Клинический опыт применения препарата Мононитросид производства Борщаговского ХФЗ

Нитраты используются в кардиологической практике с конца XIX века. Первоначально они применялись для купирования стенокардии, а с разработкой препаратов пролонгированного действия их стали назначать и для предупреждения ангинозных приступов [1].

Согласно современным рекомендациям по лечению ИБС [4,11] нитраты наряду с b-адреноблокаторами и антагонистами кальция относятся к основным группам антиангинальных препаратов. Однако, в отличие от b-адреноблокаторов и антагонистов кальция, сфера их применения несколько ограничена. Прямым показанием для назначения нитратов является наличие приступов стенокардии у больного. Клеточный механизм действия нитратов основан на имитации эффекта эндотелиального фактора релаксации, являющегося неорганическим нитратом. Потребность в этом возникает при формировании дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием, т.е. при наличии эндотелиальной дисфункции.

Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки на сердце, а следовательно, к значительному уменьшению его работы и потребления миокардом кислорода. Нитраты по-разному влияют на венозное и артериальное русло. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные сосуды в висцеральных областях и конечностях. Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает снижение давления наполнения и напряжения стенки, улучшение кровообращения в субэндокардиальных и интрамуральных областях во время диастолы, что усиливает кровоснабжение ишемизированных областей. Частично противоишемический эффект обеспечивается артериолярной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания [5,6,7].
К настоящему моменту создан целый ряд препаратов, относимых к группе нитратов, однако по-настоящему широкое применение нашли только собственно нитроглицерин, изосорбида динитрат и его основной действующий метаболит –
изосорбид-5-мононитрат. Все 3 препарата отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам.
Побочные действия нитратов
немногочисленны, однако иногда они могут создавать определенные проблемы. В первую очередь это головная боль. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она часто значительно уменьшается по интенсивности. Недавно получены данные, свидетельствующие, что частота головной боли в определенной степени зависит от того, в какой лекарственной форме назначается нитрат. Было показано, что обычные таблетки изосорбида динитрата чаще вызывали головную боль, чем таблетки изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия. При регулярном назначении нитратов их действие может ослабевать. Иногда это может создать серьезную клиническую проблему, особенно если развивается полное привыкание и эффект нитратов полностью исчезает. Чаще, однако, сталкиваются с тем, что эффект нитратов ослабевает, но остается клинически значимым, т.е. возникает частичное привыкание. Вместе с тем, привыкание к нитратам – обратимое явление. Если препарат в течение определенного срока не поступает в организм, чувствительность к нитратам восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Он подразумевает назначение нитратов таким образом, чтобы в течение суток создавался так называемый период, свободный от действия нитрата (по-английски – nitrate-free period). Продолжительность этого периода должна составлять в сутки 6-8 часов. Поэтому нитраты стремятся назначать таким образом, чтобы в ночное время (когда в нитратах у большинства больных со стабильной стенокардией напряжения нет необходимости) препарата не было в крови или его концентрация была минимальной. В связи с этим особенно актуальным является разработка и выпуск изосорбид-5-мононитрата, который полностью соответствует этим требованиям.
Изосорбид-5-мононитрат, антиангинальный препарат, относящийся к группе органических нитратов длительного действия, является фармакологически активным метаболитом изосорбита динитрата. При создании препарата фармакологами были решены две задачи: производство препарата, эффективного при пероральном применении, неподвергающегося быстрому гидролизу и обеспечивающего пролонгированный эффект. Биодоступность изосорбид-5-мононитрата составляет практически 100%, максимальная концентрация в крови после перорального приема препарата достигается в
течение 1 часа, препарат не связывается с белками плазмы крови. Период биологической полутрансформации – 4-5 часов. Изосорбид-5-мононитрат медленно метаболизируется, образуя несколько конечных продуктов, выделяемых почками [9,10].
Предметом ограниченных клинических испытаний [2] явилось сопоставление фармакологических свойств изосорбид-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препаратом Мононитросид (производства НПЦ «Борщаговский ХФЗ») и препаратом Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия).

Цель и задачи исследования
Цель исследования – провести сравнительный анализ антиангинального действия изосорбид- 5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препаратами Мононитросид и Моносан.
Задачи исследования
1. Изучение антиангинального действия изосорбид-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препаратами Мононитросид и Моносан, по данным парных велоэргометрических нагрузок после первого приема препарата и при курсовом (2 месяца) применении.
2. Сопоставление безопасности приема изосорбид-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами.

Методы исследования
Критерии включения больных в исследование: в исследование включались пациенты в возрасте до 65 лет с ишемической болезнью сердца.
Критерии, не позволявшие участия в исследовании (критерии исключения):
•возраст менее 18 лет и более
65 лет;
•наличие перенесенного острого инфаркта миокарда в сроки менее 6 месяцев;
•наличие острых воспалительных заболеваний;
•гипотензия (САД менее 90 мл рт.ст.);
•симптоматические артериальные гипертензии (ДАД более
115 мл рт.ст.);
•наджелудочковые и желудочковые тахикардии;
•синдром слабости синусового узла, выраженные нарушения проводимости и вентрикулярные нарушения ритма;
•низкая фракция выброса (<=50%);
•тиреопатии;
•нарушения функции печени и почек;
•другие заболевания, требующие интенсивной терапии;
•отказ от участия в исследовании.
В клинические испытания были включены больные с ИБС, стенокардией напряжения І-ІІІ ФК.
Общеклиническое и инструментальное обследование:
•измерение систолического и диастолического АД;
•ЭКГ;
•ЭхоКГ;
•биохимия крови.
В исследование включены больные со стабильной стенокардией и положительным результатом нагрузочной велоэргометрической (ВЭМ) пробы [8]. В течение 48 часов перед исследованием пациенты не принимали пролонгированные нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция. ВЭМ проводили на аппарате Schiller CS-100 (Швейцария) по ступенчато-возрастающей методике до появления клинических и/или ЭКГ-признаков ишемии миокарда.
Каждому пациенту проводили парные велоэргометрические нагрузки с использованием 20 мг изосорбид-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препаратами Мононитросид и Моносан. Перед назначением очередного испытуемого препарата период «отмыва» составлял 24 часа. Критерием прекращения педалирования служило появление горизонтальной депрессии сегмента ST на 1мм и более и/или возникновение сердечного болевого приступа в 3 балла (требующего прекращения педалирования и приема 1 таблетки нитроглицерина) [3].
Независимо от результатов парных нагрузочных тестов методом случайного выбора двум сопоставимым группам пациентов назначался один из испытуемых препаратов в дозе 20 мг 2 раза в сутки с
8-часовым интервалом и с последующим 16-часовым перерывом.
Длительность лечения – 2 месяца, после чего проводили нагрузочную пробу на высоте действия применяемого препарата.

Клиническая характеристика больных
Обследовано 30 больных стабильной стенокардией, мужчины в возрасте от 37 до 60 лет (средний возраст 54,0±4,5 года) без сопутствующих заболеваний, оговоренных протоколом исследования. 19 больных со стенокардией напряжения были отнесены к ІІІ функциональному классу (ФК) согласно Канадской классификации, 11 больных– ко ІІ ФК. 11 пациентов перенесли в прошлом крупноочаговый инфаркт миокарда. У 9 пациентов не было клинических признаков сердечной недостаточности. 21 больной был отнесен к І ФК сердечной недостаточности согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). У всех обследованных лиц фракция выброса ЛЖ была более 50% (в среднем 56,0±3,4%).
Пациенты, включенные в исследование, не имели повышенной чувствительности к нитратам.

Результаты
Сравнительный анализ парных велоэргометрических нагрузок после первого применения изосорбид-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препаратами Мононитросид и Моносан, показал, что Мононитросид был эффективен у 19 (63%), что сопоставимо с эффектом Моносана, который оказал значимый антиангинальный эффект у 18 (60%) обследуемых. На фоне однократного приема препарата толерантность к физической нагрузке у пациентов с антиангинальным эффектом изучаемых препаратов увеличилась с 62,3±5,0 до 90,0±5,2 Вт (р<0,05) при применении препарата Мононитросид и до 90,8±4,5 Вт (p<0,05) при приеме Моносана, что свидетельствует о приблизительно одинаковой антиангинальной эффективности исследуемых препаратов. Аналогичные результаты выявлены и при оценке продолжительности педалирования до достижения пороговой реакции во время парных велоэргометрических нагрузок после первого применения препарата. Так, Мононитросид величивал продолжительность педалирования до возникновения пороговой реакции с 7,2±1,2 до 12,0±1,5 мин (р<0,05), а Моносан – до 11,8±1,2 мин (р<0,05).
Если оценивать выполненную работу на высоте действия изучаемых препаратов у больных с наличием их антиангинального эффекта, то выявляется почти одинаковый прирост этого показателя:
с 26 кДж в исходном состоянии до 69 кДж на высоте действия Мононитросида и до 65 кДж на фоне Моносана.
Механизм антиангинального действия используемых препаратов по данным исследования является, по всей видимости, однотипным, так как «двойное произведение» в условиях пороговой реакции на высоте действия препарата оказалось приблизительно одинаковым: для Мононитросида – 217,0±11,4 усл.ед.; Моносана – 226,0±12,2 усл.ед. и достоверно не отличалось от исходного значения – 206,0±9,7 усл.ед. (р>0,05) до приема препаратов.
Методом случайного выбора двум сопоставимым группам пациентов (n=15) был назначен один из испытуемых препаратов в дозе 20 мг
2 раза в день сроком на 2 месяца. В группе больных, принимавших отечественный Мононитросид, хороший антиангинальный эффект при первом применении наблюдался у 12 пациентов, не было эффекта – у 3 больных. У пациентов, принимавших Моносан, при первом применении препарат был эффективен у 12 и неэффективен у 3 пациентов. Анализ антиангинальной эффективности по данным нагрузочных тестов через 8 недель лечения показал, что в группе приема отечественного Мононитросида эффект сохранялся у 11 больных, снизился у 1 пациента, а у 2 больных, у которых отсутствовало антиангинальное действие при первом применении, был выявлен эффект препарата через 2 месяца приема. В группе пациентов, принимавших Моносан эффект препарата сохранился у всех 12 больных. Прирост
толерантности к нагрузке и время
педалирования до возникновения пороговой реакции у пациентов с установленным антиангинальным эффектом препаратов после первого применения препарата сохранялись приблизительно на том же уровне и через 2 месяца приема.
По данным субъективной оценки пациентами, принимавшими обе сопоставляемые фармакологические формы, не отмечено серьезных побочных эффектов, приводивших к отмене препарата. У 3 пациентов, принимавших Мононитросид, и у 4– Моносан, зарегистрировано появление головных болей после первого приема лекарственного средства, легко купировавшихся присоединением ментолсодержащих таблеток (валидол), капель или настоек.
Таким образом, отечественный изосорбид-5-мононитрат – Мононитросид–по данным фармакодинамических тестов обладал антиангинальным действием, выраженность которого не уступала эффекту аналогового препарата, в качестве которого был использован изосорбид- 5-мононитрат – Моносан. Полученный антиангинальный эффект после первого приема препарата сохранялся на протяжении
2 месяцев наблюдения. Не отмечено случаев серьезного побочного действия изучавшихся препаратов на протяжении всего периода наблюдения.

Bыводы
1. Отечественный изосорбид-5-мононитрат, представленный препаратом Мононитросид производства НПЦ «Борщаговский ХФЗ», по данным парных велоэргометрических тестов после первого приема препарата и после курсовой терапии в течение 2 месяцев проявляет антиангинальное действие, выраженность которого не уступает аналоговому препарату.
2. Переносимость препарата Мононитросид при кратковременном и длительном применении хорошая.
3. Не отмечено случаев серьезного побочного действия изучавшегося препарата Мононитросид по данным наблюдения в краткосрочных и хронических фармакологических тестах.

Таблица 1. Оценка эффективности препаратов Мононитросид и Моносан

Таблица 2. Динамика суточного потребления нитроглицерина больными ИБС до и после начала лечения Мононитросидом ("Борщаговский ХФЗ")


Литература
1. Белоусов Ю.Б. Моисеев В.С.. , Лепахин В.К. Клиническая фармакологич и фармакотерапия.- М.: Универсум, 1993.- С. 72.
2. Вікторов О.П. Основні принципи організації клінічних випробувань лікарських засобів// Ліки.- 1994.- №5-6.- С. 4-7.
3. Виноградова Т.С. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы.- М.:Медицина, 1986.- 416 с.
4. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А., Егорова Н.А. Применение нитратов в медицине. Фарматека, -2002,-№5.-с.55-62.
5. Лутай М.И., Воронков Л.Г. Стабильная и вазоспастическая стенокардия: механизмы лечение и прогноз. К.: Здоров'я.- 1995.- 176 с.
6. Марцевич С.Ю. Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца. РМЖ, -2002,-№21.-том 10,- с.955-957
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей: В 2 ч.- М.: Медицина, 1993.
8. Принципы индивидуализированного лечения больных стенокардией. Методические рекомендации. Киев, МЗ УССР, 1990.
9. Руководство по лечению болезней внутренних органов/ Под ред. проф. А.Н.Окорокова: в 3- х томах.- Минск: Высшая школа, 1997.
10. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии/ Под ред. проф. И.С.Чекмана.- К.: Здоров'я, 1986.- 530 с.
11. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Amer. Coll. Cardiol. 1999; 33:2092-2198.