Возможности комбинированной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция

В ряде крупных международных исследований, в которых принимали участие больные артериальной гипертензией (АГ), показано, что снижение артериального давления (АД) приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.

Однако известно, что антигипертензивная монотерапия эффективна лишь у 30-50% пациентов даже при АГ 1-2 степени (140-159/90-99 и 160-179/ 100-109 мм рт. ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных АГ также удавалось лишь при использовании у многих из них комбинации двух и более препаратов. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5, ALLHAT – 62, STOP-Hypertension – 66, INVEST – 80, LIFE – 92%. Особенно большое число антигипертензивных средств (в среднем 3,2 в день) требовалось для достижения целевого АД у больных АГ из группы высокого риска (с СД или почечной недостаточностью). Все эти факты указывают на возрастание роли комбинированной антигипертензивной терапии, т. е. комбинаций низких и/или средних доз антигипертензивных средств из разных классов.

Преимущества комбинированной терапии

Как известно, у большинства больных одновременно имеют место несколько механизмов подъема АД с возможным доминированием одного из них. Это обстоятельство также определяет преимущества комбинированной терапии, поскольку она позволяет блокировать несколько механизмов подъема АД и обеспечить более выраженный гипотензивный эффект.

В ряде случаев комбинированная терапия позволяет нейтрализовать побочные эффекты двух антигипертензивных препаратов. Например, при сочетанном применении ингибиторов АПФ и дигидропиридиновых антагонистов кальция удается уменьшить выраженность сухого кашля и отеков лодыжек.

Проблеме безопасности антигипертензивной терапии в последние годы уделяется все большее внимание. Это обусловлено тем, что побочные эффекты лекарств являются основной причиной отказа больных от лечения. Именно поэтому сегодня не рекомендуют использовать максимальные дозы антигипертензивных средств (все побочные эффекты имеют дозозависимый характер) и пациентам с АГ 3 (≥180/110 мм рт. ст.) и даже 2 степени (160-179/100-109 мм рт. ст.) следует назначать комбинированную терапию малыми и средними дозами этих препаратов. Предпочтение следует отдавать комбинациям, дающим возможность нейтрализовать побочные эффекты препаратов, входящих в их состав.

Комбинированная терапия позволяет усилить органопротективный эффект разных антигипертензивных средств и, следовательно, еще больше снизить риск сердечно-сосудистых осложнений, поскольку поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды, головной мозг) – дополнительный фактор этого риска.

Согласно второму пересмотру рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ, пациентам с уровнем АД ≥160/100 мм рт. ст. при наличии сахарного диабета, протеинурии, почечной недостаточности полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена уже в начале лечения, минуя стадию монотерапии.

Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего гипотензивного эффекта у максимального количества пациентов при одновременном обеспечении отличной переносимости, безопасности лечения и усиления органопротективного действия.

Ингибитор АПФ + антагонист кальция

Рассмотрим преимущества комбинированной антигипертензивной терапии ингибитором АПФ в сочетании с дигидропиридиновым антагонистом кальция.

Как известно, оба этих класса препаратов снижают АД, действуя как вазодилататоры, а также обладают натрийуретическим действием. При этом механизмы, с помощью которых реализуется гипотензивное действие ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении у больных АГ. Подобная комбинация эффективна у самого широкого круга пациентов как с высокорениновыми, так и с низкорениновыми формами АГ. Сочетанное применение ингибиторов АПФ и антагонистов кальция позволяет нейтрализовать контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность этих препаратов. Например, ингибиторы АПФ подавляют активность ренинангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, активация которых снижает действенность кальциевых антагонистов. В свою очередь, отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Следует отметить, что ингибиторы АПФ и антагонисты кальция относятся к метаболически нейтральным антигипертензивным средствам, что делает эту комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом.

Совместное применение ингибитора АПФ и антагониста кальция способствует и усилению органопротективного действия. Известно, что и ингибиторы АПФ, и антагонисты кальция обладают ренопротективными свойствами. При этом первые действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, а вторые – на афферентные сосуды. Сочетанное применение препаратов этих классов приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована, в первую очередь, пациентам с диабетической нефропатией.

Гипертрофия миокарда

К кардиальным поражениям при АГ относят гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и диастолическую дисфункцию. Известно, что наличие ГМЛЖ в несколько раз повышает риск развития всех осложнений АГ, особенно хронической сердечной недостаточности (ХСН; в 4-10 раз по данным Фремингемского исследования). Ингибиторы АПФ считаются лидирующим классом среди антигипертензивных средств в плане регресса ГМЛЖ. Так, на фоне лечения лизиноприлом у пациентов с АГ и ГМЛЖ уже через год наблюдали снижение индекса массы миокарда левого желудочка до нормальных значений. При этом происходило уменьшение толщины и задней стенки левого желудочка, и межжелудочковой перегородки.

Однако дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия последнего (третьего) поколения, например амлодипин, полностью сравнимы с ингибиторами АПФ по способности вызывать регресс ГМЛЖ. При этом следует подчеркнуть, что дигидропиридины короткого действия, наоборот, способствуют увеличению массы миокарда левого желудочка (!).

Следовательно, и ингибиторы АПФ (в частности, лизиноприл), и дигидропиридины длительного действия III поколения (в частности, амлодипин) являются высокоэффективным классом препаратов для лечения больных АГ с ГМЛЖ.

Поражение сосудов как еще одного органа-мишени АГ по критериям стратификации риска включает, прежде всего, дисфункцию эндотелия, утолщение комплекса интима-медиа крупных артерий, в первую очередь, сонных, и, следовательно, развитие и прогрессирование атеросклероза.

Дисфункция эндотелия

Самым достоверным на сегодня методом выявления дисфункции эндотелия является реакция сосуда на введение ацетилхолина – в норме происходит вазодилатация. При значительном нарушении эндотелиальной функции у больных развивается парадоксальная реакция – вазоспазм. Наличие выраженной дисфункции эндотелия повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В клинической практике используют более простой и неинвазивный метод выявления дисфункции эндотелия – манжеточную пробу. В норме после снятия манжеты происходит прирост кровотока в плечевой артерии, при дисфункции эндотелия выраженность такого прироста уменьшается или кровоток вообще остается неизменным.

Учитывая, что активность тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы в первую очередь обусловлена именно эндотелием, то с точки зрения улучшения его функции препаратами первого ряда являются ингибиторы АПФ, и чем выше их аффинность к тканевому АПФ, тем лучше. Что же касается дигидропиридиновых антагонистов кальция и, в частности, амлодипина, то получены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о том, что эти препараты улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения уровня NО. Считается, что основным механизмом возрастания содержания NО на фоне применения антагонистов кальция является предупреждение его разрушения.

ТИМ

Толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) в сонных артериях – еще один независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Чем она больше, тем выше вероятность развития инсульта, инфаркта миокарда, ХСН. Основным методом измерения ТИМ, также как и выявления атеросклеротических бляшек, является дуплексное сканирование артерий. Если бы это исследование было проведено у всех больных АГ, то мы бы нашли нормальные сонные артерии всего лишь у 1% обследованных, в 17% случаев было бы выявлено увеличение ТИМ, а в 82% – наличие атеросклеротических бляшек (исследование ELSA).

Признанными лидерами в плане торможения прогрессирования атеросклероза являются именно дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия (исследования PREVENT, ELSA, INSIGHT). В частности, в исследовании PREVENT амлодипин достоверно отличался от плацебо по влиянию на ТИМ, что привело у больных, получавших амлодипин, к достоверному снижению риска развития нестабильной стенокардии и ХСН, а также к уменьшению потребности в любых операциях по реваскуляризации. Именно поэтому во 2-й редакции российских (2004) и последних европейских рекомендаций (2003) по лечению АГ для дигидропиридиновых антагонистов кальция появилось новое показание – заболевание периферических сосудов.

Антиатеросклеротический эффект выявлен и у некоторых ингибиторов АПФ. Однако данных о влиянии этого класса препаратов на ТИМ сонных артерий и прогрессирование атеросклероза, полученных в многоцентровых исследованиях, значительно меньше, чем в отношении антагонистов кальция.

Таким образом, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия и ингибиторы АПФ являются лидерами среди антигипертензивных препаратов с точки зрения замедления прогрессирования атеросклероза (уменьшение ТИМ сонных артерий, улучшение функции эндотелия). Поэтому их следует рассматривать в качестве препаратов первого выбора у больных АГ с заболеваниями сонных и периферических артерий.

Макро- и микрососудистые осложнения

Как известно, у пациентов с СД АГ приводит к многократному увеличению риска развития как макрососудистых (инфаркт миокарда, инсульт, ХСН), так и микрососудистых (ангиопатия, ретинопатия, нефропатия) осложнений. Было обнаружено, что у больных АГ и СД ингибиторы АПФ имеют ряд преимуществ перед другими классами антигипертензивных средств: они в большей степени снижают риск всех осложнений и тормозят наступление хронической почечной недостаточности, т. е. обладают нефропротективными свойствами. Назначение ингибиторов АПФ существенно увеличивает сроки до наступления почечной смерти (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии, так и при АГ с протеинурией без СД. Именно поэтому они показаны всем больным с сочетанием СД и АГ, а также пациентам с АГ и микроальбуминурией без СД.

Микроальбуминурия является удобным клиническим маркером наличия повышенного риска осложнений (как сердечно-сосудистых, так и почечных) у больных АГ и особенно АГ в сочетании с СД. По степени снижения микроальбуминурии у пациентов с АГ и СД в процессе лечения можно судить об уменьшении риска развития осложнений. Эффективность ингибиторов АПФ при лечении больных с микроальбуминурией обусловлена тем, что ангиотензин II играет ключевую роль в развитии органных нарушений при АГ, особенно поражений почек и хронической почечной недостаточности.

Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение его продукции почками и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в конечном итоге гломерулосклерозу.

Установлено, что лизиноприл снижает микроальбуминурию на 48%. Кроме того, у больных АГ и СД лизиноприл обладает рядом дополнительных положительных эффектов на углеводный обмен, в частности снижает уровень гликозилированного гемоглобина и повышает чувствительность тканей к инсулину. Дигидропиридиновые антагонисты кальция, как уже упоминалось выше, также обладают ренопротективными свойствами. Причем если ингибиторы АПФ действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, дигидропиридины (в том числе амлодипин) – на афферентные сосуды. Следовательно, совместное применение ингибиторов АПФ и дигидропиридиновых антагонистов кальция приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована пациентам с диабетической нефропатией.

Еще одной важной проблемой является лечение АГ у пациентов с метаболическим синдромом. Как известно, одна из его составных частей – абдоминальное ожирение – рассматривается в качестве независимого фактора риска развития осложнений у пациентов с АГ. Избыточный вес и АГ тесно связаны между собой. Установлено, что у больных среднего возраста с избыточной массой тела риск развития АГ увеличен в 3 раза, а у молодых людей – в 6 раз. По данным Фремингемского исследования, каждые 4,5 кг лишнего веса увеличивают систолическое АД у мужчин на 4,4 мм рт. ст., а у женщин на 4,2 мм рт. ст. В то же время лечение таких больных вызывает определенные сложности.

Метаболический синдром

Тем важнее данные исследования TROPHY, в котором было показано, что число тучных пациентов, у которых удалось добиться нормализации АД, в группе лизиноприла было достоверно выше, чем в группе гидрохлоротиазида, хотя последний использовался в дозах до 50 мг/сут. При этом уровень глюкозы в сыворотке крови в группе лизиноприла снижался, а в группе гидрохлоротиазида, напротив, повышался. Как известно, нарушение углеводного обмена является неотъемлемой составной частью метаболического синдрома наряду с абдоминальным ожирением и АГ. Уровень калия в группе лизиноприла практически не менялся, тогда как в группе гидрохлоротиазида он достоверно снизился. Это дает основание рекомендовать лизиноприл для лечения АГ у тучных пациентов. Метаболическая нейтральность дигидропиридиновых антагонистов кальция делает их комбинацию с ингибиторами АПФ одной из самых перспективных для лечения больных с АГ и метаболическим синдромом.

Таким образом, комбинация ингибитора АПФ (например, лизиноприла) и дигидропиридинового антагониста кальция длительного действия (например, амлодипина) позволяет достичь отличного антигипертензивного эффекта у максимального числа пациентов. Кроме того, такая комбинация способствует улучшению переносимости и повышению безопасности лечения, характеризуется усиленными органопротективными свойствами. Особенно она полезна для больных АГ 2-3 степени с наличием поражений органов-мишеней (ГМЛЖ, микроальбуминурия, атеросклероз периферических артерий), при сочетании АГ с СД или метаболическим синдромом.

Статья печатается в сокращении.
«Фарматека», №8, 2005.