Антигипертензивная терапия на фоне цереброваскулярной патологии

За последние десятилетия достигнуты несомненные успехи в первичной диагностике, лечении и профилактике артериальной гипертензии (АГ): установлены основные механизмы формирования и прогрессирования АГ, создана концепция органов-мишеней АГ, раскрыт патогенез развития сердечно-сосудистых осложнений АГ, разработаны новые классы эффективных антигипертензивных препаратов, определены подходы к немедикаментозной и медикаментозной коррекции повышенного артериального давления (АД) с учетом стратегии сердечно-сосудистого риска.

Однако ряд вопросов лечения АГ у пациентов с сосудистой патологией мозга остается дискутабельным.

Различные церебральные нарушения выявляются почти у половины лиц, страдающих АГ. Более того, по данным регистров инсульта, АГ диагностируется у 80-92% всех больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). В России ежегодно цереброваскулярные болезни вновь регистрируются у 456,9 тысячи человек, при этом инсульт развивается более чем у половины из них, соотношение кровоизлияний и ишемических нарушений мозгового кровообращения – 1:4-5. Риск повторного инсульта составляет 8-20%, а наличие АГ повышает этот риск еще на 34%. Далее, от 5 до 15% лиц пожилого возраста страдают деменцией, причем на долю сосудистой деменции, в том числе обусловленной АГ, приходится до 20% случаев.

Сегодня не вызывает сомнений факт, что своевременная и адекватная антигипертензивная терапия способна предотвратить развитие тяжелейших сосудистых мозговых осложнений. Результаты различных метаанализов, в которые включены десятки тысяч больных, свидетельствуют о том, что систематическая антигипертензивная терапия позволяет снизить относительный риск и частоту инсультов на 20-50%. Кроме того, в 2001 году впервые получены убедительные доказательства позитивной роли антигипертензивной терапии в профилактике повторных нарушений мозгового кровообращения (PROGRESS).

Вместе с тем до сих пор существует ряд нерешенных и спорных вопросов гипотензивной терапии при цереброваскулярной патологии. Противоречия во взглядах на лечение АГ у этой категории больных в основном связаны с известным фактом нарушения ауторегуляции мозгового кровотока вследствие сосудистого гипертонического ремоделирования, сдвигом границ диапазона ауторегуляции вправо (в сторону более высоких значений АД) и феноменом острого срыва реакций ауторегуляции при дополнительном значительном повышении АД. Кроме того, при ишемическом инсульте повышение АД может быть компенсаторной реакцией, направленной на поддержание кровотока в зоне гиперфузии, что является обоснованием выжидательной тактики в отношении немедленного снижения АД в острейшем периоде заболевания.

Основную дискуссию при определении тактики лечения больных с сосудистой патологией мозга вызывают следующие положения: степень активности антигипертензивной терапии, сроки ее начала и темпы снижения повышенного АД в остром периоде инсульта; целевой уровень АД при хронической форме сосудистой патологии мозга; и, наконец, наличие церебропротективных эффектов у разных классов лекарств антигипертензивных препаратов с точки зрения их приоритетного использования. В настоящее время имеются существенные отличия в тактике лечения АГ у больных с острыми и хроническими формами цереброваскулярной патологии. Поэтому целесообразным будет рассмотрение перечисленных дискуссионных вопросов именно с этих позиций.

Острый инсульт

Подходы к оптимизации ургентной антигипертензивной терапии у больных с ОНМК заслуживают особого обсуждения. По данным литературы, повышение АД в первые сутки инсульта регистрируется у 93% больных, причем у 88% уровень АД превышает «обычные» цифры, что может быть результатом множества различных причин. Так, АГ у больных с ОНМК может предшествовать инсульту, являться физиологической реакцией на ишемию головного мозга или повышение внутричерепного давления (при обширных инфарктах полушарной локализации, инфарктах мозжечка и внутримозговых кровоизлияниях с развитием острой обструктивной гидроцефалии); быть следствием активации симпатической (адренергической), ренин-ангиотензин-альдостероновой и кортизольной систем, результатом стресса, связанного с госпитализацией и развитием опасного для жизни заболевания и, наконец, реакцией на «белый халат».

В соответствии с этим, патогенетическое значение АГ у больных с ОНМК также весьма различно. Очевидно, что повышение АД, обусловленное внутричерепной гипертензией, имеет компенсаторный характер и направлено на поддержание адекватного перфузионного давления. Существует определенная неуверенность по поводу риска и преимуществ снижения АД у больных с острым инсультом. Это лечение теоретически сможет уменьшить вероятность повторного внутримозгового и субарахноидального кровоизлияний, отека мозга, а также геморрагической трансформации инфаркта мозга. Однако снижение АД может уменьшить перфузию мозга и в условиях нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока способно привести к нарастанию ишемического повреждения. Поэтому формальная «нормализация» АД при данных обстоятельствах может оказаться фактором, вызывающим развитие дальнейшего необратимого повреждения головного мозга. Специально для оценки риска и преимуществ снижения АД больших рандомизированных исследований не проводилось. Однако три небольших контролируемых плацебо исследования блокаторов кальциевых каналов (нимодипин и никардипин) у больных с острым инсультом показали, что функциональный статус и ранняя выживаемость могут ухудшаться у больных, получавших лечение. Это может быть обусловлено тем, что гипотензия увеличивает объем инфаркта.

Доказательством защитной (компенсаторной) функции транзиторного повышения АД при ишемическом инсульте служит факт спонтанной нормализации АД при успешной церебральной реваскуляризации, в частности в результате медикаментозного тромболизиса. Кроме того, АГ при ОНМК в большинстве наблюдений имеет преходящий характер и к 3-7-м суткам ОНМК спонтанно регрессирует.

В целом, активность гипотензивной терапии определяется уровнем повышения АД, характером инсульта (ишемический или геморрагический), наличием сопутствующей или конкурирующей сердечно-сосудистой патологии. Сегодня общепринятым является следующее положение: от ургентного парентерального применения антигипертензивных средств можно воздержаться, если систолическое АД ниже 180 мм рт. ст., а диастолическое АД не превышает 105 мм рт. ст. Раннее парентеральное введение гипотензивных препаратов оправдано лишь в тех случаях, когда острое повышение АД имеет место при кровоизлиянии в мозг, острой гипертонической энцефалопатии, геморрагической трансформации инфаркта мозга, инфаркте миокарда, расслоении аорты.

Следует обратить внимание на то, что оптимальным уровнем систолического АД считают 160-180 мм рт. ст. и диастолического АД – 95-105 мм рт. ст., что ассоциируется с наименьшей частотой ранних и отсроченных сердечно-сосудистых и неврологических осложнений и менее выраженным резидуальным неврологическим дефицитом. Целью терапии должно быть умеренное снижение АД в течение дня, а не за минуты. Предпочтение отдается препаратам, исключающим срыв реакции ауторегуляции мозгового кровотока, а также легко титруемым. Согласно данным, представленным Аmerican Нeart Аssociation (Американской ассоциацией сердца), указанным требованиям более всего соответствуют α-, β-адреноблокаторы (лабеталол) и ингибиторы АПФ – каптоприл и эналаприл. Преимуществом этих препаратов является короткий период полураспада, поэтому прекращение инфузии быстро устраняет гипотензивный эффект. Выраженное гипотензивное действие оказывает также блокатор кальциевых каналов нимодипин, широко применяемый в ангионеврологии при субарахноидальных кровоизлияниях для предупреждения вторичного вазоспазма церебральных артерий и нейропротекции.

Если больной ранее получал базисную антигипертензивную терапию, ее целесообразно продолжать и в остром периоде ОНМК. При этом рекомендуется поддерживать уровень АД выше «привычного» на 15-20 мм рт. ст. Через 7-10 дней от начала развития инсульта возможности ауторегуляции мозгового кровотока, как правило, улучшаются, вследствие чего снижается риск церебральной гипоперфузии из-за избыточной редукции АД. В этот период при отсутствии самопроизвольного естественного снижения АД проводится более активная гипотензивная терапия, в том числе для профилактики повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний. В литературе есть сведения о безопасном и эффективном применении в ранние сроки инсульта (начиная с 1-2-й недели заболевания) периндоприла, эпросартана, кандесартана. Однако следует помнить, что особая осторожность показана при лечении больных пожилого возраста (старше 60 лет) с окклюзирующими поражениями церебральных артерий.

Хронические формы сосудистой патологии мозга: последствия ОНМК, дисциркуляторная энцефалопатия

Современные представления о тесной взаимосвязи АГ с различными формами цереброваскулярной патологии подтверждают необходимость проведения антигипертензивной терапии. В настоящее время получены доказательства безопасности и эффективности активного снижения АД и у пациентов, ранее перенесших транзиторную ишемическую атаку либо инсульт, в том числе при АГ 1 и 2 степени, а также – высоком нормальном АД. Основной целью лечения данной категории больных является снижение риска не только повторных нарушений мозгового кровообращения, но и прогрессирования дисциркуляторной энцефалопатии, развития и усугубления когнитивных расстройств, деменции. Предотвращение инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, сердечной и почечной недостаточности также являются условием улучшения отдаленного прогноза.

Основные принципы антигипертензивной терапии при сосудистой патологии мозга соответствуют общим принципам, которыми руководствуются терапевты: непрерывность, регулярность, использование препаратов современных классов. Вместе с тем приоритетный выбор конкретного антигипертензивного препарата по сей день считается важнейшим аспектом лечения АГ у больных с цереброваскулярной патологией. Действительно, традиционно цитируемые результаты крупномасштабных исследований последних лет подчеркивают преимущества конкретных антигипертензивных лекарств в плане предупреждения повторного инсульта: периндоприл в сочетании с индапамидом (PROGRESS) и эпросартан (MOSES). Однако нужно помнить, что большинство участников данных проектов получали комбинированное лечение 2-5 препаратами. Поэтому наиболее оптимальным представляется подход, основу которого составляет не выбор одного даже самого «доказанного» препарата, а использование рациональной комбинации антигипертензивных средств, обязательно включающей лекарства, эффективные с позиций доказательной медицины. Так, анализ собственных данных продемонстрировал, что антигипертензивная комбинация при цереброваскулярной патологии может включать до 4-5 препаратов, число которых обычно пропорционально тяжести АГ. То есть наряду с выбором конкретного антигипертензивного препарата (или, в большинстве случаев, их сочетания) первостепенное значение имеет и степень снижения АД.

Это согласуется с выводами из исследования UKTIA о том, что снижение систолического АД на 12 мм рт. ст. и диастолического АД на 5 мм рт. ст. обусловливает снижение риска повторного инсульта на 34%, а также с результатами испытания PROGRESS, в котором комбинация периндоприла и индапамида, обеспечивая редукцию АД на 12/5 мм рт. ст. от исходного уровня, оказалась эффективной для вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения. В то же время снижение АД на 5/3 мм рт. ст., полученное в этом исследовании при монотерапии периндоприлом, не сопровождалась достоверным уменьшением риска повторного инсульта. Было установлено также, что блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ и, в меньшей степени, антагонисты кальция и диуретики вне зависимости от степени антигипертензивного эффекта индуцируют обратное ремоделирование и оказывают протективное действие на органы-мишени АГ. Это дает основание предположить существование дополнительных гуморальных (нейрогуморальных) механизмов, определяющих эффективность антигипертензивной терапии для вторичной профилактики церебральных осложнений АГ.

«Камнем преткновения» в спорах о стратегии и тактике лечения АГ при цереброваскулярной патологии между терапевтами и неврологами является вопрос о целевом уровне АД. Действительно, сегодня сложились два подхода к определению оптимального уровня снижения АД у больных АГ с целью профилактики развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений:

• «кардиологический» – базируется на результатах контролируемых многоцентровых исследований, включавших преимущественно лиц с неосложненной АГ, и рекомендует врачам достигать у всех больных единого целевого уровня независимо от его исходных показателей;
• «неврологический» – основанный на клиническом изучении мозгового кровотока у лиц, страдающих АГ с цереброваскулярной патологией.

Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ (1999), для большинства больных АГ с целью предупреждения органных поражений необходимо поддержание АД на уровне ниже 140/90 мм рт. ст. Для пациентов, страдающих сахарным диабетом или заболеванием почек, наилучший результат получен при более значительном снижении АД – до 130/80 мм рт. ст. Является ли этот уровень АД также целевым и при лечении больных, уже имеющих церебральные нарушения? В литературе довольно много данных, которые характеризуют риск развития повторных нарушений мозгового кровообращения в зависимости от достигнутых уровней АД. Суммируя эти сведения, можно сделать вывод об отсутствии единого целевого уровня АД для больных с уже имеющейся цереброваскулярной патологией. Так, было установлено, что инцидентность повторного инсульта и его сопряженность с уровнем поддерживаемого АД различаются в зависимости от характера уже состоявшегося инсульта (инфаркт мозга или ишемия). После перенесенного кровоизлияния риск повторных мозговых осложнений прямо пропорционален уровню диастолического АД. Наименьшую инцидентность церебрального поражения отмечали при диастолическом АД, равном 80 мм рт. ст. и ниже. У больных, перенесших ишемический инсульт, наименьший риск повторного инсульта регистрировали в диапазоне диастолического АД 80-84 мм рт. ст., а при дальнейшем понижении АД вновь нарастал. Кроме того, выявлены особенности динамики риска повторного нарушения мозгового кровообращения в зависимости от подтипа ишемического инсульта. Обнаружено, что после атеротромботического инсульта наименьшая частота рецидива церебрального события отмечалась при диастолическом АД 85-89 мм рт. ст., а после лакунарного – 80-84 мм рт. ст.

Исследования последних лет показали, что более значимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инсульта, является уровень систолического АД. Кроме того, важнейшим фактором, имеющим несомненное влияние на планирование целевого уровня АД, считают гемодинамически значимое окклюзирующее атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы. Так, установлено, что почти у половины больных с окклюзией сонной артерии происходило исходное снижение перфузии в одноименном полушарии. При этом зависимость между уровнем АД и риском инсульта у данной категории пациентов остается прямой и, в целом, наименьшая частота мозгового события регистрируется при систолическом АД 140-150 мм рт. ст. В случае двустороннего стеноза сонных артерий, превышающего 70% просвета сосудов, наблюдается не только значительное снижение перфузии мозга, но и обратная зависимость между уровнем систолического АД и риском развития инсульта, а наименьший риск отмечен при систолическом АД 160-170 мм рт. ст. Важно, что приведенные данные являются не просто результатом краткосрочного исследования мозговой перфузии, а получены в ходе пятилетнего проспективного наблюдения.

По-видимому, следует согласиться, что на практике использование представленных уровней систолического АД в качестве целевых для пациентов с цереброваскулярной патологией довольно проблематично, так как в реальной жизни мы не располагаем данными о состоянии перфузии мозга и ее изменениях в процессе антигипертензивной терапии. Кроме того, каких-либо сведений о целевых уровнях АД для больных с окклюзирующим поражением позвоночных артерий, сифона сонной артерии и интракраниальных артерий пока не получено. Наконец, подавляющее большинство пациентов с гипертензиогенной сосудистой патологией мозга имеют признаки поражения другого важнейшего органа-мишени АГ – сердца. Установлено, что при гипертонической энцефалопатии хроническая сердечная недостаточность (ХСН) развивается почти у 80% больных, причем в половине случаев ХСН носит асимптомный характер и выявляется только при допплер-эхокардиографии. Вместе с тем наличие даже начальных стадий ХСН (I-II А) характеризуется формированием зависимости кровотока в позвоночных артериях от сократительной функции сердца. Это обстоятельство также нельзя игнорировать при планировании гипотензивной терапии.

С целью оптимизации подходов к лечению АГ при цереброваскулярной патологии в НИИ неврологии РАМН выполнен цикл исследований, по результатам которого определены маркеры гипореактивности сосудов мозга (другими словами, предикторы риска церебральной гипоперфузии при неадекватном снижении АД): наличие клинических признаков экстрапирамидного и/или псевдобульбарного синдрома, окклюзирующего поражения экстра- и интракраниальных артерий, а также деформаций магистральных артерий головы, очаговых (лакунарных) и диффузных (лейкоараоз) изменений вещества головного мозга, гипертрофии левого желудочка, ИБС. Необходимо обратить особое внимание, что перечисленные критерии сопоставимы по информативности. Например, выявление у пациента типичных признаков псевдобульбарного или экстрапирамидного синдрома сопряжено с наличием гипертрофии левого желудочка, очаговых (или диффузных) изменений вещества мозга. При невозможности по той ли иной причине инструментального обследования пациента это позволяет ориентироваться на клинические признаки.

Планирование желаемого уровня снижения АД у больных с цереброваскулярной патологией на фоне АГ должно строиться с учетом компенсаторных возможностей церебральной гемодинамики. Ориентиром ее выраженного нарушения могут служить перечисленные выше маркеры гипореактивности сосудов мозга. При сохранности адаптационного резерва церебральной гемодинамики систолическое АД допустимо снижать на 20% и диастолическое АД – на 15%. При выраженных нарушениях в системе регуляции мозгового кровотока (т.е. при наличии у больного перечисленных маркеров) снижение систолического АД не должно превышать 15%, а диастолического АД – 10% от стартового уровня.

Следует обратить внимание на то, что подобный подход к планированию степени снижения АД кардинально отличается от принятой тактики лечения неосложненной АГ с целью первичной профилактики сосудистой патологии мозга, когда во главу угла ставится непременное достижение целевого уровня АД. Особенности лечения АГ у больных, имеющих церебральные осложнения АГ, обусловлены тем, что эти пациенты имеют разные адаптационные возможности сосудистой системы мозга и мозгового кровотока. Поэтому необходимость достижения единого уровня АД в результате антигипертензивного лечения представляется весьма сомнительной. По-видимому, речь должна идти об адекватной относительной редукции уровня АД, которая соответствует возможностям ауторегуляции мозгового кровотока и не приведет к дальнейшему ухудшению церебральной перфузии. Важно иметь в виду, что у больных АГ с цереброваскулярной патологией даже в случае небольшого, но длительного (в течение 3-5 лет) и стабильного снижения АД есть все основания для значительного улучшения отдаленного прогноза.