Тромболитическая терапия инфаркта миокарда – современный взгляд на проблему

Заболевания сердечно-сосудистой системы по распространенности занимают одно из первых мест в развитых странах мира, а ишемическая болезнь сердца и ее острые формы являются основной причиной смерти как в Европе, так и в Украине.

Наиболее тяжелое проявление ишемической болезни сердца – инфаркт миокарда (ИМ). Несмотря на то что в течение последнего десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении ИМ (снижение летальности, ускорение восстановления трудоспособности, сокращение трудовых потерь) распространенность и заболеваемость инфарктом миокарда существенно не изменились. Поэтому большое внимание привлекают те методы, которые могут быть использованы в целях ограничения зоны некроза, предотвращения тяжелых осложнений и смерти. В последнее время доказано, что в развитии ИМ у большинства больных определяющим является тромбоз коронарных артерий, который развивается в месте дестабилизации атеросклеротической бляшки. Под ИМ подразумевают смерть клеток миокарда вследствие длительной ишемии. Обычно это сопровождается высвобождением кардиальных ферментов из поврежденных миоцитов и электрокардиографическими признаками ишемии миокарда.

ИМ является острым состоянием в результате внезапного уменьшения кровотока по коронарным артериям из-за формирования тромба. Причиной, приводящей к острому ИМ, в большинстве случаев является коронарный атеросклероз. Накопление холестерина и атерогенез в коронарных артериях продолжается в течение всей жизни, постепенно сужая артерии, питающие сердечную мышцу. При сужении просвета свыше 50% кровоток в сердечной мышце может быть достаточно ограничен для возникновения субъективного ощущения загрудинной (ангинальной) боли при физической нагрузке либо эмоциональном стрессе.

Как патофизиологический процесс, ИМ является последовательностью событий, происходящих в коронарной артерии на протяжении определенного времени. Обычно развивается при повреждении поверхности атероматозной бляшки в коронарной артерии, подвергая воздействию подэндотелиальный слой и инициируя агрегацию и активацию тромбоцитов, а также формирование тромба на разрушенной бляшке. Если этот тромб, связанный сетью фибрина, полностью перекрывает артерию, ток крови по артерии блокируется, что ведет к ишемии и последующему некрозу части миокарда.

Клинический инфаркт миокарда, вызванный полной окклюзией коронарной артерии, развивается через 15-30 мин тяжелой ишемии; при продолжительности окклюзии более 30 минут начинается необратимое повреждение миокарда. Продолжающаяся коронарная окклюзия приводит к прогрессирующему увеличению размеров инфаркта. Гибель функционального миокарда влечет за собой снижение левожелудочковой функции, что влияет на качество жизни больного и, как правило, приводит к сердечной недостаточности и преждевременной смерти.

С этих позиций методы раннего восстановления кровотока в инфарктобусловившей коронарной артерии (ИОКА) с помощью фармакологических и механических воздействий являются наиболее перспективными, т. к. предполагают ограничение зоны некроза миокарда, уменьшение количества осложнений и увеличение выживаемости больных.

Из консервативных подходов к раннему восстановлению кровотока в ИОКА наиболее эффективным является метод системной тромболитической терапии (ТЛТ). В исследованиях по изучению эффективности ТЛТ тромболитической терапии показано, что фибринолитические препараты обладают способностью восстанавливать проходимость коронарных артерий за счет растворения свежего тромба. Такой эффект действия раскрывает новые перспективы в лечении острого инфаркта миокарда. Восстановленная проходимость коронарной артерии требует дальнейшего лечения для поддержания этого состояния и предотвращения повторных тромботических окклюзий. Международные исследования последних лет имели своей целью не только поиск наиболее эффективных фибринолитических препаратов и режимов их введения, но и выявление оптимальных путей предотвращения ретромбозов коронарных артерий, т. е. адъювантной антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии. Также существует ряд организационных и экономических проблем, специфичных для Украины, которые связаны с выбором оптимальной методики реперфузионной терапии в первые часы развития ИМ как для транслюминальной коронарной ангиопластики со стентированием, так и для проведения ТЛТ тромболитической терапии с дальнейшим антитромботическим лечением. В литературе приведены подробные обзорные материалы по ТЛТ, однако организационных рекомендаций по адаптации имеющегося опыта к условиям практического здравоохранения в Украине мы до настоящего времени не имеем. Со времени первой прижизненной диагностики В.П. Образцовым и Н.Д. Стражеско, описания ими клинической картины в 1910 г. и до сегодняшнего дня ИМ остается одним из главных объектов исследований кардиологов всего мира.

В 1976 г. сотрудниками Всесоюзного кардиологического научного центра во главе с Е.И. Чазовым впервые в мире было применено внутрикоронарное введение тромболитического агента больному острым ИМ. Последующие исследования показали, что кровоток в окклюзированной тромбом коронарной артерии восстанавливается в 60-90% случаев при внутрикоронарном введении стрептокиназы в дозе 200 000-300 000 МЕ в течение 1-1,5 час с давностью ИМ до 6 час. В исследовании J. Kennedy et al. летальность от ИМ удалось снизить до 2,5%. Возобновление кровотока в инфаркт-обусловившей артерии способствовало уменьшению зоны некроза, улучшению сократительной способности миокарда левого желудочка, увеличению выживаемости.

Благодаря применению ангиографических методов исследования в 1980 г. De Wood M.A. и его сотрудники окончательно сформировали представление о причинно-следственной связи коронарного тромбоза и некроза миокарда, где острая тромботическая окклюзия коронарной артерии лежит в основе развития инфаркта миокарда.

С этого момента началась новая эра в лечении острого ИМ. Усилия кардиологов всего мира были направлены на восстановление проходимости коронарной артерии путем тромболизиса. Возможность применения внутрикоронарного тромболизиса была ограничена сложностью самой процедуры и осложнениями, связанными с ангиографией и действием фибринолитического препарата. Кроме того, фактор потери времени при подготовке к процедуре и ее проведении не благоприятствовал широкому распространению внутрикоронарного тромболизиса в клинической практике.

Первые клинические исследования по системному и внутрикоронарному тромболизису проводились со стрептокиназой, которая является непрямым фибринолитиком. Она активирует как свободно циркулирующий, так и связанный с фибрином плазминоген, переводит его в плазмин и вызывает системную плазминемию с развивающимся в результате этого истощением запасов фибриногена, плазминогена и V и VIII факторов свертывания. Это «системное литическое состояние» создает состояние гипокоагуляции, что уменьшает риск ретромбоза. Так, в начале 80-х годов R. Schroder с группой исследователей разработал методику системного тромболизиса при остром ИМ с применением стрептокиназы в дозе 1500 000 ЕД путем внутривенной инфузии в течение 60 мин. Эта методика оказалась столь же эффективной, как и внутрикоронарное введение тромболитических препаратов. Более того, системный тромболизис открыл новые перспективы в лечении ИМ благодаря значительному сокращению времени от появления первых симптомов болезни до начала лечения. Важным преимуществом системного тромболизиса является то, что исчезла необходимость в коронарографии.

История изучения коронарного тромбоза прошла путь от патологоанатомической диагностики без прижизненного распознавания (в связи с единичными случаями самостоятельного выживания больных) до тонких специфичных, информативных методов диагностики и высокотехнологичных методов лечения.

В дальнейшем были развернуты крупные стандартизированные рандомизированные многоцентровые исследования по изучению эффективности системного тромболизиса при ИМ, результаты которых показали очевидность и необходимость раннего лечения. Обзор ранних рандомизированных исследований показал, что:

• 65 жизней на 1000 пациентов могут быть спасены при назначении лечения в течение первого часа от начала симптоматики;
• 37 жизней на каждую 1000 пациентов спасают при 1-2-часовом интервале от начала симптоматики до лечения;
• 26 жизней на каждую 1000 пациентов спасают при 2-3-часовом интервале от начала симптоматики до лечения;
• 29 жизней на каждую 1000 пациентов спасают при 3-6-часовом интервале от начала симптоматики до лечения;
• 20 жизней на каждую 1000 пациентов спасают при 7-12-часовом интервале от начала симптоматики до лечения.

Зависимость между временем лечения и количеством спасенных жизней не совсем линейная. Это частично может отражать тот факт, что время задержки до обращения пациента варьирует в зависимости от личных характеристик: более тяжелые пациенты, с наиболее обширными инфарктами обращаются раньше, в то время как пациенты старшего возраста обращаются поздно.

Целью лечения инфаркта миокарда является предотвращение смерти и ограничение степени повреждения миокарда для уменьшения последующей заболеваемости и смертности от повреждений сердца.

Важнейшим фактором, определяющим выбор тактики лечения и эффективность (ТЛТ), является продолжительность временного интервала от появления первых признаков ИМ до начала лечения. Учитывая определяющую важность сокращения данного временного интервала, значительные усилия предпринимаются для «приближения» начала ТЛТ к больному. Работа проводилась в двух направлениях: внедрение на догоспитальном этапе и сокращение потерь времени до начала ТЛТ непосредственно в стационаре – так называемого периода «дверь – игла» и «дверь – баллон» – при механической реперфузии. Проблеме догоспитального тромболизиса были посвящены несколько крупных исследований. Метаанализ их данных показал, что догоспитальная ТЛТ возможно начинать в среднем на 55 мин раньше, при этом наблюдается дополнительное (на 15%) снижение летальности. Она достаточно безопасна, и при наличии соответствующего оборудования машины «скорой помощи» и подготовленного медицинского персонала может быть рекомендована к широкому применению на практике.

В зависимости от организации оказания медицинской помощи больным с ИМ в стационаре время между доставкой больного и началом тромболитической терапии может значительно варьировать. Считается, что время на принятие решения о проведении реперфузионной терапии в стационаре не должно превышать 30 мин.

С появлением на фармакологическом рынке тенектеплазы (метализе) стало возможным осуществление догоспитального тромболизиса однократным болюсом в течение 5-10 сек. Проведенные исследования показали, что при оптимальной организации оказания помощи больным с ИМ может быть предотвращен посредством механической либо фармакологической реперфузии до возникновения необратимого повреждения миокарда. Поскольку применение первичной ангиопластики часто ограничено реальной доступностью специализированных центров для больных в течение короткого промежутка времени, а фармакологическая реперфузия с помощью тромболитических средств не требует специального оборудования, шире начали применять раннюю ТЛТ.

До появления тенектеплазы непрерывная инфузия альтеплазы (актилизе) рассматривалась как золотой стандарт фармакологической реперфузионной терапии. Тенектеплаза является генетически модифицированным тканевым активатором плазминогена с профилем эффективности, аналогичным альтеплазе, но с улучшенным профилем безопасности.

При лечении ИМ аксиомой является то, что сохраненное время эквивалентно сохраненной мышце. Следовательно, возможность применения дозы тенектеплазы за 5-10 сек предлагает опцию для проведения быстрого тромболизиса в догоспитальных условиях и, таким образом, для максимального спасения миокарда.

Клиническая фармакология тенектеплазы у пациентов с острым ИМ оценивалась в двух исследованиях – «Тромболизис при инфаркте миокарда» (TIMI) и в исследовании «Оценка безопасности и эффективности нового тромболитика: TNK-tPA» (ASSENT-1). Результаты исследования показали, что однократный болюс тенектеплаза показывает плазменный профиль концентрации, подобный таковому для инфузии альтеплазы.

Ангиографические исследования свидетельствуют о том, что тенектеплаза в дозе 30-50 мг ассоциируется с уровнем кровотока 3 степени (по TIMI) в течение 90 мин у 57-64% пациентов с острым инфарктом миокарда. В этих дозах тенектеплаза очень незначительно влияет на степень системной коагуляции по сравнению с альтеплазой. Также наблюдается зависимость «доза/масса тела пациента». Уровень кровотока 3 степени (по TIMI) составлял 62-63% для доз приблизительно равных 0,53 мг/кг и более против 51-54% при более низких дозировках по весу. Большое исследование, разработанное для оценки безопасности, показало, что суммарная частота инсультов при использовании тенектеплазы соответствует таковому в других исследованиях тромболитической терапии. Тенектеплаза ассоциировалось с меньшим количеством осложнений с внемозговыми кровоизлияниями, чем альтеплаза. Следовательно, на основании ангиографических данных и данных о безопасности тенектеплазы в одной дозе в 0,53 мг/кг оказывается так же эффективно, как и непрерывно вводимая альтеплаза, но с лучшим профилем безопасности. Реперфузия, определяемая как TIMI кровоток 2-3 степени, была достигнута у 85% общего числа пациентов и не отличалась во всем диапазоне проверенных доз.

Анализ клинической эффективности и безопасности тенектеплазы в исследовании ASSENT-2 показал, что на основании изучения результатов 30-дневной смертности в крупных рандомизированных исследованиях дозируемое по весу введение тенектеплазы в виде однократного болюса является единственной фибринолитической процедурой, эквивалентной непрерывной инфузии альтеплазы. Сходные показатели внутричерепных кровоизлияний и более низкий риск нецеребральных кровотечений подтвердили, что тенектеплаза также безопаснее непрерывной инфузии альтеплазы. Эти свойства наряду с простотой применения делают тенектеплазу наиболее привлекательным фибринолитиком в клинике.

Уменьшение временного интервала до начала лечения повышает шансы пациентов. Учитывая факт постоянных задержек от начала симптоматики до начала реперфузионной терапии, зависящих от пациента и больницы, догоспитальный тромболизис с помощью одного болюса тенектеплазы предлагает уникальную клиническую возможность для раннего назначения терапии.

Метаанализ шести рандомизированных исследований показал, что «догоспитальный тромболизис» значительно сокращает время до начала лечения и уменьшает общую смертность.

Показатели общей 30-дневной смертности в ASSENT-3 были наиболее низкими, из когда-либо регистрируемых в исследовании фибринолитиков значительных масштабов. Возможно, это следствие отбора пациентов и улучшение сопутствующей медицинской помощи и вмешательств. Следовало ожидать, что исходы среди пациентов будут даже лучше при сокращении времени до лечения благодаря догоспитальному назначению терапии.

Это предположение изучалось во вспомогательном исследовании ASSENT-3 PLUS, первом крупном рандомизированном исследовании с целью оценки возможности проведения и эффективности догоспитального тромболизиса в многонациональной среде. Исследование сравнивало назначение тенектеплазы на догоспитальном этапе с двумя когортами в исследовании ASSENT-3, когда лечение полной дозой тенектеплазы проводилось в стационаре. Выводы оказались обнадеживающими как для тенектеплазы, так и для эноксапарина.

В то время как сниженные показатели внутригоспитального повторного инфаркта либо внутригоспитальной рефрактерной ишемии при использовании эноксапарина в ASSENT-3 были обнадеживающими и выдвигалось предположение, что эноксапарин должен быть полезным дополнением тромболитической терапии, исследование ASSENT-3 PLUS показало проблемы с безопасностью эноскапарина в рабочей дозе в старшей возрастной группе.

Выводы ASSENT-3 PLUS подтвердили значимость догоспитальной терапии:

• время от начала симптоматики до лечения было сокращено на 47 мин по сравнению с пациентами, получавшими лечение в стационаре;
• 53% пациентов получали терапию в течение 2 час, что представляет значительное улучшение по сравнению с ASSENT-3, в котором только 29% из свыше 4000 пациентов, находившихся на стационарном лечении, получали терапию в такой же временной период;
• раннее лечение было связано с улучшенными исходами, так, 30-дневная смертность в ASSENT-3 PLUS составляла 4,4% среди пролеченных в течение 0-2 час, 6,2% – в течение 2-4 час и 10,4% – 4-6 час.

В исследовании ASSENT-3 PLUS не было значительных различий во временных задержках между двумя проводимыми сочетанными режимами. Однако неожиданно в анализе подгрупп было обнаружено увеличение частоты внутричерепных кровоизлияний в группе эноксапарина среди пациентов в возрасте старше 75 лет (6,7% против 0,8%, р=0,04).

Эти пациенты представляли популяцию более высокого риска, что может объяснить статистически незначительную тенденцию к увеличению крупных кровотечений в группе эноксапарина (4,04% против 2,8%, р=0,168).

ASSENT-3 PLUS показало, что в догоспитальных условиях лечение тенектеплазой плюс нефракционированный гепарин является безопасным и сокращает период до начала лечения. Однако применение эноксапарина в уменьшенной дозировке либо дозировке по весу может быть оправдано у пациентов старшего возраста и небольшой массой тела.

Поэтому в настоящее время рекомендации Европейского кардиологического общества не рекомендуют рутинное использование низкомолекулярных гепаринов в дополнение к тромболизису до получения результатов исследования ExTRACT-TIMI 25.

Но при всей привлекательности результатов исследований сегодня в Украине еще не созданы организационные и экономические предпосылки для практического воплощения в жизнь специалистами уже наработанных оптимальных схем лечения больных острым инфарктом миокарда. Работа осуществляется отдельными энтузиастами в единичных клиниках страны, где в ургентном режиме больным круглосуточно можно проводить тромболитическую терапию, еще менее доступно ургентное инвазивное внутрикоронарное вмешательство. Выход из этой ситуации возможен, но только при тесном сотрудничестве специалистов и организаторов здравоохранения, а также структур, обеспечивающих финансирование.

Литература

1. Амосова Е.Н., Дыкун Я.В., Мишалов В.Г. Руководство по тромболитической терапии. – Киев: 1998. – 162 с.
2. Дзяк Г.В., Коваль Е.А. Тромболитическая терапия при остром коронарном синдроме с элевацией сегмента ST: необходимо ли изменить стандарт реперфузионной терапии? // Укр. кардіол. журн. – 2004. – №1. – С.15-21.
3. Серцево-судинні захворювання / За ред. чл.-кор. АМН України, проф. В.М. Коваленка та проф. М.І. Лутая // Довідник «VADEMECUM info ДОКТОР «Кардіолог». – К.: ТОВ «ПРА «Здоров’я України», 2005. – 542 с.
4. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаев А.В. и др. Внутрикоронарное введение фибринолизина при остром инфаркте миокарда // Тер. арх. – 1976. – № 4. – C. 8-19.
5. Braunwald E. The open-artery theory is alive and well-again // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329.-P. 1650-1652.
6. Braunwald E. Myocardial reperfusion limitation of infarct size, reduction of left ventricular dysfunction and improved survival. Should the paradigm be expanded? // Circulation. – 1989. – Vol.79. – P. 441-444.
7. Califf R.M., Topol E.J., Stack R.S. еt al. Evaluation of combination thrombolysic therapy and timing of cardiac catheterization in acute myocardial infarction: results of Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction phase 5 randomized trial // Circulation. – 1991. – Vol. 83. – P. 1543-1546.
8. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction // N. EngI. J. Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 673-682.
9. Grunewald M., Seifried E. Meta-analysis of all available published clinical trials (1958-1990) on thrombolytic therapy for AMI: Relative efficacy of different therapeutic strategies // Fibrinolysis. – 1994. – Vol.8. – P. 67-86.
10. Cannon C.P., Gibson C.M., Lambrew C.T. et al. Longer Thrombolysis Door-to-Needle Times are Associated With Increased Mortality in Acute Myocardial Infarction: An Analysis of 85,589 Patients in the National Registry of Myocardial Infarction 2 + 3 // Suppl. to Journal of the American College of Cardiology. – Febr. 2000. – Vol. 35, Issue 2, Suppl. A. – P. 376.
11. Weaver W.D., Cerqueira M., Hallstrom A.P. et al. Prehospital-initiated vs hospital-Initiated thrombolytic therapy the Myocardial Infarction. Triage and Intervention Trial // JAMA. – 1993. – Vol. 270. – P. 1211-1216.
12. Clemmensen P., Grande P., Nielsen W.B. et al. Evolving non-Q-wave vs. Q-wave myocardial infarction after thrombolysis: a high risk population benefitting from early revascularization. Results from the DANAMI study // Europ. Heart Journ. – Aug/Sept. 2000. – Vol. 21, Abstr. Suppl. – P. 504.
13. Goldstein P. Pre-hospital triage (How to organize and conduct) // International Experts Workshop on early treatment strategies for MI. Mallorka; April 16TH – 18TH, 2005.
14. Van de Werf F. Combination therapy of any of the above. Facilitated PCI: Combination Therapy // International Experts Workshop on early treatment strategies for MI. Mallorka; April 16TH – 18TH, 2005.