Резистентная гипертензия

Артериальную гипертензию (АГ) считают резистентной (рефрактерной), если при назначении трех или более антигипертензивных препаратов разных классов (одним из них должен быть диуретик) в адекватных дозах не удается достичь целевого уровня артериального давления (АД).

Частота случаев резистентной гипертензии в популяции больных с АГ колеблется в пределах от 5 до 18%, однако данных об истинной ее распространенности нет.

Различают псевдорезистентную и истинно резистентную АГ. Большинство случаев резистентной гипертензии представлены псевдорезистентной АГ, при которой после устранения причины резистентности удается достичь целевого уровня АД. Об истинно резистентной гипертензии свидетельствует невозможность достижения целевого уровня АД при адекватном режиме лечения и устранении всех обратимых факторов резистентности.

Причины псевдорезистентной гипертензии

Ошибки при измерении АД. К наиболее распространенным ошибкам при измерении АД относятся:

• использование узкой манжеты у пациентов с ожирением;
• быстрое выпускание воздуха из манжеты;
• измерение АД без предварительного отдыха пациента;
• измерение АД только на одной руке;
• пренебрежение предварительным пальпаторным определением АД при нагнетании воздуха в манжету.

Субъективными факторами со стороны врача, влияющими на точность измерения АД, являются:

• округление значений АД до ближайших 5-10 мм рт. ст. (как правило, это приводит к занижению полученных показаний, так как учитываются более низкие 5 или 10 мм рт. ст.);
• сниженный слух;
• лимит времени для измерения и, как следствие, быстрое выпускание воздуха из манжеты или повторное его подкачивание;
• пропуск аускультативного провала вследствие пренебрежения врачом предварительного пальпаторного определения АД.

В ряде случаев ошибочные, чаще завышенные, показатели АД связаны с феноменами «гипертензии белого халата» и «офисной» гипертензии.

Псевдогипертензия у больных пожилого возраста также относится к причинам ошибок при измерении АД. При этом феномене прямое внутриартериальное измерение АД (с помощью катетера) дает нормальные значения, а с помощью манжеты – завышенные. Псевдогипертензия у больных пожилого возраста наблюдается вследствие повышения резистентности артерий, их кальцификации, утраты эластичности и податливости к сдавливанию. Для пережатия такой артерии необходимо более высокое давление в манжете, достижение которого приводит к завышению систолического АД (САД).

С целью диагностирования псевдогипертензии у пожилых пациентов используют пробу Ослера: воздух в манжету нагнетают до уровня, превышающего обычное для больного САД. Из-за сдавливания плечевой артерии манжетой кровоток дистальнее последней должен отсутствовать, что определяют пальпаторно по пульсу. Прощупывание пульсации на плечевой артерии, несмотря на ее сдавливание, указывает на наличие псевдогипертензии и может свидетельствовать о псевдорезистентности к антигипертензивной терапии. Распространенность псевдогипертензии составляет менее 5%.

Подозревать «гипертензию белого халата», «офисную» гипертензию и псевдогипертензию у пациентов пожилого возраста следует в тех случаях, когда, несмотря на высокие значения АД, нет поражений органов-мишеней и/или наблюдаются симптомы гипотензии на фоне терапии при отсутствии чрезмерного снижения АД.

Низкая приверженность пациентов к лечению может быть обусловлена недостаточной осведомленностью относительно проблемы АГ, ее последствий для здоровья и осложнений. Часто это напрямую связано с низким культурным уровнем больных, что существенно уменьшает приверженность к лечению даже при информированности их о необходимости антигипертензивной терапии.

Количество назначенных препаратов или количество таблеток для ежедневного применения также значительно влияет на приверженность к лечению и его длительность. Исследования, проведенные через год от начала антигипертензивной терапии, показали, что при назначении одной таблетки в сутки ее продолжают 62% больных, двух таблеток – 24, трех – только 10%.

Возникновение побочных эффектов часто приводит к преждевременному прекращению лечения, особенно пациентами с моно- или бессимптомным течением АГ.

Экономический фактор имеет важное значение для приверженности больных к антигипертензивной терапии во всех странах, в том числе и в Украине. Высокая стоимость лечения, учитывая его длительность у больных с АГ (практически пожизненно), существенно уменьшает число пациентов, регулярно принимающих антигипертензивные препараты. С целью ее снижения N. Kaplan (2003) рекомендует назначать минимальные эффективные дозы лекарственных средств, генерические и комбинированные препараты.

Нерациональный режим назначения препаратов заключается в неадекватной частоте их приема, использовании нецелесообразных комбинаций и неоправданно низких или слишком высоких доз лекарственных средств.

Примером неадекватной частоты приема антигипертензивных препаратов может служить назначение одно- или двукратного приема препаратов короткого действия или, наоборот, слишком частого их приема – 4-5 раз в сутки. Следует стремиться к применению препаратов пролонгированного действия, обеспечивающих контроль АД в течение 24 ч при однократном приеме, что уменьшает количество назначаемых таблеток и повышает приверженность больного к лечению.

Нерациональное комбинирование препаратов заключается в назначении нецелесообразных или несовместимых сочетаний лекарственных средств, например препаратов одного класса или сходных по механизму действия (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II) либо потенцирующих побочные эффекты друг друга (отрицательное хроно- и инотропное действие β-адреноблокаторов и недигидропиридиновых антагонистов кальция или рефлекторная стимуляция симпатоадреналовой системы при назначении двух вазодилататоров).

Неадекватные дозы препаратов (часто неоправданно низкие) не позволяют добиться желаемого эффекта, что заставляет больного сомневаться в успехе лечения, а врача – увеличивать количество назначаемых таблеток и препаратов. Так, во время двухлетнего наблюдения D. Berlowitz и соавт. (1998) установлено, что практические врачи увеличивали дозы препаратов только в 26% случаев неэффективного контроля АГ.

Отсутствие или недостаточная модификация образа жизни. Ожирение, злоупотребление алкоголем, табакокурение способствуют повышению АД и снижению чувствительности к антигипертензивным препаратам.

Ожирение приводит к гиперинсулинемии, являющейся одним из патофизиологических механизмов развития АГ. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что большинство больных с АГ имеют избыточную массу тела. Даже незначительное ее увеличение повышает риск развития АГ.

Злоупотребление алкоголем – также одна из причин резистентности к антигипертензивной терапии. У лиц с нормотензией наблюдается повышение систолического и диастолического АД на 5/7 мм рт. ст. через один час после избыточного употребления алкоголя, у пациентов с АГ – на 10/4 мм рт. ст. при умеренном его употреблении. Нейтральным считается употребление около двух доз алкоголя в сутки. Одна доза содержит 14 г этанола и эквивалентна 360 мл пива, 150 мл сухого вина или 30 мл водки. Употребление более трех доз алкоголя в сутки способствует повышению АД, резистентности пациентов с АГ к лечению и увеличению распространенности АГ.

Табакокурение приводит к транзиторному повышению АД в течение последующих 15-30 минут; сочетание курения с употреблением кофе продлевает этот период до 2 ч и более.

Чрезмерное потребление соли напрямую связано с повышением уровня АД и в значительной степени снижает эффективность антигипертензивных препаратов, особенно ингибиторов АПФ и диуретиков. В исследовании INTERSALT показано, что увеличение потребления NaCl на каждые 100 ммоль (эквивалентно 2,3 г натрия или 5,7 г поваренной соли) способствует повышению САД на 10 мм рт. ст. Ограничение употребления соли благоприятно влияет на уровень АД, способствует повышению чувствительности к антигипертензивным препаратам.

Перегрузка объемом является наиболее частым патофизиологическим фактором, приводящим к резистентной гипертензии, и наблюдается при чрезмерном потреблении соли, применении антигипертензивных средств, способствующих задержке жидкости, неадекватной терапии диуретиками, почечной недостаточности. Чрезмерное потребление соли приводит к задержке жидкости в организме и увеличению объема циркулирующей крови. В соответствии с экспериментальной моделью «объемной» гипертензии A.C. Guyton (1969) перегрузка объемом вследствие задержки натрия и воды приводит к увеличению объема циркулирующей жидкости, что способствует увеличению сердечного выброса и, следовательно, повышению АД. Процессы ауторегуляции, направленные в данной ситуации на нормализацию минутного объема крови и уменьшение избыточного притока крови к органам, способствуют повышению общего периферического сопротивления сосудов вначале вследствие вазоконстрикции, а затем в результате структурных изменений стенки резистивных сосудов, обусловленных их ремоделированием. Это еще более усугубляет гипертензию.

Применение антигипертензивных средств активирует контррегуляторные механизмы в ответ на снижение АД, направленные на поддержание его на прежнем повышенном уровне. Последствием этих изменений – рефлекторного увеличения активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем – является задержка натрия и жидкости, наиболее часто наблюдаемая при применении прямых вазодилататоров (гидралазина, миноксидила) и блокаторов β₁-адренорецепторов. Перегрузка объемом обусловливает развитие псевдотолерантности к антигипертензивной терапии. Применение диуретиков способствует ее устранению. Следует отметить, что любые антигипертензивные средства, уменьшающие перфузионное давление в почках и гломерулярную фильтрацию, также способствуют увеличению объема циркулирующей жидкости в организме и развитию рефрактерности к лечению.

Неадекватная терапия диуретиками – одна из наиболее частых причин резистентной АГ при перегрузке объемом. После приема фуросемида натрийурез и уменьшение объема циркулирующей крови наблюдаются в течение 3-4 ч – до следующего приема пищи, после которого восстанавливается количество экскретированного натрия и восполняется жидкость в организме. Назначение тиазидных диуретиков пролонгированного действия (пациентам без нарушения функции почек) позволяет избежать такого быстрого возмещения натрия и помогает преодолеть толерантность к терапии.

Почечная недостаточность сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации, что приводит к задержке натрия и воды и, следовательно, развитию псевдорезистентной АГ. Тиазидные диуретики эффективны только на начальных этапах почечной недостаточности. При клиренсе креатинина <30 мл/мин или его уровне в плазме выше 2 мг/дл (177 мкмоль/л) препаратами выбора являются петлевые диуретики (фуросемид, торасемид).

Лекарственнозависимые причины резистентной АГ обусловлены взаимодействием антигипертензивных средств с другими препаратами или агентами. Их всегда следует исключать при наличии толерантности к лечению.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) повышают АД в среднем на 5 мм рт. ст. Они нивелируют или снижают эффект антигипертензивных препаратов, в большей степени диуретиков, β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, и практически не влияют на эффективность антагонистов кальция. Противоречивы данные о влиянии на АГ аспирина: по данным G. Vidt (2000), аспирин, в отличие от других НПВП, не взаимодействует с антигипертензивными препаратами; в то же время N. Kaplan и J. Izzo (2003) указывают, что даже однократный прием 300 мг аспирина может уменьшить антигипертензивный эффект диуретиков и ингибиторов АПФ. Выраженность гипертензивного эффекта разных НПВП несколько отличается. A.G. Johnson (1988) сообщает, что у пироксикама и индометацина он наиболее значителен. Есть данные, что НПВП, обладающие свойством селективно блокировать циклооксигеназу-2, в меньшей степени способствуют задержке жидкости в организме и повышению АД, чем неселективные НПВП. Однако N. Kaplan и J.L. Izzo (2003) отмечают, что селективные НПВП уменьшают эффективность антигипертензивных препаратов так же, как и неселективные.

Кортикостероиды способствуют развитию объемзависимой гипертензии вследствие задержки натрия и жидкости в организме.

Эритропоэтин, используемый при анемии на фоне хронической почечной недостаточности, приводит к повышению гематокрита и, следовательно, к увеличению вязкости крови, что провоцирует вазоконстрикцию. Считают, что введение препарата усиливает системное сосудистое сопротивление вследствие его непосредственного действия на сосудистую стенку.

Ингибиторы моноаминоксидазы подавляют или инактивируют энзим моноаминоксидазу, расщепляющий норадреналин и серотонин, а также препятствуют окислительному дезаминированию тирамина в печени и кишечнике, способствуя повышению его концентрации в плазме крови. Тирамин содержится в некоторых пищевых продуктах: бобах, шоколаде, твердом сыре, маринованной сельди, печени цыпленка, красных винах отдельных марок, пиве. Его накопление в организме усиливает выделение норадреналина, предшественником которого является тирамин.

Ряд лекарственных препаратов и химических агентов – симпатомиметики (кофеин, кокаин, эфедрин, никотин, фенилциклидин, фенилэфрин, фенилпропаноламин), анестетики (кетамин), алкалоиды спорыньи (эрготамин), антидопаминергические средства (метоклопрамид) – стимулируют активность симпатоадреналовой системы, что сопровождается повышением АД и в ряде случаев развитием резистентной АГ.

Циклоспорин, применяющийся при трансплантации органов, обладает нефротоксичностью и способностью повышать АД. У 25-95% пациентов, принимающих этот препарат, через несколько недель или месяцев развивается АГ. Механизм развития АГ связывают с активацией циклоспорином симпатоадреналовой системы, угнетением натрийуреза, перегрузкой объемом, нарушением NO-опосредованной вазодилатации и активацией высвобождения эндотелина-1. При лечении больных с циклоспоринзависимой АГ необходимо учитывать наличие вазоконстрикции почечного артериального русла и снижение гломерулярной фильтрации, спровоцированных циклоспорином. Во избежание нарастания азотемии и метаболического ацидоза следует ограничить назначение диуретиков.

Пероральные контрацептивы вызывают развитие АГ у 3% женщин, принимающих их в течение 5 лет. В основе механизмов, ответственных за повышение АД при приеме этих гормональных средств, лежит активация ренин-ангиотензиновой системы. В качестве антигипертензивной терапии при данной форме гипертензии наиболее эффективны ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Лакричная гипертензия связана с применением в лечебных целях корня солодки в качестве противовоспалительного, отхаркивающего и мочегонного средства. Действующее вещество корня солодки – глициризиновая кислота – приводит к повышению содержания альдостерона и снижению уровня кортизона в плазме, а также к увеличению экскреции кортизола. При этом развивается синдром, схожий с первичным гиперальдостеронизмом, поэтому препаратами выбора для антигипертензивной терапии в таких случаях являются блокаторы рецепторов альдостерона.

Трициклические антидепрессанты противодействуют эффекту симпатолитических антигипертензивных средств, провоцируют постуральную гипотензию и гипертензию в горизонтальном положении.

К особым состояниям, приводящим к резистентной АГ, относят инсулинорезистентность и синдром апноэ во время сна.

При инсулинорезистентности механизм развития АГ подобен таковому при ожирении. Преимущество в назначении имеют препараты с нейтральным метаболическим профилем или уменьшающие инсулинорезистентность: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, моксонидин.

Синдром апноэ во время сна сопровождается повышением АД в более чем 60% случаев. Его выявляют у 2% женщин и 4% мужчин, преимущественно у лиц с ожирением. Для данной патологии характерно как минимум пять эпизодов остановки дыхания в течение часа во время сна и повышенная сонливость в дневное время. Наиболее частой причиной апноэ во время сна являются обструктивные процессы в воздухоносных путях и центральные механизмы нарушения дыхания. В основе механизмов развития АГ при синдроме обструктивного апноэ во время сна лежит активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Лечение при апноэ предусматривает снижение массы тела. Даже незначительное, всего на 10%, уменьшение массы тела в сочетании с физическими упражнениями позволяет существенно помочь больным с этим синдромом. С этой же целью применяют хирургическую пластику носоглотки, используют специальные устройства для поддержания постоянного положительного давления в воздухоносных путях. В связи с повышением у таких больных тонуса симпатической нервной системы наиболее эффективными из антигипертензивных препаратов являются β-адреноблокаторы.

Причины псевдорезистентной АГ

Ошибки при измерении АД:

• несоблюдение правил измерения АД;
• «офисная» гипертензия и гипертензия «белого халата»;
• псевдогипертензия у больных пожилого возраста.

Низкая приверженность пациента к лечению, обусловленная:

• недостаточной осведомленностью относительно проблемы АГ;
• низким культурным уровнем пациента;
• большим количеством назначаемых лекарственных препаратов или таблеток;
• наличием побочных эффектов;
• экономическим фактором;
• мнестическими расстройствами.

Нерациональный режим назначения препаратов:

• неадекватная частота приема;
• нерациональные комбинации;
• неадекватные дозы.

Отсутствие или недостаточная модификация образа жизни:

• ожирение;
• злоупотребление алкоголем;
• табакокурение;
• чрезмерное употребление соли.

Перегрузка объемом, обусловленная:

• почечной недостаточностью;
• применением антигипертензивных средств;
• чрезмерным употреблением соли и жидкости;
• неадекватной терапией диуретиками.

Лекарственнозависимые:

• прием препаратов или агентов, повышающих АД (кортикостероиды, анаболические стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, кокаин, амфетамин, никотин, кофеин, симпатомиметики, пероральные контрацептивы, трициклические антидепрессанты, циклоспорин, эритропоэтин, аноретики, хлорпромазин, ингибиторы моноаминоксидазы).

Особые состояния:

• инсулинорезистентность;
• синдром апноэ во время сна.

Причины истинно резистентной АГ

• Невыявленная вторичная гипертензия.
• Тяжелое течение гипертонической болезни или вторичной гипертензии.

Причины истинно резистентной гипертензии

Только у 5-10% пациентов, у которых не удается адекватно контролировать АД, гипертензия является истинно резистентной. У определенных категорий больных, например находящихся на лечении в специализированных клиниках, распространенность истинно резистентной гипертензии может варьировать от 25 до 30%. В основе истинно резистентной АГ лежит невыявленная вторичная АГ. Однако даже при диагностировании вторичной АГ не всегда удается достичь целевого уровня АД, что связано как с тяжелым течением основного заболевания, например гломерулонефрита, так и с тяжестью самой гипертензии. Преодолеть резистентность к терапии у больных со вторичной АГ удается хирургическим устранением этиологического фактора ее развития, например при феохромоцитоме или аденоме надпочечника.

Наиболее частыми причинами резистентной АГ, обусловленной вторичными гипертензиями, являются:

• реноваскулярная АГ;
• почечная недостаточность;
• паренхиматозные заболевания почек;
• феохромоцитома;
• первичный альдостеронизм;
• синдром Кушинга;
• коарктация аорты;
• тиреотоксикоз;
• гиперкальциемия.

При гипертонической болезни случаи резистентности к антигипертензивной терапии встречаются при ее тяжелом течении, обусловленном поражением органов-мишеней, и чаще всего наблюдаются у пациентов с мало- или бессимптомным повышением АД при отсутствии антигипертензивной терапии в дебюте заболевания.