Контролируемое применение симвастатина и «обычная» терапия гиперлипидемии у больных с ишемической болезнью сердца в амбулаторных условиях: сравнительное исследование двух стратегий (Сигнал-Контроль)

В настоящее время стала абсолютно доказанной и не вызывает сомнения прямая зависимость риска развития осложнений ИБС от уровня общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) [1]. Тем не менее эпидемиологические и клинические исследования больных ИБС, проведенные в разных странах, показывают, что в условиях «обычной» амбулаторной практики лишь 20-30% всех пациентов имеют концентрацию в сыворотке крови липидов, соответствующую принятому «нормальному» уровню [2].

Среди причин неудовлетворительного контроля липидного профиля традиционно выделяют низкую приверженность больных к терапии гиполипидемическими препаратами, в том числе статинами, связанную, в частности, с высокой стоимостью препаратов, особенно оригинальных. Среди других причин следует отметить формальное отношение больных и, к сожалению, врачей, особенно участковых терапевтов, к вопросам первичной и вторичной профилактики атеросклероза и его осложнений. Особую настороженность вызывает именно эта причина – формальное отношение врачей к лечению атеросклероза, связанное подчас с простым неверием в возможность эффективного контроля уровня ХС у таких больных в амбулаторных условиях с помощью доступных и недорогих генерических статинов.

Целью исследования было доказать возможность эффективного контроля уровня ХС у больных с ИБС и умеренной гиперлипопротеидемией (ГЛП) с помощью активной, с титрованием дозы терапии генерическим симвастатином (препарат Симгал, компания Teva, Израиль), предусматривающей достижение целевого уровня ХС ЛНП (<2,6 ммоль/л), и определить преимущества этой стратегии перед «обычным» амбулаторным ведением таких больных, не исключающим применения гиполипидемических препаратов. В работе проверялось предположение, что в течение года на фоне активно контролируемой амбулаторной терапии симвастатином при условии поддержания целевого уровня ХС ЛНП происходит снижение общей смертности, цереброваскулярной и сердечно-сосудистой заболеваемости по сравнению с «обычной» терапией таких пациентов. В качестве конечной точки рассматривалось наступление первого из следующих событий: смерти, сердечно-сосудистого осложнения, в том числе фатального и нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии, острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, а также операций аортокоронарного шунтирования и транслюминальной баллонной ангиопластики. Проводился контроль динамики уровня липидов плазмы: общего ХС, ХС ЛНП, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) и триглицеридов (ТГ) в начале исследования, а также через 6 и 12 мес наблюдения. Определялся также процент больных, достигших целевого уровня в сыворотке крови липидов: общего XC <4,5 ммоль/л, ХC ЛНП <2,6 ммоль/л, ХС ЛВП >1 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л в обеих группах через 12 мес наблюдения. Переносимость и безопасность активной терапии симвастатином определялась по частоте возникновения побочных эффектов и их тяжести. Особое внимание уделялось биохимическим показателям: трехкратное повышение предельного уровня печеночных ферментов (АСТ или АЛТ), а также креатинфосфокиназы (КФК) было критерием прекращения применения любого статина. Длительность наблюдения составила один год. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакетов статистических программ STATISTICA 6.0 и SPSS 13.0. Для каждой из непрерывных величин приведены среднее (M), стандартное отклонение (δ), а также медиана и квартили распределения. При сравнении групп больных, получавших активную и «обычную» терапию, по основным показателям (в зависимости от их типа распределений) использовался критерий t-Стьюдента или критерий U Манна-Уитни. Для анализа таблиц сопряженности 2х2 применялся дву- или односторонний точный критерий Фишера. В модели ANOVA для повторных измерений (группы «обычной» и активной терапии с тремя последовательными моментами наблюдения) с использованием критерия Ньюмена-Кейлса проводились множественные сравнения средних и вычислялась значимость различия для каждого из возможных сравнений. Для выборки пациентов с ИБС и ГЛП был проведен сравнительный анализ конечных точек в течение одного года периода наблюдения в группах активной и «обычной» терапии. Для сравнения кривых, построенных с помощью метода Каплана-Мейера, применялся тест Гехана-Вилкоксона, который не требует постоянства отношения завершенных событий в группах. Для построения оценки отношения шансов (OR) и 95% доверительных интервалов (ДИ) использовалась модель бинарной логистической регрессии. Значимость регрессии (p) оценивалась с помощью метода максимального правдоподобия.

Материал и методы

В исследование были включены 204 мужчины в возрасте до 65 лет с ИБС и ГЛП, прошедших стационарное обследование и лечение в Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова в 2004-2005 гг. Диагноз ИБС был верифицирован на основании данных клинического обследования, электрокардиографии, нагрузочных проб и при необходимости коронароангиографии. При выписке всем больным, соответствовавшим критериям включения в исследование и не имевшим противопоказаний, было рекомендовано начать (если она не была назначена) или продолжить в амбулаторных условиях начатую в стационаре терапию статинами. Из 204 пациентов, включенных в исследование, 55 больных случайным образом были отобраны в группу активной гиполипидемической терапии симвастатином, который выдавался пациентам по мере необходимости в течение всего 12-месячного периода исследования. Контроль за выполнением рекомендаций и регулярным приемом препарата проводился по возвращенным блистерам.

Для достижения и поддержания целевого уровня липидов в начале исследования всем пациентам группы активной терапии (n=55) была назначена доза симвастатина 20 мг/сут, затем в ходе лечения 25 (45%) больным его дозу увеличили до 40 мг/сут. Остальные 149 больных составили группу «обычной» практики, которым оказывалась вся необходимая помощь, предусмотренная стандартами амбулаторного ведения больных ИБС, но без дополнительного контроля врача за приемом рекомендованных (в том числе гиполипидемических) препаратов. Вызов больных к врачу проводился через 6 и 12 мес после выписки из стационара. Во время амбулаторных визитов давалась клиническая оценка состояния больных с определением частоты сердечных сокращений, уровня артериального давления, а также переносимости терапии. При выписке из стационара, а также через 6 и 12 мес амбулаторного ведения у больных определяли липидный профиль (общий ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ), а также уровень печеночных ферментов и креатинин сыворотки. В группе активной терапии в период подбора дозы симвастатина определение липидов и печеночных ферментов проводилось по мере необходимости. Учитываемые события (смерть или сердечно-сосудистое осложнение) и время их наступления определялись при очередном амбулаторном визите пациента, а в случае его неявки – по телефону. Больные, перенесшие во время исследования сердечно-сосудистое осложнение, продолжали оставаться под наблюдением и получать соответствующую терапию.

Результаты и обсуждение

По исходным клинико-демографическим параметрам и показателям липидного спектра на момент рандомизации больные групп активной терапии и «обычного» ведения достоверно не различались.

Приверженность больных к лечению, переносимость и безопасность терапии

В группе активной терапии из 55 больных в течение 12 мес один пациент умер (внезапная смерть), 5 пациентов прекратили прием симвастатина, из них у 2 причиной прекращения лечения стали побочные эффекты (у одного – миалгия, у другого – трехкратное повышение КФК). Без объяснения причины перестали принимать симвастатин 3 пациента. Таким образом, приверженность к лечению в группе активного лечения составила 94,5%. Достоверного снижения приверженности к лечению за год наблюдения не выявлено (p=0,122). В группе «обычного» ведения из 149 больных в течение 12 мес наблюдения умерли 3 пациента (2 – от ИМ, 1 – от острого нарушения мозгового кровообращения), 41 пациент отказался от гиполипидемической терапии. Причиной отказа от лечения чаще всего становилась плохая переносимость терапии или высокая стоимость лекарств, ряд больных отказывались от лечения рекомендованными гиполипидемическими препаратами без указания причины. Таким образом, приверженность к лечению в группе «обычного» ведения составила 72,5%. Cнижение приверженности к лечению в этой группе достигало достоверности уже к 6-му месяцу наблюдения (p<0,0001). К 12-му месяцу OR, определяемое как шанс самостоятельного прекращения лечения статинами в группе активной терапии к шансу прекращения лечения в группе «обычного» ведения, составило 0,15 (95% ДИ 0,04-0,52; p<0,002).

Достижение первичной конечной точки

В исследовании были зарегистрированы 36 первичных конечных точек (смертельные случаи и общее число сердечно-сосудистых осложнений), причем повторные события за период наблюдения не встречались. Общее число учитываемых событий в группе активной терапии было в 5 раз меньше, чем в группе «обычного» ведения. OR для конечных точек в исследуемых группах составило 0,49 (95% ДИ 0,19-1,25), что свидетельствовало о тенденции к снижению частоты конечных точек в группе активной терапии (OR<1), но оно было недостоверным (p=0,135). Кривые Каплана-Мейера также демонстрируют тенденцию к снижению риска возникновения события в группе активной терапии по сравнению с группой «обычного» ведения: по критерию Гехана-Вилкоксона p<0,09.

Динамика показателей липидного профиля и ТГ

Средние значения общего ХС и ХС ЛНП у больных обеих групп при поступлении в стационар существенно превышали целевые уровни. За время стационарного лечения в обеих группах отмечалось достоверное снижение уровня общего ХС и ХС ЛНП, однако к моменту выписки больных из стационара (исходной точке исследования) их среднее значение по-прежнему превышало целевой уровень. На амбулаторном этапе исследования оказались доступными для анализа данные 50 больных из группы активной терапии и 103 больных из группы «обычного» ведения, которые явились на все три амбулаторных визита: при выписке (или сразу после выписки) из стационара, через 6 и через 12 мес наблюдения. К 6-му месяцу наблюдения в группе активной терапии средние уровни общего ХС, ХС ЛНП и ТГ продолжали снижаться и в среднем достигали целевого значения. В то же время в группе «обычной» терапии у больных после выписки из стационара уровни общего ХС, ХС ЛНП и ТГ оставались без существенного изменения. К 12-му месяцу наблюдения различия в динамике этих показателей между группами продолжали увеличиваться. Средний уровень ХС ЛВП в обеих группах имел тенденцию к повышению, однако это повышение достигло границ достоверности (p<0,02) лишь к 12-му месяцу наблюдения в группе «обычного» ведения. Степень изменений общего ХС и ХС ЛНП через 12 мес терапии в группе активной терапии симвастатином была достоверно выше, чем при «обычном» ведении больных. Достоверной разницы между группами в степени изменения уровней ХС ЛВП и ТГ не отмечалось. Число больных, имевших целевые уровни общего ХС, ХС ЛНП и ТГ через 12 мес наблюдения, в группе активной терапии симвастатином было достоверно больше, чем в группе «обычного» лечения.

Сигнал-Контроль – первое в отечественной практике исследование, в котором главной целью ставилось не традиционное изучение клинической эффективности какого-либо статина у больных с ИБС и ГЛП, а сравнивались две принципиально разные стратегии лечения таких пациентов. Одна стратегия предусматривала активное, контролируемое амбулаторное ведение больного с обязательным достижением уровня ХС ЛНП <2,6 ммоль/л, который является целевым для этой категории больных. Другая стратегия – стратегия «обычного» для амбулаторной практики ведения, не исключающего назначения статинов, но без жесткого контроля их приема и эффекта. Это исследование показало, что стратегия активного, контролируемого применения симвастатина сопровождается достоверно более выраженным снижением уровней общего ХС и ХС ЛНП, чем «обычное» ведение таких пациентов. При этом важно отметить, что в группе «обычного» ведения всем больным рекомендовалась также липидоснижающая терапия, поэтому полученное преимущество активной стратегии не только было обусловлено гиполипидемической эффективностью симвастатина, но и во многом зависело от стремления врачей и больных достигнуть поставленной цели. Однако главный итог работы – доказательство того, что активное, контролируемое применение даже умеренных доз (20-40 г/сут) симвастатина в условиях амбулаторного ведения больных ассоциируется с хотя и недостоверным (p<0,09), но абсолютно отчетливым снижением вероятности смерти или развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов по сравнению с их «обычным» ведением.

Полученные нами данные соответствуют результатам исследований GREACE [3] и ALLIANCE [4], где также сравнивались группы «агрессивного» и «обычного» лечения больных с ИБС и ГЛП. В греческое исследование GREACE были включены 1600 пациентов, из которых половина получала терапию аторвастатином (до 80 мг/сут, средняя доза 24 мг/сут), половина находилась на «обычном» амбулаторном ведении врачами общей практики. Спустя 3 года частота смертельных исходов и серьезных сердечно-сосудистых осложнений в группе активной терапии была достоверно на 40-60% меньше, чем в группе «обычного» ведения.

Принципиальным отличием нашего исследования от этих двух работ явилось то, что в качестве липидоснижающего средства использовался не оригинальный аторвастатин, а генерический симвастатин – Симгал, используемый в относительно небольшой дозе – 20-40 мг/сут. Эти условия были продиктованы особенностями российской амбулаторной практики, где наибольшее распространение могут получить недорогие, доступные и безопасные статины. Симгал – препарат, биоэквивалентный оригинальному симвастатину [5], с классическим спектром гиполипидемических эффектов при ИБС [6-8], метаболическом синдроме и сахарном диабете [9], с высокой безопасностью, доказанной в том числе в российских исследованиях [6, 10]. Полученные нами данные свидетельствуют, что при применении Симгала у больных с ИБС и ГЛП даже в относительно небольших дозах (20-40 мг/сут), но в режиме строгого контроля со стороны врача также отмечается тенденция к снижению смертности или частоты серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Так, суммарная частота всех учитываемых конечных точек в группе активной терапии за год составила 11 против 20% в группе «обычного» ведения больных. Целевой уровень ХС ЛНП (<2,6 ммоль/л) в группе активной терапии был достигнут у 58% больных, что можно признать хорошим результатом. Для сравнения: по данным популяционных исследований, в развитых европейских странах [11] или США [12] эффективный контроль уровня ХС осуществляется лишь у 40-50% пациентов, в Москве – не более чем у 30% [2]. В нашем исследовании в группе «обычного» ведения число эффективно леченных пациентов не превысило 38%.

Последний факт требует отдельного обсуждения. Почему эффективность «обычного» ведения больных всегда намного ниже, чем активного лечения? Одна из основных причин – снижение приверженности больных к липидоснижающей терапии. Следует напомнить, что исходно все 100% больных в группе «обычного» ведения получали лечение статинами, в том числе Симгалом, 26% – аторвастатином. Однако спустя год на терапии статинами остались всего 72,5% пациентов. И это еще не худший результат. По данным S. Andradi и соавт. [13], от 37 до 46% пациентов в мире прекращают принимать назначенный врачом для длительной терапии препарат уже в течение 1-го года лечения. Московское исследование по статинам показало, что москвичи прекращают прием статинов в среднем через 2 мес после их назначения. В этом свете проблема приверженности больных к гиполипидемической терапии приобретает первостепенную важность. Какой смысл назначать больному мощный и дорогой статин, нередко в нескольких таблетках, но без гарантии того, что больной станет его регулярно принимать? Исследование «Сигнал-Контроль» еще раз показало, что для существующей поликлинической практики в терапии больных с ИБС и ГЛП нет иной альтернативы, кроме повышения их приверженности к лечению статинами.

Выводы

Стратегия активной, с титрованием дозы контролируемой терапии с применением 20-40 мг/сут симвастатина превосходила по эффективности «обычное» ведение больных с ишемической болезнью сердца и гиперлипидемией. Активный подход к лечению позволил добиться более выраженного снижения содержания общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, большей частоты достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, а также показал тенденцию к снижению вероятности смертельного исхода или развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с «обычным» ведением таких пациентов.

Сочетание активного врачебного контроля выполнения рекомендаций по лечению, предусматривающему применение проверенных эффективных и безопасных генерических статинов (например, Симгала), может стать стратегией выбора при амбулаторном ведении широкого круга больных с ишемической болезнью сердца и гиперлипопротеидемией.

Литература

1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Краткие российские рекомендации. Разработаны группой экспертов секции атеросклероза ВНОК. – М. – 2005.
2. Сусеков А.В. от группы исследователей. Основные результаты Московского исследования по статинам (Moscow Statin Survey – MSS). – М: РКНПК МЗ РФ. – 2005.
3. Athyros V.G. et al. Treatment with atorvastatin to the national cholesterol educational program goal versus «usual» care in secondary coronary heart disease prevention. Curr Med Res Opin 2002;18:220-228.
4. Koren M.J., Hunninghake D.B. on behalf of the ALLIANCE. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowered management clinics. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-1779.
5. The Therapeutic Equivalence Study of Simgal and Zocor. Data on file Galena A.S. 2000.
6. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и др. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца. РМЖ 2002;10:19.
7. Ивлева А.Я., Арутюнов А.Г., Блохин А.Б., Медведев Д.С. Обоснование выбора статинов для формулярного списка ЛПУ на основе фармакоэкономического анализа. РМЖ 2003;11:5.
8. Фомичева О.А., Демидова А.К., Сорокин Е.В. и др. Влияние трехмесячного лечения симвастатином на показатели липидного обмена и С-реактивный белок у больных стабильной ИБС. РМЖ 2003;11:19.
9. Либов И.А., Гультикова О.С., Милешникова Т.Д. и др. Необходимость и возможноcть расширения применения статинов в кардиологической практике. РМЖ 2002;10:10.
10. Перова Н.В. Генерики симвастатина, используемые для лечения атерогенных дислипопротеидемий в России. Атмосфера (кардиология) 2004;1:2-8.
11. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22:554-572.
12. Kinn J.W., Brown A.S. Am J Cardiol 2002;89:23-29.
13. Andradi S.E. et al. Compliance and knowledge of hypertensive patients attending PHC centres in Al-Khobar. JAMA 1995;274: 1049-1057.

Статья предоставлена компанией Teva