Нейропротекция и нейропластичность – целостный подход и перспективы

Последние 15 лет – особо значимый период в истории нейронаук. Накопленные данные привели к полной реструктуризации и реорганизации знаний в этой области и к иному пониманию функционирования нервной системы. Такие понятия, как нейротрофичность и нейродегенерация, казавшиеся малопонятными, стали более точными и определенными. За этот период тенденция к поиску препаратов с нейротрофическими свойствами возросла с огромной скоростью.

В этой статье анализируются: фундаментальные биологические процессы, происходящие в нервной системе; патофизиологические механизмы, которые вызывают клеточную смерть и основные аспекты терапевтического контроля, имеющие отношение к данным механизмам ( табл. 1).

Нейротрофичность – естественный процесс, который выражается в пролиферации, миграции, дифференциации и выживании нервных клеток.

Нейропротекцию определяют как непрерывную адаптацию нейрона к новым функциональным условиям. Нейропротекция представляет собой сумму всех механизмов, направленных против повреждающих факторов.

Нейропластичность включает в себя восстановление функций после естественных повреждений и других нарушений, вызванных любыми агентами.

Эти три фундаментальных биологических процесса не имеют четко выраженных границ. Они накладываются и смешиваются друг с другом. Каждый из них имеет две стороны: абсолютную и относительную (табл. 2). Абсолютная сторона определяет механизмы, вызывающие активацию ДНК и проявляющиеся усилением репаративного белкового синтеза, а относительная – механизмы, вызывающие в итоге преимущественную активацию процессов в мембранах, цитозоле и цитоплазматических органеллах, блокирующих клеточную смерть и параллельно имеющих возможность индуцировать появление репаративных молекул.

Абсолютные механизмы преимущественно контролируются нейротрофическими факторами и нейротрофноподобными молекулами, а относительные связаны с блокаторами ионных каналов, агонистами и антагонистами определенных рецепторов, ловушками свободных радикалов, хелаторами металлов и др.

Все эти защитные механизмы могут быть естественными или фармакологически активированными. Они переплетены между собой и вместе вызывают комплекс процессов, таких как сохранение и регенерация нервной ткани.

Любые патофизиологические механизмы запускаются разнообразными этиологическими факторами или биологическими событиями, поэтому большое количество неврологических болезней с различной эволюцией (острые, хронические) являются дегенеративными. Несмотря на то что этиологические агенты не являются однородными, процессы, вызывающие нарушение функционирования клетки и ее смерть, совпадают. Цель нейропротективного лечения – блокирование данных патогенетических процессов.

Современная медицина основана главным образом на диагностике болезни по ее клиническим симптомам. В то же время нейропротекция должна начинаться до появления клинической картины, поскольку нейрональную гибель необходимо останавливать на ранних стадиях развития. Выявление доклинических маркеров заболеваний поможет хотя бы частично разрешить эту проблему.

Механизмы клеточной смерти

В настоящее время описаны два основных пути клеточной смерти: активный и пассивный. Некроз – это процесс, который может быть вызван почти всеми патологическими воздействиями (включая физические, химические и биологические). Последовательность патологических событий при некрозе всегда сходна: осмолизис, вызванный клеточным отеком, приводит к пассивной смерти поврежденной клетки. Некроз поражает не только нервную клетку. Одним из вторичных его эффектов является воспаление, вызываемое высвобождаемым клеточным содержимым и сопровождающееся выработкой цитокинов.

Другим механизмом клеточной смерти является апоптоз, который, в отличие от некроза, нуждается в АТФ [1]. Данный термин происходит от древнегреческого слова apoptosis и применяется в современной терминологии для обозначения формы клеточной смерти, имеющей специфические морфологические характеристики и используемой организмом для контроля числа и качества клеток с целью поддержания функционирования органов в процессе развития. Нервная система является одним из лучших примеров, где эволюционная клеточная смерть является финалом функционирования. Нейротрофические факторы влияют на жизнедеятельность нейрона, регулирующее воздействие на этот вид клеточной смерти, формируя таким образом важнейший протекторный механизм. Явления, сходные с апоптозом, отмечены не только при нейродегенеративных заболеваниях, но и при острых процессах, таких как травма или инсульт, при которых также происходит дегенерация и смерть нейронов.

Апоптоз и некроз имеют четкие различия. Наиболее значимым является временной аспект: апоптоз, в отличие от некроза, длится дольше (может протекать годами). Тем не менее гибель нейронов иногда имеет черты и некроза, и апоптоза. Явления разрывов мембран нейронов, фрагментации их ДНК, характеризующие соответственно некроз и апоптоз, описывались иногда в одних и тех же пораженных клетках.

В настоящее время совершенно ясно, что список механизмов клеточной смерти не является полным. Термин «активная клеточная смерть» был предложен для обозначения варианта клеточной смерти, при котором активируются внутриклеточные механизмы, в то время как термин «пассивная клеточная смерть» призван сменить устаревшее понятие «некроз» [2].

Данная статья посвящена двум главным патофизио-логическим механизмам – эксайтотоксичности и воспалению.

Взаимоотношения между патофизиологическими механизмами и типами клеточной смерти могут быть кратко суммированы следующим образом: эксайтотоксичность, также как и воспаление, может приводить и к некрозу, и к апоптозу, в то время как нарушение пространственной структуры белков индуцирует только апоптоз.

Эксайтотоксичность

Чрезмерно длительное воздействие глутамата на нейрон или гиперстимуляция глутаматных рецепторов нейрональной мембраны приводит к эксайтотоксичности, которая является причиной повреждения и гибели нейрона. Эксайтотоксичность – пусковой механизм некротической и апоптотической нейрональной смерти при многих неврологических нарушениях, таких как инсульт, травма, глаукома, рассеянный склероз или нейродегенеративные заболевания.

Так, например, течение острой фазы инсульта в ядре ишемии, гиперстимуляция N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов будет вызывать некроз нейронов. В то же время в зоне пенумбры апоптотические процессы, индуцированные умеренной активацией NMDA-рецепторов, вызывают оксидантный стресс. Похожий механизм описан при многих нейродегенеративных заболеваниях с медленным развитием.

В этом случае эксайтотоксичность может быть нейтрализована блокадой NMDA-рецепторов.

Физиологически NMDA-рецепторы играют ключевую роль в функционировании нейронов, поэтому клинически эффективные лекарственные средства должны только уменьшать усиленную рецепторную активацию. Мемантин полностью отвечает данным критериям [2]. Он действует как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов с высокой селективностью и низкой аффинностью. Учитывая последние данные, мемантин является одним из немногих низкоаффинных терапевтических агентов, использующихся в клинической практике [3]. Для установления нейропротекторного потенциала данного препарата было проведено большое количество исследований как на экспериментальных моделях in vitro, in vivo [3], так и в клинических исследованиях при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, ВИЧ-деменции, диабетической нейропатической боли, депрессии, глаукоме и церебральной ишемии [2].

Хорошо известно, что NMDA-рецепторы осуществляют запуск гиперфосфорилирования тау-протеина [3]. Клинические исследования показали, что мемантин (20 мг/сут) эффективен при умеренной и тяжелой стадиях болезни Альцгеймера [4] и даже при более тяжелых состояниях, включая случаи васкулярной деменции [3].

В ходе недавно проведенных исследований были подчеркнуты множественные взаимосвязи между эксайтотоксичностью и болезнью Альцгеймера. Бета-амилоид запускает глутамат-опосредованную токсичность, активирует NMDA-рецепторы, а также усиливает выделение глутамата и снижает его обратный захват [5].

Следующим поколением мемантина являются его производные – нитромемантины. Предварительные исследования показали способность нитромемантинов оказывать нейропротекторное действие in vitro и in vivo, причем существенно большее, чем мемантин [3]. S-нитросилация сайта, локализующегося на N-конце внеклеточной части NMDA-рецептора после реакции с оксидом азота, снижает активность рецептора, усиливая дейс-твие нитромемантинов. Фокальная ишемия у мышей уменьшается с приемом нитроглицерина [6]. Существуют данные, позволяющие предположить, что у пациентов с глаукомой, принимающих нитроглицерин, уменьшается потеря зрительного поля [7].

Проводились исследования нейропротективных свойств других лекарственных средств, ингибирующих функцию NMDA-рецепторов. Это фелбамат, хороший антиконвульсант, активность которого обусловлена связыванием с глициновым сайтом. К неконкурентным антагонистам каналов NMDA-рецепторов относится ифенпродил с атипичным механизмом действия: одновременно избирательно подавляет содержание NR2B-субъединиц каналов, связываясь с глициновым сайтом рецептора, и действует как блокатор потенциал-зависимого открывания каналов, содержащих NR2А-субъединицы ( рис.).

N-сайт М2-сегмента NR1- и NR2-субъединиц является мишенью для блокаторов рецепторных каналов, таких как МК-801 (дизолципин), диссоциативных анестетиков, таких как кетамин и фенциклидин, или сигма-лиганд, таких как декстрометорфан. МК-801, показавший высокую эффективность in vitro, вследствие накопления и персистирования в Mg²⁺-каналах, может нарушать нормальное функционирование рецепторов. Больные, принимавшие нейропротективные дозы препарата, становились сонливыми и даже впадали в кому [8]. Время связывания фенциклидина с Mg²⁺-каналами короткое, но выраженное, а клиническая картина при этом стала причиной возникновения второго названия препарата – «ангельская пыль» [8].

Мемантин и амантадин демонстрируют быстрое связывание и разблокирование канала, отражающее их низкую аффинность к каналам NMDA-рецепторов (рис.). Эндогенные метаболиты L-триптофан и кинуренин воздействуют на NMDA-рецепторы с помощью своих производных (хинолиновой и кинуреновой кислоты), оказывая противоположные эффекты [9]. N-ацетиласпартилглутамат является агонистом метаботропного глутаматного рецептора 3-го типа (mGluR3), который связывается с Gi/o-протеином [10].

При некоторых состояниях, таких как эпилепсия (например, височная эпилепсия, ассоциированная с медиальным темпоральным склерозом, с аберрантным спраутингом глутаматергических аксонов в зубчатой извилине гиппокампа), нейропатическая боль, индуцированные леводопой дискинезии, могут вовлекаться патофизиологические нарушения, нап-равленные на пластичность глутаматергических синапсов.

Воспаление

При рассеянном склерозе, синдроме Гийена-Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, СПИД-деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе, церебральной ишемии, травматическом поражении мозга имеет место воспаление. Этот хорошо отрегулированный процесс, находящийся на границе между физиологией и патологией, может стать достаточно деструктивным в случаях длительного течения или недостаточной регуляции. В то же время при нормальных условиях существования клетки медиаторы воспаления могут выполнять полезные функции, способствующие репаративным тканевым процессам.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) имеет очень низкую проницаемость для иммунокомпетентных клеток и молекул. Обычно в центральной нервной системе (ЦНС) иммунная реактивность регулируется клетками микроглии и астроцитами [11, 12].

Другими веществами, повышающими открытость ЦНС, являются молекулы адгезии, хемокины, цитокины и матриксные металлопротеазы [13].

Воспаление при инсульте

В ранних попытках прояснить даже самые несущественные патогенетические аспекты инсульта родилось осознание того, что наиболее успешные концепции его патогенеза лежат в плоскости нейрофизиологии. Важной идеей последнего десятилетия является представление о существовании «нейроваскулярного звена», включающего кровеносные сосуды, нервные клетки и межклеточное вещество, которые функционируют совместно с использованием биохимических сигналов. Эти звенья есть в каждом участке мозга, в сером и белом веществе. Недостаточностью их функционирования можно объяснить возникновение и развитие различных церебральных заболеваний, таких как инсульт, сосудистая деменция, травма, рассеянный склероз и даже нормальное старение. Поскольку нейроваскулярные звенья являются уникальными для каждого человеческого организма, пути гибели клеток в этих участках также уникальны. Недостаток трофической поддержки клетки со стороны других нейронов или глии вызывает развитие феномена аноикиса в ней, напоминающего процесс апоптоза.

Воспаление является причиной смерти клеток в области пенумбры, что определяет течение инсульта и его исход. Воспаление также играет ключевую роль в развитии атеросклероза [14]. Увеличенный риск развития инсульта наблюдается у пациентов с ускоренным оседанием эритроцитов, повышенной концентрацией С-реактивного белка, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли a (ФНО-α) или растворимых внутриклеточных молекул адгезии [15]. Первый шаг в воспалительном механизме производится молекулами адгезии (селектинами и иммуноглобулинами), которые экспрессируются эндотелиоцитами и связываются с гликопротеиновыми рецепторами на поверхности нейтрофилов. Адгезия – процесс, присутствующий на всех стадиях воспаления. Попытки блокирования адгезии в экспериментах приводили к различным результатам. Так, ингибиция селектиновых молекул адгезии и активация комплемента уменьшает повреждение мозга у мышей при фокальной ишемии [16]. У людей использование антител к внутриклеточным молекулам адгезии ухудшало исход в клинических исследованиях [17].

Повреждение мозга, вызванное инсультом, запускает воспалительный каскад, увеличивающий тканевое поражение. Вовлеченные микроглия, макрофаги и лейкоциты совместно с нейронами и астроцитами выделяют медиаторы воспаления, такие как синтаза оксида азота, циклооксигеназа-2, ИЛ-1 и моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 [18, 19].

Активация микроглии является важной особенностью в области пенумбры. Вследствие бивалентной природы микроглиальных продуктов – деструктивных (свободные радикалы) и протективных (факторы роста) – роль микроглии в церебральной ишемии носит комплексный характер. Транзиторная активация генов, кодирующих факторы транскрипции (c-fos и c-jun), возникает в первые несколько минут от начала инсульта и запускает вторую волну экспрессии генов белков теплового шока (HSP70 и HSP72), нарастающую в течение первых 1-2 часа заболевания и снижающуюся в 1-2-й день. Через 12-24 часа от начала инсульта высвобождается третья волна цитокинов и хемокинов (ИЛ-1, -6, -8, ФНО-a). Роль данных медиаторов в настоящее время не установлена. Например, нейтрализация ФНО-a у мышей с фокальной ишемией уменьшает мозговое повреждение [20]. В то же время у трансгенных мышей с нокаутом гена рецептора ФНО наблюдаются более выраженные ишемические церебральные поражения [21]. Данный феномен может быть объяснен существованием двух типов рецепторов ФНО: R1 (p55), индуцирующего демиелинизацию и усиливающего клеточную смерть, и R2 (p75), индуцирующего ремиелинизацию и усиливающего нейропротекцию, вызывая активацию выделения нейротрофического фактора мозга (BDNF) и цилиарного нейро-трофического фактора (CNTF) олигодендроцитами [22]. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) усиливает отек вещества мозга в острой фазе инсульта и отвечает за сосудистое ремоделирование в поздней стадии [23].

Кроме локального дисбаланса иммунной системы, инсульт поражает, прежде всего, нейроваскулярное звено. Очень важным фактором является разрушение клеточных мембран. Эти комплексные образования, которые поддерживают нейроваскулярный гомеостаз, состоят из коллагена IV типа, сульфата гепарина, протеогликана, ламинина и фибронектина. Перечисленные компоненты деградации мембран высвобождаются под действием многих протеаз, включающих активатор плазминогена (РА) и матриксные металлопротеазы (ММР). Поскольку рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (t-PA) интенсивно используется в лечении острого инсульта и существуют различные взаимодействия между РА и ММР, необходимо четкое понимание процессов, в которые вовлечены оба эти вещества.

Матриксные металлопротеазы представляют собой группу из более чем 20 цинкзависимых эндопептидаз, которые разделяются на желатиназы (ММР-2 и -9), коллагеназы (ММР-1, -8, -13), стромализины (ММР-3, -10, -11), металлопротеазы мембранного типа (ММР-14, -15, -16, -17) и другие (ММР-7 и -12).

Матриксные металлопротеазы известны как триггеры МАР-киназного пути, оксидантного и нитратного стресса, каспаза-опосредованной клеточной смерти, эксайтотоксичности и нейровоспаления [24-27]. Они, особенно ММР-9, имеют отношение к первичным церебральным геморрагиям, нарушению ГЭБ, постишемическим реперфузионным геморрагиям при инсульте и миграции лейкоцитов [28].

Другой протеолитической системой мозга является РА, включающий t-PA, урокиназу РА и ингибитор активатора плазминогена-1. Рекомбинантный t-PA, единственный лицензированный препарат для тромболитической терапии, показал способность к стимулированию ММР-9 и опосредованному повреждению ГЭБ. Следствием данных нарушений является высокий процент геморрагий после тромболитической терапии инсульта [29]. Данные недавно проведенных исследований свидетельствуют, что t-PA усиливает выделение ММР-9 с помощью рецептор-связывающего протеина (LRP), липопротеида низкой плотности [30]. Последним достижением в создании средств, оказывающих влияние на коагуляционные свойства крови, является cинтез нового активатора плазминогена DSPA-a1 (recombinant desmodus rotundus salivary plasminogen activator; desmoteplasa) [31].

Нейропротективная роль воспаления

Имеются доказательства, свидетельствующие, что воспаление играет положительную роль в нейропротекции и нейропластичности. В экспериментах in vitro и in vivo обнаружено, что макрофаги могут оказывать стимулирующее влияние на факторы роста при их недостаточности в ЦНС [32]. Более того, в экспериментах на животных с моделями демиелинизации в ЦНС была показана корреляционная связь между количеством макрофагов и процессами ремиелинизации [33].

Макрофаги, кроме провоспалительных цитокинов, секретируют также и факторы роста (IGF-1*, TGF-b1), и другие цитокины, прямо или опосредованно усиливающие пролиферацию, дифференциацию и миграцию клеточных предшественников. При рассеянном склерозе активация астроцитов индуцирует дифференциацию предшественников олигодендроцитов [34].

Дофаминергический спраутинг был индуцирован в поврежденном стриатуме активацией макрофагов и микроглии. Это достигалось путем выработки GDNF** и BDNF. Астроциты были способны продуцировать фактор роста фибробластов (bFGF) и CNTF, когда их стимулировали ИЛ-1.

Нейротрофные факторы, продуцируемые активированными иммунными клетками, возможно, могут участвовать в нейрональной защите. Они или прямо связываются с рецепторами нейронов или действуют как модуляторы локального иммунного ответа [35]. Нейротрофные факторы и подобные им белки в норме экспрессируются лейкоцитами. Исследования in vitro и in vivo показали, что данные факторы регулируют экспрессию мРНК моноцитов, Т- и В-лимфоцитов, модулируя иммунный ответ.

BDNF был обнаружен в иммунных клетках (Т-лимфоцитах, макрофагах) мозга пациентов с рассеянным склерозом в очагах острой демиелинизации на ранних этапах развития бляшек. В хронической неактивной фазе заболевания наблюдалось очень небольшое количество BDNF-позитивных клеток [36]. Рецепторы нейротрофных факторов (Trk A, Trk B и Trk C) экспрессируются зрелыми популяциями лейкоцитов. В то же время p75 нейротрофиновый фактор (p75NTR) экспрессируется макрофагами и микроглиальными клетками, особенно при рассеянном склерозе [37].

Фактор роста нервов (NGF) влияет на важнейшие иммунологические функции, такие как пролиферация В-лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов, презентация антигена макрофагами и экспрессия ко-стимулирующих молекул [38].

В настоящее время единственным препаратом, состоящим из сбалансированной по составу смеси активных фрагментов нейротрофических факторов, является церебролизин. Фармакологическое дейс-твие данного препарата (эндогенная нейротрофика, нейропротекция и нейропластичность) идентично действию таких нейротрофических факторов, как NGF, CNTF, GDNF, IGF-1 и IGF-2, что в итоге определяет уникальные нейротрофические и нейропротекторные возможности церебролизина.

¹ Department of Neurology, University of Medicine and Pharmacy, Cluj-Napoca, Romania.

* IGF-1 и IGF-2 – инсулиноподобные ростовые факторы, ** GDNF – нейротрофический фактор глиальных клеток.

Литература

1. Muresanu D.F. Neurotrophic factors. – Bucuresti: Libripress, 2003.
2. Sloviter R. Apoptosis: a guide for perplexed // Trends Pharmacol Sci. – 2002. – Vol. 23. – P. 19-24.
3. Lipton S.A. Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond // Nat Rev. – 2006. – Vol. 5. – P. 161-170.
4. Reisberg B., Doody R., Stoffler A., Schmitt F., Ferris S., Mobius H.J. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease // N Engl J Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 1333-1341.
5. Harkany T., Abraham I. Beta-amyloid neurotoxicity is mediated by a glutamate-triggered excitotoxic cascade in rat nucleus basalis // Eur J Neurosci. – 2000. – Vol. 12. – P. 2735-2745.
6. Lipton S.A., Wang Y.F. NO-related species can protect from focal cerebral ischemia/reperfusion / In: Krieglstein J., Oberpichler-Schwenk H., editors. Pharmacology of cerebral ischemia. – Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1996. – P. 183-191.
7. Zurakowski D., Vorwerk C.K., Gorla M., Kanellopoulos A.J., Chaturvedi N., Grosskreutz C.L. Nitrate therapy may retard glaucomatous optic neuropathy, perhaps through modulation of glutamate receptors // Vision Res. – 1998. – Vol. 38. – P. 1489-1494.
8. Rogawski M.A. Low-affinity channel blocking (uncompetitive) NMDA receptor antagonists as therapeutic agents-toward an understanding of their favorable tolerability // Amino Acids. – 2000. – Vol. 19. – P. 133-49.
9. Vecsei L. Kynurenines in the brain: from experiments to clinics. – NY: Nova Science Publishers, 2005.
10. Slusher B.S., Vornov J.J., Thomas A.G., Hurn P.D., Harukuni I., Bhardwaj A. et al. Selective inhibitors of NAALADase, which converts NAAG to glutamate, reduces ischemic brain injury // Nat Med. – 1999. – Vol. 5. – P. 1396-1402.
11. Becher B., Antel J.P. Comparison of phenotypic and functional properties of immediately ex vivo and cultured human adult microglia // Glia. – 1996. – Vol. 18. – P. 1-10.
12. Windhangen A., Newcombe J., Dan-gond F., Strand C., Woodroofe M.N.B., Cuzner M.L. et al. Expression of costimulatory molecules B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), and interleukin 12 cytokine in multiple sclerosis lesions // J Exp Med. – 1995. – Vol. 182. – P. 1985-1996.
13. Pachter J.S., de Vries H.E., Fabry Z. The blood-brain barrier and its role in immune privilege in the central nervous system // J Neuropathol Exp Neurol. – 2003. – Vol. 62. – P. 593-604.
14. Chamorro A. Role of inflammation in stroke and atherothrombosis // Cerebrovasc Dis. – 2004. – Vol. 17 (Suppl 3). – P. 1-5.
15. Tanne D., Haim M., Boyko V., Goldbourt U., Reshef T., Matatzky S. et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1 and risk of future ischemic stroke: a nested case-control study from the bezafibrate infarction prevention (BIP) study cohort // Stroke. – 2002. – Vol. 33. – P. 2182-2186.
16. Huang J., Kim L.J., Mealey R., Marsh Jr. H.C., Zhang Y., Tenner A.J. et al. Neuronal protection in stroke by an sLex-glycosylated complement inhibitory protein // Science. – 1999. – Vol. 285. – P. 595-599.
17. Enlimomab Acute Stroke Trial Investigators. Use of anti-ICAM-1 therapy in ischemic stroke: results of the enlimomab acute stroke trial // Neurology. – 2001. – Vol. 57. – P. 1428-1434.
18. Hughes P.M., Allegrini P.R., Rudin M., Perry V.H., Mir A.K., Wiessner C. Monocyte chemoattractant protein-1 deficiency is protective in a murine stroke model // J Cereb Blood Flow Metab. – 2002. – Vol. 22. – P. 308-317.
19. Iadecola C., Niwa S., Nogawa S., Zhao X., Nagayama M., Araki E. et al. Reduced susceptibility to ischemic brain injury and N-methyl-D-aspartate-mediated neurotoxicity in cyclooxygenase-2-deficient mice // Proc Natl Acad Sci USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 1294-1299.
20. Nawashiro H., Tasaki K., Ruetzler C.A., Hallenbeck J.M. TNF-alpha pretreatment induces protective effects against focal cerebral ischemia in mice // J Cereb Blood Flow Metab. – 1997. – Vol. 17. – P. 483-490.
21. Bruce A.J., Boling W., Kindy M.S., Peschon J., Kraemer P.J., Carpenter M.K. et al. Altered neuronal and microglial responses to excitotoxic and ischemic brain injury in mice lacking TNF receptors // Nat Med. – 1996. – Vol. 2. – P. 788-94.
22. Arnett H.A., Masson J., Marino M., Suzuki K., Matsushima G.K., Ting J.P.Y. TNFa promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelination // Nat Neurosci. – 2001. – 4. – P. 1116-1122.
23. Zhang ZG, Zhang L, Jiang Q, Zhang R, Davies K, Powers C, et al. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain barrier leakage in the ischemic brain. J Clin Invest 2000;106:829-38.
24. Justicia C., Panes J., Sole S., Cervera A., Deulofeu R., Chamorro A. et al. Neutrophil infiltration increases matrix metalloproteinase-9 in the ischemic brain after occlusion/reperfusion of the middle cerebral artery in rats // J Cereb Blood Flow Metab. – 2003. – Vol. 23. – P. 1430-1440.
25. Campbell S.J., Finlay M., Clements J.M., Wells G., Miller K.M., Perry V.H. et al. Reduction of excitotoxicity and associated leukocyte recruitment by a broad-spectrum matrix metalloproteinase inhibitor // J Neurochem. – 2004. – Vol. 89. – P. 1378-1386.

Полный список литературы, включающий 38 пунктов, находится в редакции.

Journal of the Neurological Sciences. – 2007. – Vol. 257. – P. 38-43.