Профилактика цереброваскулярных заболеваний у больных с фибрилляцией предсердий

Значительное увеличение в популяции лиц пожилого и старческого возраста, а также распространение артериальной гипертензии (АГ), заболеваний сердца, сахарного диабета, курения, малоподвижного образа жизни, стрессовых ситуаций, которые наблюдаются в последнее время, объясняют прогрессирующий рост цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) в мире [1,2].

Благодаря применению новых методов визуализации сердца и мозга появилось много убедительных данных, доказывающих роль заболеваний сердца в развитии ЦВЗ, большее количество исследований посвящено изучению взаимосвязи болезней сердца и мозгового инсульта (МИ) [3,4]. В связи с этим сегодня в структуре модифицированных факторов риска развития мозгового инсульта болезни сердца занимают второе место после АГ. Установлено, что почти 25% ишемических инсультов обусловлены кардиогенной эмболией, особенно у людей пожилого и старческого возраста – 36-40% случаев [5,6].

Среди заболеваний сердца, которые приводят к развитию мозгового ишемического инсульта, наиболее значимой является фибрилляция предсердий (ФП). Она имеется у 16% больных с ишемическим инсультом, который почти у 10% пациентов вызван непосредственно фибрилляцией предсердий [7-10].

ФП – одна из наиболее часто встречаемых форм сердечных аритмий, которой страдают 0,4% населения земного шара [11], распространенность ее увеличивается с возрастом. Так, в возрасте 40-50 лет она отмечается у 0,5% населения, 50-60 лет – у 1%; 60-70 лет – у 4%, 70-80 лет – у 8%, 90 лет и старше – у 14% [12,13]. Таким образом, у людей после 55 лет распространенность ФП каждое десятилетие удваивается и в возрасте старше 70 лет регистрируется приблизительно у 5% населения. В связи со старением населения планеты эксперты ВОЗ предполагают рост распространенности ФП в ближайшие десятилетия. Несмотря на то, что инсульты на фоне ФП могут развиваться в любом возрасте, эта проблема затрагивает главным образом пациентов старших возрастных групп.

Фибрилляция предсердий – фактор риска ЦВЗ

Опасность ФП состоит в значительном риске развития тромбоэмболий у этих пациентов [14-15]. При ФП тромбы чаще всего образуются в ушке левого предсердия – уникальном анатомическом образовании в плане возможности формирования в нем тромбов, которые в ряде случаев выявляют с помощью чреспищеводной эхокардиографии [16]. Причиной образования тромбов у больных с ФП является снижение сократимости ушка левого предсердия, что приводит к стазу крови и формированию тромбов [17]. Ведущая роль в тромбообразовании в ушке левого предсердия при ФП принадлежит стазу крови.

У 10% из 16% больных с ишемическим инсультом, которые имеют ФП, МИ возникает вследствие тромбообразования в ушке левого предсердия; остальные 6% МИ обусловлены другими причинами (эрозией и/или отрывом атеросклеротических бляшек, расположенных в дуге аорты, сонных артериях, поражением мелких сосудов вследствие АГ, другими заболеваниями сердца и т.д.) [9].

ФП – независимый предиктор первого инсульта, он повышает его риск в 6-8 раз [3, 4, 10]. Степень риска развития мозгового инсульта при ФП определяется ее формой, длительностью заболевания, а также наличием других факторов риска. Наиболее распространенным видом ФП (70%) является неклапанная форма, которая увеличивает риск развития МИ в 5-6 раз. Наиболее опасна в плане развития инсульта ФП, обусловленная ревматическим поражением клапанов сердца, она встречается в 3,5 раза реже, чем неклапанная форма, но риск развития МИ при этом возрастает до 18 раз. При идиопатической форме ФП (10%) риск развития инсульта повышается в 2-4 раза [17,18]. Риск развития МИ прямо зависит от длительности мерцания предсердий, а также от наличия других факторов риска.

Эпидемиологическое исследование, основанное на 20-летнем наблюдении 1444 больных с инсультом, свидетельствует, что вероятность развития инсульта у лиц с нормальными цифрами артериального давления при постоянной форме ФП в 7 раз выше, чем при пароксизмальном ее варианте, однако при наличии АГ риск развития инсульта был одинаков как при пароксизмальной, так и постоянной формах.

ФП – важный фактор, повышающий риск развития ишемического инсульта после перенесенного инфаркта миокарда [18]. Имеются также данные о повышении риска развития повторного инсульта при наличии у больного ФП [18].

Согласно данным Фремингемского исследования, смертность людей с ФП значительно выше, чем без нее. Десятилетнее наблюдение за больными в возрасте 55-74 лет установило, что ФП в 2 раза повышает риск смерти как у мужчин, так и у женщин [19].

Ишемический инсульт, обусловленный ФП, протекает более тяжело и часто заканчивается фатально [19,20]. Кроме того, при ФП обнаруживается достоверное возрастание числа эпизодов «немых» инфарктов мозга. Такие асимптомные «немые» инсульты часто приводят к развитию сосудистой деменции, у некоторых больных с ФП развиваются хронические нарушения мозгового кровообращения (дисциркуляторная энцефалопатия) [11]. Таким образом, ФП способствует развитию различных форм нарушений мозгового кровообращения: дисциркуляторной энцефалопатии, транзиторным ишемическим атакам, ишемическим инсультам. Как следствие этих заболеваний, у 20-25% больных возникает сосудистая деменция, наиболее тяжелое осложнение ФП – ишемический инсульт.

Критерии степени риска развития инсульта у больных с ФП

Степень риска развития мозгового инсульта у больных с ФП определяется возрастом пациентов и наличием сопутствующих факторов, о чем свидетельствует анализ пяти контролируемых рандомизированных исследований. Перенесенный инсульт, транзиторные ишемические атаки, сахарный диабет и пожилой возраст повышают риск развития МИ у больных с ФП [20]. У пациентов с любым из этих факторов риска частота инсульта возрастает от 5 до 12% в год [1]. У больных с ФП и перенесенным ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой риск развития МИ увеличивается в 2,5 раза. Наличие АГ повышает риск развития МИ в 1,6 раза, сахарного диабета – в 1,7 раза в течение десяти лет [20]. Три исследования, в которых анализировали ЭКГ, доказали, что умеренная и тяжелая дисфункция левого желудочка также служит предиктором инсульта [16]. Проведение чреспищеводной эхокардиографии позволяет диагностировать новые предикторы инсульта у больных с ФП, к ним относятся тромбы в ушке левого предсердия, бляшки дуги аорты, спонтанный эхоконтраст [21]. Эти факторы определяют степень риска развития МИ у каждого пациента, страдающего ФП.

Проведенные исследования послужили основой для определения групп пациентов с разной степенью риска инсульта.

Существует несколько схем стратификации пациентов с ФП по клиническим факторам в зависимости от степени риска развития инсульта. В разных рекомендациях по стратификации риска много общего, однако в вопросах ведения больных имеются различия. Это связано с тем, что в исследованиях использованы различные критерии для отнесения того или иного больного с ФП к одной из категорий риска. Большинство исследователей выделяют три группы риска МИ: низкий, промежуточный и высокий. Четыре основных фактора высокого риска обусловливают развитие инсульта: возраст старше 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.

Heinrich P. Mattle [11], обобщая данные многочисленных многоцентровых исследований, приводит следующие критерии распределения больных с ФП в зависимости от риска развития МИ:

• очень высокого риска: пациенты с перенесенными инсультами или ТИА;
• высокого риска: возраст больных >75 лет; артериальная гипертензия; дисфункция левого желудочка, ревматическая или клапанная болезнь сердца, наличие >1 умеренного фактора риска;
• умеренного риска: возраст больных – 65-75 лет, сахарный диабет, ИБС;
• низкого риска: возраст <65 лет.

Стратификация факторов риска крайне важна для выяснения индивидуального риска развития инсульта, это играет решающую роль в выборе профилактического лечения пациентов.

Профилактика мозгового инсульта, обусловленного ФП

Антитромботическая терапия – наиболее надежный способ снижения риска развития инсульта и других тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной и пароксизмальной формами ФП, что подтверждается данными проведенных многочисленных исследований [22-28]. При антитромботической терапии очень важное значение имеет выбор препарата.

Результаты более двадцати рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность пероральных антагонистов витамина К и аспирина, применяемых в различных дозах с плацебо, а также друг с другом и с комбинацией этих препаратов, способствовали изменению тактики ведения больных с ФП.

Роль непрямых антикоагулянтов в снижении риска развития тромбоэмболических осложнений у больных с клапанной формой ФП установлена давно [14,29]. Первые исследования по эффективности антикоагулянтов в профилактике развития МИ у больных с неклапанной формой ФП выполнялись в середине 80-х годов прошлого века.

В шести исследованиях (AFASAK, SPAF, BAATAF, CAFA, SPINAF, EAFT) участвовали более 2900 больных, которых наблюдали от 1,2 до 2,3 лет. Метаанализ исследований установил, что применение непрямого антикоагулянта варфарина снижает риск МИ на 62% у пациентов с ФП [1]. При этом риск экстракраниальных кровотечений составлял в год 0,3% против 0,1% в группе контроля [30]. Варфарин уменьшал общую смертность на 26%.

Внутримозговые кровоизлияния – самые грозные осложнения антикоагулянтной терапии. Прием антикоагулянтов непрямого действия требует определения международного нормализационного отношения (МНО). На основании проведенных исследований установлено, что профилактика инсультов при ФП с помощью антикоагулянтной терапии достигается при показателях МНО между 2 и 3, при показателе менее 1,6 – защитное воздействие антикоагулянтов утрачивается. Применение варфарина в меньших дозах, особенно у больных старшего возраста, имеющих повышенный риск кровотечений, оправдано, поскольку такой подход достаточно безопасен, пациенты хорошо переносят препарат в таких дозах. По показателям МНО нет уровня, при котором риск внутримозговых кровоизлияний исчезает. Считается, что целевое значение МНО 2,5 (от 2,0 до 3,0) оптимально для молодых людей с ФП и для вторичной профилактики инсульта у пациентов любого возраста. У больных старше 75 лет для первичной профилактики инсульта наиболее приемлемым следует считать целевое МНО 2,0 (от 1,6 до 2,5). В настоящее время соотношение между риском и эффективностью антикоагулянтной терапии и переносимостью отдельных препаратов при длительном их применении у пациентов старше 75 лет с ФП недостаточно выяснено, требуются дополнительные исследования по изучению этого вопроса.

Вывод, который вытекает из проведенных исследований: при назначении антикоагулянтов непрямого действия необходимо контролировать величину МНО и поддерживать этот показатель в пределах 2,0-3,0 у больных с неклапанной формой и 3,0-3,5 – с клапанной формой ФП.

Исследования эффективности аспирина в профилактике МИ у больных с неклапанной формой ФП изучено в шести исследованиях (AFASAK, SPAF, EAFT, ESPS, LASAF, UK-TIA). Аспирин назначали в разных дозах – от 50 до 1300 мг в сутки. Исследования продолжались около четырех лет, метаанализ их выявил, что аспирин снижает риск инсульта на 22%, развитие внутричерепных кровотечений на фоне применения аспирина и плацебо было сопоставимым и составило 0,2% в год.

Сравнение эффективности варфарина и аспирина проводилось в пяти открытых рандомизированных исследованиях, в которых было установлено, что, по сравнению с аспирином, варфарин в индивидуально подобранных дозах снижает риск развития как ишемического, так и геморрагического инсульта на 36%.

В исследованиях (SPAF Ш, AFASAK П) оценивали эффективность комбинации варфарина с аспирином для профилактики инсульта. В первое исследование были включены пациенты высокого риска развития МИ, во второе – низкого, в связи с этим полученные данные не позволяют сделать однозначного вывода об эффективности сочетанного применения этих антитромботических препаратов. И все же комбинация варфарина и аспирина оказалась более эффективной, при ее применении риск инсульта снижался на 36%, но значительно возрастал риск внечерепных кровоизлияний.

Общий вывод по результатам исследований, включающих наблюдения 10 146 пациентов, можно сделать такой: применение варфарина в индивидуально подобранных дозах более эффективно в профилактике инсульта, чем аспирина; назначение варфарина в небольших дозах (МНО <1,5) как в виде монотерапии, так и в комбинации с аспирином имеет минимальное значение для профилактики инсульта.

Эффективность антитромботической терапии зависит от механизма, лежащего в основе инсульта при ФП. Аспирин более эффективно снижает частоту некардиоэмболических инсультов (около 6% всех ишемических инсультов у больных с ФП), чем кардиоэмболических; варфарин в титрованных дозах эффективнее в снижении риска кардиоэмболического инсульта.

Как свидетельствуют данные многочисленных исследований, и аспирин, и варфарин не имеют достаточной эффективности и не отвечают всем требованиям безопасности, поэтому необходим поиск других антитромботических препаратов, более эффективных, чем аспирин, и удобных в практическом применении, чем варфарин, требующий титрации дозы препарата.

Основываясь на данных исследований по профилактике инсульта с использованием других более эффективных антитромбоцитарных препаратов, таких как клопидогрель, можно предположить его положительное действие в профилактике инсульта и у больных с ФП. Так, в исследовании CURF выявлено, что комбинированное применение клопидогреля и аспирина значительно эффективнее аспирина и только на 2% повышает риск кровотечений [38]. Необходимо проведение исследований, доказывающих эффективность клопидогреля, клопидогреля + аспирина в сравнении с аспирином у больных с ФП. На эти вопросы могут ответить проводимые в настоящее время исследования в рамках программы ACTIV (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events).

В настоящее время продолжается поиск антитромботических препаратов, альтернативных варфарину и аспирину, которые можно применять в качестве средств для профилактики мозгового инсульта и других системных эмболий у больных с ФП.

Помимо антитромботической терапии, риск мозгового инсульта уменьшается и с помощью антиаритмической терапии [31,32]. Считается, что большая часть инсульта у больных с ФП связана с эмболией тромба, образовавшегося в ушке левого предсердия в условиях стаза крови в результате некоординированных сокращений предсердий, поэтому вполне логично предположить, что восстановление и поддержание сокращений предсердий приведут к значительному снижению частоты тромбоэмболических осложнений. После кардиоверсии у больных с ФП снижается дисфункция левого желудочка, что приводит к уменьшению риска тромбоэмболии и улучшению мозгового кровообращения, поэтому одним из направлений профилактики мозгового инсульта у больных с ФП может быть антиаритмическая терапия. Кроме фармакологической коррекции (верапамил, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ) нарушений сердечного ритма, возможно, уменьшат риск мозговых инсультов и механические устройства по эндоваскулярной окклюзии ушка левого предсердия, направленные на предупреждение формирования тромба и эмболизации. А пока варфарин и аспирин остаются основой профилактики мозгового инсульта у больных с ФП.

Согласно рекомендаций экспертов Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца, Европейского общества кардиологов, Европейской инициативы по инсульту относительно выбора антитромботической терапии у больных с ФП можно сделать следующие выводы:

• всем больным с ФП (за исключением случаев изолированной ФП) необходимо назначать антитромботические препараты (непрямые атикоагулянты или аспирин);
• у каждого пациента следует определять риск развития МИ, геморрагических осложнений, которые могут возникать при приеме антитромботических препаратов;
• больным с низким риском развития инсульта (моложе 60 лет без других факторов риска) показано длительное назначение аспирина в дозе 325 мг в день;
• пациентам с умеренным риском развития инсульта (возраст 60 лет и старше, при наличии ИБС или сахарного диабета, или артериальной гипертензии) рекомендовано долговременное применение непрямых антикоагулянтов (варфарина) с целью поддержания МНО в пределах 2,0-3,0;
• больным с высоким риском развития инсульта (возраст старше 75 лет, особенно у женщин, или перенесших ишемический инсульт, или транзиторную ишемическую атаку) назначают долговременно антикоагулянты (варфарин) в дозе, необходимой для поддержания МНО в пределах от 2,0 до 3,0;
• при назначении антикоагулянтов необходимо время от времени оценивать необходимость продолжения лечения, в начале лечения определять МНО один раз в неделю, после стабилизации состояния – один раз в месяц;
• больным с ревматическими пороками сердца или протезами клапанов сердца показаны непрямые антикоагулянты при поддержании МНО не менее 2,0-3,0;
• прекращать прием антикоагулянтов за неделю до хирургического или диагностического вмешательств, которые сопряжены с риском кровотечений;
• пациентам, которые имеют противопоказания к назначению антикоагулянтов, применяют терапию аспирином.

Заключение

Несмотря на то, что сегодня мы располагаем мощной доказательной базой относительно важности и эффективности антитромботической терапии в профилактике развития МИ у больных с ФП, на практике, к сожалению, очень малое число получают адекватное профилактическое лечение. По данным эпидемиологических исследований, в том числе регистров инсультов, в Украине только у 5-10% больных с ФП назначают терапию, направленную на предотвращение развития МИ. Это связано, на наш взгляд, с несколькими причинами. Многие врачи не знакомы с принципами первичной и вторичной профилактики развития МИ у больных с ФП. Врачи, которым известны эти принципы, не применяют непрямые антикоагулянты, так как в большинстве лабораторий не определяется МНО. Только в немногих клиниках нашей страны можно исследовать МНО с помощью стандартизованного тромбопластина и в результате этого судить об оптимальной антикоагулянтной эффективности препарата.

Далеко не всегда врачи (как кардиологи, так и неврологи) учитывают степень риска развития инсульта у каждого пациента с ФП. Варфарин, который уже несколько лет присутствует на фармрынке Украины, используется мало и не всегда оправданно. Нередко пациентам высокого риска варфарин не назначают, применяют его больным более молодого возраста с низким риском инсульта. Вопрос о проведении антикоагулянтной терапии остается сложным для клиницистов, но и аспирин, который показан пациентам низкого риска развития инсульта, врачи тоже назначают редко.

Рациональное использование антитромботической терапии с учетом стратификации факторов риска МИ у пациентов с ФП позволит снизить частоту инсульта в нашей стране. Сегодня – это одно из перспективных, но, к сожалению, малоиспользуемое направление в профилактике МИ в Украине.

Литература

1. Де Фритас Т.Г., Богусловский Дж. Первичная профилактика инсульта // Журнал неврологии и психиатрии, «Инсульт», приложение к журналу. Вып. 1, 2001, с. 7-20.
2. Prevalence of stroke and vascular risk factors among first – degree relatives of stroke patients and control subjects. A prospective consecutive study / A. Lindgren, H. Lovkvist, B. Hallstrom, P. Hoglund, A.-C. Jonsson, U. Kristoffersson, H. Luthman, B. Norrving, B. Petersen (Sweden) // Cerebrovascular Diseases Abstracts 13th European Stroke Conference Mannheim – Heidelberg, Germany, May 12-15, 2004. – P. 24.
3. Diffusion weighted imaging and stroke etiology: lesion features to distinguish cardioembolic stroke versus stroke due to large artery atherosclerosis / L. Bonati, S. Engelter, S. Wetzel, P. Lyrer (Switzerland) / Cerebrovascular Diseases Abstracts 13th European Stroke Conference Mannheim – Heidelberg, Germany, May 12-15, 2004. – P. 23.
4. Percutaneous patent foramen ovale (PFO) closure in stroke patients with high risk of recurrence / Croquelois, J.M. Meier, A.O. Rossetti, F. Perren, E. Eeckhout, G. Devuyst, J. Bogousslavsky (Switzerland) // Cerebrovascular Diseases Abstracts 14th European Stroke Conference Bologna, Italy, May 25-28, 2005. – P. 53.
5. Sano R.H. Rick factors, outcomes, and stroke subtypes for ischemic stroke / Neurology. – 1997. – 49- S. 39-44.
6. Волошин П.В., Мищенко Т.С. Профилактика мозгового инсульта // Здоров’я України, 2002, № 5, с. 14.
7. Cardio- Embolic stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: A common problem without adequate attention /G. Procaccianti, F. Rizzuti, S. Laudadio, A. Gabellini, M. Crisci, A. Baldrati, T. Sacquegna (Italy) // Cerebrovascular Diseases Abstracts 14th European Stroke Conference Bologna, Italy, May 25-28, 2005. – P. 42.
8. Detection of atrial fibrillation after posterior cerebral artery infarcts of undetermined etiology / V.T. Cruz, J.M. Ferro (Portugal) // Cerebrovascular Diseases Abstracts 14th European Stroke Conference Bologna, Italy, May 25-28, 2005 – P. 42.
9. Robert G. Hart, Jonathan L., Halperin Atrial fibrillation and stroke. Conception and controversies / Stroke 2001;32:803-808.
10. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: The Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983-988.
11. Heinrich P. Mattle Long- Term Outcome after stroke due to Atrial Fibrillation / Cerebrovask. Dis – 2003; V. 6 (Suppl.); 3-8.
12. Feinberg W.M., Blackshear J.L., Laupacis А., Kronmal R., Hart R.G. Prevalence, age distribution and gender of patients with atrial fibrillation: Analysis and implications. Arch. Intern. Med. 1995: 155: 469-473.
13. Gio A.S., Hylek E.M., Phillips K.A., Chang Y., Hen-ault L.E., Selby J.V., Singer D.E. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: National implications for rhythm management and stroke prevention: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001: 285: 2370-2375.
14. Дзяк В.Н. Мерцательная аритмия // Здоров’я, 1979, 190 с.
15. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Киктев В.Г., Батыралиев Т.А., Першуков И.В. Инсульт и другие тромбоэмболические осложнения при мерцании предсердий // Кардиология, 2004, № 3, с. 83-90.
16. Atrial Fibrillation Investigators: Echocardio-graphic predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: A prospective study of 1,066 patients from three clinical trials. Arch. Intern. Med. 1998; 158: 1316-1320.
17. Дубенко О.Е. Состояние системы гемостаза при кардиоэмболическом инсульте // Український медичний часопис, 2000, № 5 (19) – 1Х/Х, с. 92-94.
18. Bogouslavsky J. Stroke Prevention by the Practitioner / Cerebrovascular diseases – 9, 1999. – P. 55-57.
19. Benjamin E.J., Wolf P.A., D’Agostino R.B., Silber-shatz H., Kannel W.B., Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death. The Framing-ham Heart Study. Circulation. 1998; 98: 946-952.
20. Atrial Fibrillation Investigators: Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch. Intern. Med. 1994; 154: 1449-1457.
21. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography: Transcsophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med. 1998: 128: 639-647.
22. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group: Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet. 1993; 342: 1255-1262.
23. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators: The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1990; 323: 1505-1511.
24. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., Roberts R.S., Cairns J.A., Joyner C. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J. Am. Coll. Cardiol. 1991; 18: 349-355.
25. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., Andersen E.D., Andersen B.: Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of throm-boembolic complications in chronic atrial fibrillation: The Copenhagen AFASAK study. Lancet. 1989; 8631: 175-179.
26. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., Carliner N.H., Colling L., Gornick C.C., Krause-Steinrauf H., Kurtzke J.F., Nazarian S.M., Radford M.J. et al., for the Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation (SPINAF) Investigators: Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1992: 327: 1406-1412.
27. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: Stroke prevention in atrial fibrillation study: Final results. Circulation. 1991; 84: 527-539.
28. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: Warfarin compared to aspirin for prevention of arterial thromboembolism in atrial fibrillation. Cerebrovasc. Dis. 1992: 2: 332-341.
29. Грицюк А.И. Тромбозы и эмболии при ревматизме // Здоров’я, 1973, 291 с.
30. Hylek E.M., Singer D.E.: Risk factors for intracra-nial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Annlntern. Med. 1993; 118: 511-520.
31. Hohnloser S.H., Kuck K.H., Lilienthal J. for the PIAF Investigators: Rhythm or rate control in atrial fibrillation – Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet. 2000; 356: 1789-1794.
32. The Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators: A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1825-1833.
33. Van Geldcr C., Hagcns V.E., Boskcr H.A., King-ma J.H., Kamp O., Kingma T., Said S.A., Darma-nata J.I., Timmermans AJM., Tijssen JGP, Crijns HJGM, for the Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group: A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N. Engl. J. Mcd. 2002; 347: 1834-1840.