Сахарный диабет и феномен закаливания тканей миокарда ишемией

Подготовила Ирина Старенькая

Большинство больных сахарным диабетом (более 90%) страдают сахарным диабетом 2 типа. Известно, что ведущей причиной их смертности являются сердечно-сосудистые катастрофы и, прежде всего, ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда). В настоящее время доказано, что сахарный диабет — один из ведущих факторов риска развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, что позволяет рассматривать всех больных сахарным диабетом в качестве группы высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последнее время в предупреждении и лечении кардиоваскулярных заболеваний, к сожалению, уменьшения заболеваемости и смертности от этой патологии у больных сахарным диабетом достичь не удалось.

Каковы сложности в лечении сахарного диабета у больных с сердечно-сосудистой патологией, а также возможные пути решения данной проблемы анализирует в своем докладе «ИБС и сахарный диабет», представленном на Всеукраинской научно-практической конференции «Терапевтические чтения памяти академика Л.Т. Малой», профессор В.В. Полторак.

ИБС у больных сахарным диабетом

Глобальность и серьезность проблемы сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом сложно переоценить. Во-первых, угрожающим является число больных сахарным диабетом в мире (прежде всего, диабетом 2 типа) и продолжается катастрофический рост распространенности этого заболевания. На данный момент в мире насчитывается около 150 млн. больных, однако с учетом эпидемического роста распространенности этого заболевания эксперты ВОЗ прогнозируют удвоение числа больных сахарным диабетом к 2025 году. Во-вторых, вызывает всеобщую обеспокоенность чрезвычайно высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом. Так, около 80% больных сахарным диабетом 2 типа страдают различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сахарный диабет существенно отягощает кардиоваскулярную патологию, способствует появлению и быстрому развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и приводит к значительному увеличению смертности. Так, известно, что смертность больных сахарным диабетом от сердечно-сосудистой патологии в несколько раз превышает среднестатистическую у больных без диабета. Кроме того, сахарный диабет 2 типа является одной из десяти ведущих причин смерти в странах Европы. Согласно данным статистики, около 80% больных сахарным диабетом 2 типа умирают вследствие сердечно-сосудистых катастроф, 75% — вследствие ишемической болезни сердца и развившегося инфаркта миокарда. Кроме того, раннее начало диабета 2 типа, как правило, способствует укорочению продолжительности жизни и существенному снижению ее качества. Исследование S.M. Haffner (1998) показало, что в случае развития первого острого инфаркта миокарда смертность от этой патологии у больных сахарным диабетом значительно выше, чем у пациентов без диабета и примерно равна таковой, которая встречается у лиц, перенесших повторный инфаркт миокарда. В целом, смертность больных сахарным диабетом вследствие ИБС в 3-4 раза выше, чем у лиц, не имеющих сахарного диабета. Более того, как указывалось ранее, несмотря на большие достижения в кардиологии, позволяющие существенно улучшить лечение сердечно-сосудистой патологии и снизить смерность вследствие сердечно-сосудистых катастроф, эти показатели остаются высокими и практически не меняются у больных сахарным диабетом. Проблема эффективной терапии сердечно-сосудистой патологии, в особенности у больных сахарным диабетом, имеет особую государственную важность в нашей стране, так как, по данным ВОЗ, Украина входит в десяток стран, лидирующих по смертности от коронарного атеросклероза.

Феномен ишемической защиты миокарда

Интерес представляет так называемый феномен защиты миокарда ишемией (ишемического прекондиционирования), заключающийся в следующем. Короткие эпизоды стенокардии, сменяющиеся повторными реперфузиями, способствуют ограничению зоны последующего инфаркта, произошедшего в результате длительной коронарной окклюзии. Благодаря коротким эпизодам коронарной ишемии миокард становится более устойчивым к длительной ишемии, и, соответственно, возникающий инфаркт имеет меньшие размеры. Впервые этот феномен был описан Murry et al. (1986). Существует множество клинических эквивалентов ишемического предкондиционирования, из которых наиболее важными являются нестабильная стенокардия, предшествующая острому ИМ, баллонная ангиопластика, стенокардия «разминки» и операция шунтирования коронарной артерии. Во всех этих случаях развивается феномен ишемического прекондиционирования. Благодаря ему происходит уменьшение площади инфаркта миокарда, возникающего вследствие длительной ишемии.

В развитии феномена ишемического прекондиционирования основную роль играют АТФ-зависимые калиевые каналы, расположенные как на сарколемальной, так и на митохондриальной мембранах кардиомиоцитов. Роль этих каналов в сердечно-сосудистой системе и, в частности, в клетках миокарда в нормальных, физиологических условиях остается не до конца ясной (в этих условиях вышеуказанные каналы находятся в закрытом состоянии). При возникновении ишемии АТФ-зависимые калиевые каналы в кардиомиоцитах открываются, это приводит к ряду внутриклеточных реакций и сложных механизмов, которые позволяют более длительно сохранять АТФ в клетке, то есть уменьшать потребление энергии, расходуя ее более экономно. Как следствие — кадиомиоциты могут более длительное время поддерживать жизнедеятельность в условиях ишемии, и размеры возникающего инфаркта существенно уменьшаются.

Так, международное клиническое исследование ТІМІ-4 (R.A. Kloner et al., 1995) продемонстрировало, что среди лиц с продромальной стенокардией отмечается в 2 раза меньшая внутрибольничная смертность вследствие развившегося ИМ по сравнению с теми, которые до возникновения ИМ не страдали стенокардией; тяжелая сердечная недостаточность и шок у них наблюдаются в 6 раз реже; кроме того, у этих больных наблюдаются значительно меньшие размеры инфаркта миокарда (по креатинкиназе) в сравнении с больными, ранее не имевшими стенокардии.

СМП: две стороны медали

Проблема ишемического прекондиционирования наиболее актуальна при сахарном диабете 2 типа. Дело в том, что основными препаратами, наиболее часто использующимися во всем мире для лечения сахарного диабета 2 типа, являются производные сульфонилмочевины (СМП). Механизм сахароснижающего эффекта сульфаниламидов был открыт совсем недавно, хотя эти препараты используются в клинической практике для лечения сахарного диабета с 60-х годов прошлого столетия. Сейчас известно, что на β-клетках поджелудочной железы находятся специфические рецепторы, при связывании с которыми сульфаниламидные препараты вызывают закрытие имеющихся на этих клетках АТФ-чувствительных К⁺-каналов, что, в свою очередь, стимулирует сложный механизм секреции инсулина. Другими словами, механизм стимуляции инсулиносекреции под влиянием сульфаниламидов связан с их свойством закрывать АТФ-чувствительные К⁺-каналы, расположенные на β-клетках поджелудочной железы. Такие же рецепторы, но обладающие меньшей аффинностью (сродством) к сахароснижающим сульфаниламидам, находятся и в миокарде. Именно поэтому возник вопрос о возможной опасности применения сульфаниламидных препаратов для лечения сахарного диабета у больных с сердечно-сосудистой патологией, поскольку закрытие АТФ-зависимых каналов в условиях ишемии препятствует развитию физиологического механизма защиты миокарда. Как указывалось выше, эти каналы в физиологических условиях закрыты и открываются только в том случае, когда развивается гипоксия миокарда, что позволяет более экономно расходовать энергию, то есть является защитной реакцией. Сульфаниламиды, являясь по своей сути блокаторами АТФ-чувствительных К⁺-каналов, могут препятствовать развитию этой защитной реакции, закрывая АТФ-зависимые калиевые каналы в кардиомиоцитах.

В настоящий момент вопрос о потенциальном неблагоприятном влиянии на миокард сульфаниламидных сахароснижающих препаратов стоит достаточно остро. Однако, прежде чем говорить о возможном негативном влиянии тех или иных препаратов на течение сердечно-сосудистых заболеваний, необходимо подчеркнуть уже доказанный факт того, что феномен ишемического прекондиционирования у больных сахарным диабетом в значительной степени ослаблен вследствие самого заболевания и связанной с ним гипергликемии и глюкозотоксичности (J. C. Cleveland et al., 1997). Более того, в ряде сообщений указывается, что феномен ишемического прекондиционирования, который четко выявлен у лиц, не страдающих диабетом, и способствует снижению смертности от ИМ, вообще отсутствует у больных сахарным диабетом 2 типа.

Тем не менее, существует ряд исследований (в том числе клинических), которые свидетельствуют о негативном влиянии сульфаниламидных препаратов на развитие феномена ишемической предподготовки миокарда, что может иметь немаловажное значение в клинической практике. Так, согласно данным K. N. Garratt et al. (1999), ранняя смертность у больных сахарным диабетом 2 типа после прямой баллонной ангиопластики, произведенной в связи с развившимся острым ИМ, составляла 24% в группе больных, ранее получавших сульфаниламидные сахароснижающие препараты, и была равна 11% у тех, кто ранее не принимал этих препаратов. Вместе с тем, у выживших больных терапия препаратами сульфонилмочевины в дальнейшем не приводила к увеличению риска поздних осложнений.

В последние годы ведущие мировые производители сахароснижающих препаратов начали международные многоцентровые клинические исследования, задачей которых является определить степень влияния различных режимов терапии сахарного диабета и применяемых при этом препаратов на появление, прогрессирование и исходы сердечно-сосудистой патологии. До окончания исследований и получения достоверных результатов сложно сделать однозначные выводы о влиянии различных препаратов или их групп на сердечно-сосудистую патологию при сахарном диабете. В частности, в одном из исследований планируется сравнить значимость поддержания различных показателей на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом:

достижение и поддержание целевого уровня гликемии и НbА_1с;
достижение и поддержание целевого уровня АД;
достижение и поддержание целевых уровней липидов крови.

В настоящий момент доказано в экспериментальных условиях и в исследованиях с участием больных, что глибенкламид блокирует развитие защитного механизма ишемической предподготовки миокарда, в то время как глимепирид (Амарил — сульфаниламидный препарат третьей генерации, выпускаемый компанией «Авентис») не оказывает на него блокирующего влияния. В отношении других СМП убедительные данные отсутствуют, что не позволяет сделать каких-либо серьезных выводов в отношении клинического применения этих препаратов у больных сахарным диабетом с сердечно-сосудистой патологией. С учетом вышесказанного и основываясь на принципах доказательной медицины, для лечения сахарного диабета у больных ИБС, препаратом выбора должен быть Амарил. При этом стоит задуматься над тем, что подавляющее большинство больных СД 2 типа в Украине до сих пор принимает глибенкламид (около 85%).

Важно помнить, что неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую патологию могут оказывать не только сахароснижающие препараты (в частности традиционные сульфаниламиды), но и само наличие гипергликемии (в особенности, если она держится длительное время на высоких цифрах). Гипергликемия сама по себе является фактором, который вызывает закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов, поэтому для больного с тяжелой кардиоваскулярной патологией, а особенно, в так называемом, предынфарктном состоянии, имеет очень важное значение достижение оптимального уровня гликемии.

Исследование A. Klamann et al. (2000) показало, что при инфаркте миокарда, развившемся у больных сахарным диабетом 2 типа, смертность в группах больных, получавших и не получавших сульфаниламидные препараты, не отличалась. Однако, это можно объяснить хорошим гликемическим контролем, который постоянно поддерживался у всех пациентов в исследовании. Именно благодаря жесткому гликемическому контролю неблагоприятный эффект СМП на калиевые каналы кардиомиоцитов был полностью нивелирован.

Комплексный подход в терапии сахарного диабета

Эти данные еще раз подчеркивают необычайную сложность патогенетических механизмов развития сахарного диабета. Недаром клиницисты называют его «жемчужиной» терапии, это заболевание объединяет множество разнообразных патологических процессов и требует применения всех знаний терапевта, высокого искусства врачевания для разрешения ситуации к лучшему. Кроме того, «жемчужина» — символ печали, подчеркивающая, что это заболевание пожизненное и неизлечимое, а неизбежная кардиоваскулярная патология усугубляет страдания больных.

К сожалению, на сегодняшний день клиницисты не могут похвастаться потрясающими успехами в лечении сахарного диабета. Даже в преуспевающей Великобритании компенсации диабета (то есть достижения и поддержания уровня гликозилированного гемоглобина менее 7%) удается достичь только в одном случае из семи. Даже при стабильном контроле гликемии и достижении уровня гликозилированного гемоглобина ниже 7% частота ИМ снижается только на 16%, что было убедительно показано в одном из наиболее известных крупномасштабных исследований UKPDS, проведенном в Объединенном Королевстве и включавшем 5 тыс. больных сахарным диабетом 2 типа.

Подходы к лечению сахарного диабета 2 типа до последнего времени были во многом ошибочны. 90% больных сахарным диабетом 2 типа — лица, у которых диабет является одним из составляющих так называемого метаболического синдрома, в основе которого лежит инсулинорезистентность. Терапия сахарного диабета 2 типа обязательно должна быть направлена на устранение инсулинорезистентности. Гиперинсулинемия, которая неизбежна при инсулинорезистентности, является опасным повреждающим фактором, поскольку способствует быстрому развитию и прогрессированию атерогенеза. Известно, что в физиологических количествах инсулин оказывает антиатерогенный эффект, способствуя эндогенному синтезу NO, являющемуся мощным физиологическим вазодилататором. При избытке инсулина включаются другие, патологические процессы, приводящие к увеличению синтеза ангиотензина, росту белков внеклеточного матрикса, сосудистых клеток, что, в конечном итоге, способствует повышению АД и прогрессированию атерогенеза. Поэтому достижение основной цели в лечении сахарного диабета — физиологических уровней глюкозы и инсулина — мощный защитный фактор, оказывающий антиатерогенный эффект. Терапия сахарного диабета должна быть направлена как на повышение (нормализацию) секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, так и на снижение инсулинорезистентности тканей. Важно помнить, что выбор нужно делать в пользу тех препаратов, которые позволяют достичь необходимых уровней гликемии при минимально возможном уровне секреции инсулина. Это, с одной стороны, поможет дольше сохранить резервы поджелудочной железы и отдалить время перехода на инсулинотерапию; с другой — предотвратит неблагоприятные эффекты гиперинсулинемии, описанные выше. Одним из препаратов с таким действием является глимепирид (Амарил), который уникален по своим способностям моделировать уровни глюкозы и инсулина в крови, близкие к физиологическим. Доказанный внепанкреатический эффект — одно из главных преимуществ Амарила как перед другими производными сульфонилмочевины, так и перед сахароснижающими препаратами других групп. Механизм действия Амарила на периферии связан с тем, что он взаимодействует на уровне кавеол (углублений в плазматической мембране клеток), активируя нерецепторную тирозинкиназу — фермент, который «запускает» каскад внутриклеточных реакций, возникающих при действии на клетку инсулина в физиологических условиях. В то время как соотношение прироста инсулина в плазме крови и снижения гликемии у препаратов гликлазид и глибенкламид составляет 0,11 и 0,16 соответственно, Амарил создает в крови наиболее близкое к физиологическому соотношение — 0,03.

Следует подчеркнуть, что глимепирид (Амарил), применяемый в лечебных дозах, обладает минимальным сродством к АТФ-чувствительным К⁺-каналам в кардиомиоцитах и не устраняет феномена ишемического прекондиционирования. В новых исследованиях убедительно показано, что этот феномен, который прекрасно иллюстрируется на модели баллонной ангиопластики, не блокируется при применении Амарила. Только при превышении его суточной дозировки в несколько десятков раз от максимальной терапевтической, возможны активное взаимодействие препарата с АТФ-чувствительными К⁺-каналами на кардиомиоцитах и отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему.

Лечение сахарного диабета на сегодняшний день требует сочетанного применения сахароснижающих препаратов различных групп (СМП, бигуанидов, глинидов, тиазолидиндионов и прочих), способных не только эффективно контролировать гликемию, но и снижать инсулинорезистентность, что позволит потенцировать эффект и добиваться максимального результата. Представитель сахароснижающих препаратов нового поколения — Амарил — обладает комплексным действием, способствует не только устранению инсулинорезистентности и достижению оптимального уровня гликемии, но и устраняет гиперинсулинемию, создает уровень инсулина в крови, близкий к физиологическому, а значит, обладает ангиопротекторным действием. Глимепирид рекомендован для лечения больных сахарным диабетом 2 типа, он позволяет эффективно бороться с этим заболеванием и его негативным влиянием на сердечно-сосудистую систему.