Методические рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Препараты этой группы хорошо зарекомендовали себя при лечении гипертонической болезни (ГБ) и сердечной недостаточности (СН). В исследованиях по использованию иАПФ при СН и после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) продемонстрировано снижение частоты случаев развития повторного ИМ и сердечной смертности. Также проводились исследования по применению иАПФ в качестве препаратов для вторичной превентивной терапии у пациентов с коронарной болезнью, в которых было показано, что сердечная недостаточность не развивалась.

Текст рекомендаций подготовлен Рабочей группой по стабильной стенокардии Европейского общества кардиологов под председательством Kim Fox, 2006

Окончание. Начало в журнале «Практична ангіологія» № 4 (05), 2006; № 1 (06), № 2 (07), 2007.

Фармакотерапия стабильной стенокардии

Фармакотерапия для улучшения прогноза больных со стабильной стенокардией

В исследованиях HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) и EUROPA (European Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindoprile in Stable Coronary Artery Disease) наблюдался 20% риск, связанный со снижением неблагоприятных исходов; в исследовании PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition) достоверного снижения риска при применении иАПФ не установлено. К сожалению, результаты этих трех исследований нельзя сравнивать, поскольку в них учитывали разные исходы. Возможными объяснениями этого различия в результатах могут быть отличие самих иАПФ (по их формулам) и/или используемая дозировка. Пациенты в исследовании PEACE имели более низкий абсолютный риск, чем больные, участвовавшие в исследованиях HOPE и EUROPA.

Такие различия в основном риске и неучтенная сопутствующая терапия способствуют важным изменениям при применении иАПФ. Действие рамиприла и периндоприла на показатели сердечно-сосудистой системы (ССС) были схожи в исследованиях как в группе с высоким, так и со средним риском, поэтому снижение абсолютного риска было больше в группе пациентов с наиболее высоким абсолютным риском.

Эффект снижения артериального давления (АД) при использовании рамиприла и периндоприла в сравнении с плацебо, возможно, дополнял факторы снижения риска в исследованиях HOPE и EUROPA. В них отмечено дополнительное кардиопротекторное действие как результат назначения иАПФ, которые использовали при лечении СН, дисфункции левого желудочка сердца и сахарного диабета.

Таким образом, использование иАПФ приемлемо для лечения пациентов со стабильной стенокардией и сопутствующей артериальной гипертензией, сахарным диабетом, СН с асимптоматической дисфункцией левого желудочка сердца и после ИМ. У пациентов со стенокардией, без сопутствующих показаний для лечения иАПФ, ожидаемое преимущество в лечении должно быть взвешенным, имеются ввиду стоимость лечения и побочные эффекты, а также дозировка с доказанной эффективностью для подобного назначения.

Гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Согласно эпидемиологическим исследованиям, при применении ГЗТ у женщин в период менопаузы улучшались показатели со стороны ССС. Однако в более позднем обширном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании было показано, что ГЗТ с комбинированным пероральным приемом эстрогена/прогестерона не улучшает показатели ССС у пациенток с развившимся заболеванием. Было установлено увеличение риска развития заболеваний ССС при первичной профилактике, а также риска развития рака груди. Первичное предупреждение заболевания при монотерапии эстрогеном у стерилизованных женщин не защищает ССС, поэтому новое руководство рекомендует, в противовес постоянному использованию ГЗТ при хронических заболеваниях, постепенно снижать дозу до полного отказа от нее.

Бета-адреноблокаторы (β-АБ). При использовании β-АБ при ИМ риск развития внезапной смерти и повторного ИМ снижается на 30%. Последний регрессивный метаанализ исследований по изучению влияния различных β-АБ на уровень смертности показал незначительное преимущество лечения в острой фазе, но значительное 24% снижение уровня смертности при длительной вторичной профилактике. Как оказалось, β-АБ с симпатомиметической активностью дают меньшую защиту ССС. Применение атенолола, который наиболее часто используется, повышает уровень смертности у пациентов после перенесенного ИМ.

Согласно данным исследований по применению β-АБ у пациентов с перенесенным ИМ, эти препараты обладают кардиопротекторным действием и могут использоваться у пациентов с болезнью коронарных сосудов, хотя это и не подтверждено в контролируемых плацебо исследованиях. Исследования, в которых изучали эффективность β-АБ после перенесенного ИМ, проводили до назначения вторичной профилактической терапии, включающей статины и иАПФ, и продемонстрировали некоторую неточность относительно их эффективности.

Обширные исследования APSIS (The Angina Prognoses Study in Stockholm) и TIBET (Total Ischemic Burden European Trial) по использованию β-АБ при лечении стабильной стенокардии не показали достоверной разницы в исходе у пациентов, принимавших β-АБ или блокаторы кальциевых каналов (нифедипин или верапамил). В небольшом исследовании ASIST (Atenolol Silent Ischemia Study Trial), куда входили больные с минимальной симптоматикой стенокардии или без нее, сравнивали использование атенолола и плацебо, наблюдали более частые случаи сочетанного исхода при симптоматическом лечении в группе плацебо. Это подтверждало хорошее антиангинальное действие β-АБ, но не показывало, меняет ли лечение прогноз для пациентов со стабильной стенокардией.

Использование метопролола или бисопролола эффективно снижало частоту кардиологических событий у пациентов с застойной СН. Карведилол, неселективный β-АБ, который также блокирует α₁-рецепторы, снижает риск смерти и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СН.

Очевидно, что использование β-АБ дает хорошие результаты у пациентов со стенокардией, которые имеют ранние ИМ и/или СН. Результаты исследований позволяют предположить, что β-АБ являются препаратами первой линии при антиангинальной терапии у больных без противопоказаний.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Использование БКК, которые снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС), улучшает прогноз пациентов после ИМ, что было показано в исследовании DAVIT II (The Danish Verapamil Infarction Trial II) по изучению верапамила и при анализе подгрупп больных без признаков СН, принимавших дилтиазем, в исследовании MDPIT (Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial). Однако предыдущие исследования по применению нифедипина (БКК короткого действия) не показали преимуществ относительно тяжелых исходов у пациентов с заболеванием коронарных артерий, риск смерти при высокой дозировке препарата даже увеличился. Это вызвало дебаты, в которых отмечалась несостоятельность лечения вазодилататорами короткого действия, таких как дигидропиридин. Метаанализ применения нифедипина при стабильной стенокардии предполагает, что он безопасен. Недавно опубликованное исследование ACTION (A Coronary diesease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS), в котором сравнивали эффективность лечения нифедипином пролонгированного действия и плацебо в течение 4,9 года у 7 665 пациентов со стабильной стенокардией, показало, что нет преимуществ в лечении пролонгированным нифедипином в связи с частотой случаев неблагоприятных исходов, таких как смерть, ИМ, рефракторная стенокардия, инсульт и СН. Лечение нифедипином увеличило необходимость проведения периферической реваскуляризации (отношение риска [ОР] – 1,25; p = 0,073), но снизило потребность в проведении аортокоронарного шунтирования (ОР – 0,79; p = 0,0021). Авторы исследования сделали заключение, что лечение нифедипином не опасно, снижает необходимость в сердечно-сосудистых операциях. Однако недостаток благотворного эффекта нифедипина при тяжелых последствиях не удовлетворяет требований так называемой сердечно-сосудистой безопасности.

В исследовании CAMELOT (Comprasion of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) изучали эффект применения амлодипина, эналаприла и плацебо у 1 991 пациента со стабильным течением заболевания коронарных артерий и нормальным АД на протяжении двух лет. Лечение амлодипином и эналаприлом одинаково снижало АД и имело тенденцию к снижению частоты случаев с тяжелыми исходами. Хотя эти результаты были незначительны, нет смысла поддерживать назначение БКК при неосложненной стенокардии, в этом случае можно применять БКК, снижающие ЧСС, как альтернативу β-АБ у пациентов после перенесенного ИМ без СН.

Рекомендации по медикаментозной терапии для улучшения прогноза пациентов со стабильной стенокардией

Класс I

1. Аспирин в дозе 75 мг используют ежедневно у всех пациентов без противопоказаний (острое желудочное кровотечение, аллергия на аспирин или известная толерантность к аспирину) (уровень доказательности А).
2. Статины применяют всем пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (уровень доказательности А).
3. Препараты иАПФ назначают пациентам с такими показаниями, как артериальная гипертензия, дисфункция левого желудочка, предшествующий ИМ с дисфункцией левого желудочка или сахарный диабет (уровень доказательности А).
4. Пероральные β-АБ рекомендованы пациентам после перенесенного ИМ или с СН (уровень доказательности А).

Класс IIа

1. Препараты иАПФ назначают всем пациентам со стенокардией и доказанной коронарной болезнью сердца (уровень доказательности В).
2. Клопидогрель применяют как альтернативный антитромбоцитарный препарат пациентам со стабильной стенокардией, которые не могут принимать аспирин (при аллергии на аспирин) (уровень доказательности В).
3. Терапия высокими дозами статинов рекомендована пациентам с высоким риском (> 2% ежегодной сердечной смерти) и доказанной коронарной болезнью сердца (уровень доказательности В).

Класс IIb

1. Терапию фибратами проводят у пациентов с низким уровнем фракции холестерина липопротеидов высокой плотности и высоким уровнем триглицеридов, у которых диагностирован сахарный диабет или метаболический синдром (уровень доказательности В).

Фармакологическое симптоматическое лечение и терапия ишемии

На симптомы стенокардии и проявления ишемии, в том числе «молчащей», могут влиять препараты, которые уменьшают потребность миокарда в кислороде и/или увеличивают приток крови к ишемизированной области. Обычно при этом используют антиангинальные препараты, такие как β-АБ, антагонисты кальция и органические нитраты.

Нитраты короткого действия. Быстродействующий нитроглицерин приводит к эффективному облегчению симптомов, связанных с атаками стенокардии, и может использоваться для так называемой ситуативной профилактики. Ослабление боли и антиишемическое действие связаны с дилатацией вен и снижением диастолического наполнения сердца (внутрисердечного давления), которые способствуют внекардиологической перфузии, что может приводить к коронарной вазодилатации и антагонизму спазма коронарных сосудов. Необходимо избегать толерантности к нитратам и приглушенного ответа на нитроглицерины короткого действия.

Нитроглицерин имеет побочные дозозависимые вазодилатационные эффекты, такие как головная боль и приливы. Передозировка может стать причиной позиционной гипотензии с рефлексами сердечной симпатической активации и тахикардией, которая способствует развитию парадоксальной стенокардии. Приступы стенокардии, которые не отвечают на нитроглицерин короткого действия, могут относиться к возможному ИМ. Таким образом, пациенты должны быть тщательно проинструктированы по использованию данного препарата. Прием нитроглицерина короткого действия – это простая терапия с хорошим терапевтическим действием при совместном использовании других антиангинальных препаратов.

Нитраты длительного действия. При приеме нитратов длительного действия снижаются частота и степень тяжести приступов стенокардии, повышается толерантность к физическим нагрузкам. Исследования по использованию нитратов длительного действия у пациентов после ИМ не были успешны. В связи с развитием толерантности к нитратам пациенты, которые принимают их каждый день, должны делать перерыв для сбережения терапевтического эффекта. Этого можно достичь при назначении изосорбида динитрата (в средней дозировке) или изосорбида мононитрата для достижения необходимой концентрации в плазме. Продолжительное назначение нитроглицерина в виде трансдермальных пластырей неэффективно, пациенты должны снимать их в течение дня или ночи для достижения этого интервала.

Бета-адреноблокаторы. Эти препараты эффективны для снижения болевых симптомов и ишемии. Уменьшая частоту и силу сердечных сокращений, показатели АД, они снижают потребность миокарда в кислороде. Большинство β-АБ снижают ЧСС, когда человек находится в покое и при физической нагрузке, а некоторые – только при физической нагрузке. Чаще из β₁-адреноблокаторов используют метопролол, атенолол и бисопролол. Для того чтобы достичь эффекта в течение первых 24 часов, используют блокатор β₁-адренорецепторов с длительным периодом полураспада (бисопролол) или препарат с длительной концентрацией в плазме крови (метопролол CR). Атенолол (период полураспада в плазме – 6-9 часов) следует назначать дважды в день, повышение дозы увеличивает длительность его действия. Рекомендуемые дозы для полного антиангинального эффекта: бисопролол – 10 мг один раз в сутки, метопролол CR – 200 мг один раз в сутки, атенолол – 100 мг/день (или по 50 мг дважды в день). Выраженность действия можно определить с помощью тестов с дозированной физической нагрузкой.

Бета-адреноблокаторы – эффективные антиангинальные препараты, которые повышают толерантность к физической нагрузке, снижают частоту проявлений и употребления нитратов короткого действия. Хотя иногда у пациентов с вазоспастической стенокардией при приеме β-АБ эти проявления могут увеличиваться.

К побочным эффектам β-АБ относятся охлаждение конечностей и симптоматическая брадикардия, связанные с угнетением сердца и усиливающие симптомы бронхиальной астмы и хронического обструктивного синдрома (реже встречаются при приеме селективных β-АБ). Бета-блокаторы могут вызывать чувство усталости, но только 0,4% пациентов во время исследований прекратили лечение по этой причине. Снижение сексуальной активности наблюдалось у 5 из 1 тыс. пациентов, проявления депрессии не были выявлены. Качество жизни у пациентов с АГ при приеме β-АБ не изменялось. У пациентов со стабильной стенокардией исследований изменения качества жизни не проводилось.

Блокаторы кальциевых каналов. БКК также используются как антиангинальные препараты. Это – гетерогенный класс средств, которые вызывают расширение коронарных и других артерий с помощью ингибирования потока ионов кальция через каналы L-типа. Неселективные БКК, которые снижают ЧСС (верапамил и дилтиазем), также уменьшают силу сердечных сокращений, подавляют атриовентрикулярный ритм.

Даже вазоселективный дигидропиридин (нифедипин, амлодипин и фелодипин) может вызывать угнетение сердечной деятельности, но она нейтрализуется рефлексогенной сердечной симпатической активацией с небольшим повышением ЧСС. Признаки симпатической активации могут быть определены даже через несколько месяцев после лечения дигидропиридином.

Для снижения в плазме крови колебаний концентрации препарата и сердечно-сосудистых эффектов рекомендуется назначение БКК длительного действия (амлодипин) или постоянный прием БКК короткого действия (нифедипин, фелодипин, верапамил, дилтиазем). Проявления побочных эффектов зависят от дозы, в основном в виде артериальной вазодилатации (головная боль, покраснение и отек лодыжек), прием верапамила может вызвать запор. БКК особенно эффективны у пациентов с вазоспастической стенокардией Принцметала, у некоторых больных этот препарат может усиливать ишемию.

В исследовании CAMELOT, сравнивавшем эффект амлодипина и плацебо, было установлено, что прием амлодипина значительно снижал частоту госпитализации при стенокардии и потребность в проведении реваскуляризации в течение двух лет. При назначении эналаприла такие эффекты не наблюдались. Согласно данным Холтеровского мониторирования, в исследовании CAPE (Circadian Anti-Ischemia Program in Europe) по сравнению действия амлодипина и плацебо было продемонстрировано значительное снижение ишемии после 7-недельного лечения. У пациентов значительно снижались частота сердечных приступов (70 против 44%), количество принимаемого нитроглицерина (67 против 22%) в течение 10-недельного приема амлодипина. Побочные эффекты в этих исследованиях практически не обнаружены. В исследовании ACTION, не связанном с первичными исходами (смерть, ИМ, рефрактерная стенокардия, острая СН, инсульт и периферическая реваскуляризация), назначение нифедипина снижало потребность в проведении аортокоронарного шунтирования (ОР – 0,79; р = 0,002).

Прием БКК дополняет антиангинальный и антиишемический эффекты β-АБ, но не у всех пациентов. Дигидропиридин можно назначать в комбинации с β-АБ, которые противодействуют рефлексогенной сердечной симпатической активации. Прием БКК, снижающих ЧСС, может вызвать нарушения ритма у предрасположенных к этому пациентов, которым были назначены β-АБ. Все БКК ускоряют развитие СН у предрасположенных пациентов, попытки назначения дигидропиридина (в качестве вазодилататора) не были успешны. Однако амлодипин может использоваться при лечении стенокардии и АГ у пациентов со стабильной СН, не назначая β-АБ и нитраты.

Активаторы калиевых каналов. Основной агент этого класса – никорандил – имеет двойное действие: как активатор калиевых каналов и как компонент нитратов с нитратоподобным действием. Никорандил назначается в обычной дозе 20 мг дважды в день для предотвращения приступов стенокардии. Толерантность к антиангинальному эффекту может развиться при постоянном назначении, перекрестной толерантности с нитратами не отмечается. Кроме антиангинального эффекта, никорандил обладает кардиопротекторными свойствами. В исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina), изучавшем действие никорандила на стенокардию, отмечено снижение большинства коронарных происшествий у пациентов со стабильной стенокардией, которым назначали никорандил в добавление к основной терапии. Однако следует отметить, что назначение никорандила происходило только при внутрибольничных приступах стенокардии, снижение уровня смертности и частоты случаев острого ИМ при терапии длительностью 1,6 года было незначительным, поэтому ценность данного лечения дискутируется. Кроме того, никорандил есть в наличии на фармакологических рынках не во всех странах.

Препараты других групп. При толерантности к β-АБ в качестве альтернативного антиангинального препарата можно назначать ингибиторы синусового узла (ивабрадин), который обладает негативным хронотропным эффектом в состоянии покоя и физической нагрузки.

Метаболически активные препараты, сходные с жирными кислотами, защищают от ишемии, повышая скорость метаболизма глюкозы. И триметазидин, и ранолазин продемонстрировали свой антиангинальный эффект. Их можно использовать в комбинации с гемодинамически активными препаратами, такими как триметазидин и ранолазин, не снижающими ЧСС и АД. Триметазидин доступен не во всех странах, ранолазин не лицензирован для назначения в странах Европы, Ближнего Востока и Африки. Влияют ли эти препараты на прогноз у пациентов со стабильной стенокардией, пока не определено.

Молсидомин – вазодилататор, по действию сходный с органическими нитратами, в определенных дозах проявляет антиангинальные и антиишемические эффекты. Он также доступен не во всех странах мира.

Антиангинальное лечение должно быть подобрано индивидуально для каждого пациента. Нитраты короткого действия назначают пациентам для немедленного купирования острых симптомов. Хотя в исследованиях были продемонстрированы разные группы препаратов с антиангинальным эффектом, их не всегда следует назначать определенным больным. Интенсивная антиангинальная терапия может вызвать определенные проблемы, поскольку при назначении трех антиангинальных препаратов иногда отсутствует симптоматическая защита. Дозировка одного препарата должна быть полностью оптимизирована до назначения другого, это рекомендуется делать до назначения режима «трех препаратов». Плохая адгезия – это тот фактор, который необходимо учитывать, если терапия не была успешной.

Рекомендации фармакологического лечения для улучшения симптомов и/или снижения ишемии у пациентов со стабильной стенокардией

Класс I

1. Нитроглицерин короткого действия назначается для ослабления симптомов и ситуационной профилактики с соблюдением соответствующих инструкций по использованию (уровень доказательности В).
2. При назначении терапии проверяется действие β₁-блокатора, его дозировка доводится до необходимой дозы для суточной защиты от ишемии (уровень доказательности А).
3. В случае толерантности к β-АБ или их плохой эффективности необходимо стремиться к монотерапии БКК (уровень доказательности А), нитратами пролонгированного действия (уровень доказательности С) или никорандилом (уровень доказательности С).
4. Если действие монотерапии β-АБ недостаточно, следует добавить дигидропиридин (уровень доказательности В).

Класс IIa

1. В случае непереносимости β-АБ возможно применение ингибитора синусового узла (уровень доказательности В).
2. Если монотерапия БКК или комбинированная терапия (БКК плюс β-АБ) недостаточна, необходимо заменить БКК на пролонгированные нитраты или никорандил. При этом необходимо проявлять осторожность, чтобы избежать толерантности к нитратам (уровень доказательности С).

Класс IIb

1. Метаболические агенты можно применять в качестве дополнительной или заместительной терапии, когда традиционные препараты не могут быть использованы (уровень доказательности В).

Лечение тремя препаратами следует применять только тогда, если терапия двумя лекарственными средствами несостоятельна, перед использованием следует проверить эффективность дополнительного препарата. Пациентам, у которых симптомы плохо контролируются двойной терапией, следует предложить проведение реваскуляризации. В каждом индивидуальном случае необходимо детально рассмотреть соотношения риска и преимуществ назначаемых препаратов и использовать медикаментозную терапию вне зависимости от показаний к реваскуляризации.

Полный текст рекомендаций читайте на сайте www.escardio.org