Профилактика фатальных кардиоваскулярных осложнений у пациентов высокого риска

Тяжелая сердечно-сосудистая патология значительно ухудшает качество жизни пациентов и резко увеличивает их смертность. К сожалению, даже после клинической стабилизации состояния больных сохраняется угроза повторной коронарной катастрофы.

Поэтому практическому врачу необходимо знать патофизиологические механизмы кардиоваскулярной патологии, значение различных патогенетических факторов и оптимально оценивать степень риска развития ближайших и отдаленных последствий у кардиологических больных.
О современных аспектах профилактики фатальных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний шла речь на VII Национальном конгрессе кардиологов, который состоялся в сентябре 2004 года в Днепропетровске. Представляем вниманию читателей обзор докладов научной сессии, организованной фармацевтической компанией Sanofi-Aventis, которая была посвящена стратегии снижения риска осложнений и кардиальной смертности у пациентов.

Заведующий отделом реанимации и интенсивной терапии Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор А.Н. Пархоменко отметил, что тромбоз артериальных сосудов представляет собой универсальный механизм формирования множества патологических состояний. В многоцентровых исследованиях последних лет доказаны взаимосвязь патогенетических механизмов развития ИБС, заболеваний периферических артерий и инсультов, корреляция между этими патологиями. В то же время в практической медицине лечение тромбозов сводится преимущественно к устранению последствий тромбообразования, когда врач пытается восстановить и поддержать проходимость сосудов пациента, часто не задумываясь над тем, какое прогностическое значение имеет состоявшееся кардиальное событие. Между тем, таких пациентов относят к группе очень высокого риска развития фатальных осложнений после выписки из стационара, которые практически не учитываются при разработке стратегии лечения. Следовательно, основная задача врача состоит в том, чтобы в основу патогенетически обоснованной терапии ставить не только проблему острого коронарного синдрома (ОКС), а атеротромбоза в целом. Учитывая патогенетические механизмы развития атеросклероза, врач при лечении пациентов сможет не на словах, а на практике осуществлять принцип «лечить больного, а не болезнь».

Следует отметить, что существующая концепция прогрессирования стенозирующего коронарного атеросклероза с ее конечной стадией в виде разрыва или изъязвления атеросклеротической бляшки в какой-то степени заводит современную кардиологию в тупик. Сегодня доказано, что повреждение бляшки является лишь частью патологических механизмов и не обязательно приводит к развитию ОКС. В то же время рост бляшки может быть направлен не в просвет сосуда, а наружу, вследствие чего ишемия миокарда в ответ на физическую нагрузку не развивается, а болевой синдром может возникать и в состоянии покоя. При этом спазм артерии наступает вследствие функциональной несостоятельности эндотелия над покрышкой бляшки или разрыва небольшой бляшки, что само по себе может значительно не нарушать внутрикоронарного кровотока. Поэтому при ангиографических обследованиях зачастую отмечается несоответствие между анатомическими данными и клиническими проявлениями заболевания, что не всегда позволяет использовать структурные изменения в сосудах в качестве маркера тяжести клинических проявлений и оценки прогноза у больных с ОКС.

Прогрессирование атеросклеротического процесса в сосудах сопровождается активацией вазоактивных и тромбогенных агентов, выделяющихся при дестабилизации бляшки, которые могут служить важнейшими маркерами тяжести патологии, степени риска и прогноза для пациента. Разрыв бляшки ведет к каскадной активации тромбоцитов, факторов свертывания крови, вазоспастических агентов. Последние данные показывают, что прогностическое значение С-реактивного протеина (СРП) при оценке риска сравнимо с таковым для тропонина. Учитывая высокую стоимость тестов на содержание тропонина, эта информация приобретает особую ценность в наших условиях. Мы провели исследование, которое показало, что по уровню СРП можно верифицировать стабильную и нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда с небольшим объемом повреждения. Кроме того, изменение уровня СРП коррелировало с содержанием фактора Виллебранда – одного из ключевых маркеров дисфункции и повреждения эндотелия.

Тромбоз характеризуется цикличностью, длительным течением со склонностью к рецидивированию. В связи с этим стратегия лечения пациентов должна заключаться не только в ингибировании липидного компонента атеросклеротического процесса, но и иметь мощную антитромботическую направленность, требующую длительных курсов лечения.

С этой целью уже много десятилетий применяется ацетилсалициловая кислота. Аспирин, обладающий антитромбоцитарным, антитромботическим и противовоспалительным свойствами, является препаратом выбора у пациентов с атеросклерозом и тромбозом сосудов, не имеет аналогов по соотношению эффективность/стоимость. Но в реальной практике у 20-40% больных возникает резистентность к аспирину, особенно при длительном лечении. Сам факт развития инфаркта миокарда (ИМ) на фоне применения аспирина уже свидетельствует об аспиринорезистентности. Кроме того, в дозе 75 мг и менее аспирин не оказывает противовоспалительного влияния. Поэтому эффективная первичная и вторичная профилактика тромбозов приобретает новое звучание и заставляет искать новые пути ее решения. Данную проблему изучали в ряде клинических исследований с использованием клопидогреля (исследования CAPRIE, CURE).

Было установлено, что эффективность блокаторов GP рецепторов IIb/IIIa в снижении риска развития ИМ и кардиальной смерти у пациентов зависит от того, с какого момента после начала разрушения бляшки назначен препарат. Если применение этих препаратов начинается в первые 6 часов, эффективность значительно выше, чем при более позднем их назначении.

В крупном исследовании CAPRIE, проводившемся в течение трех лет, пациентам с поражением артерий головного мозга, периферических или венечных артерий назначали 75 мг клопидогреля (Плавикса) и сравнивали с применением аспирина в дозе 325 мг. Было выявлено, что клопидогрель достоверно на 8,7% снижал частоту кардиальной смерти, ИМ и ишемического инсульта по сравнению с аспирином.

В исследовании CURE получены важные данные об эффективности и безопасности комбинированного применения аспирина и клопидогреля при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q. Клопидогрель продемонстрировал способность предупреждать ишемические изменения сосудов миокарда и головного мозга, отмечено уменьшение риска развития ИМ, тяжелой и рефрактерной ишемии миокарда, кроме того, наблюдались тенденция к снижению количества ишемических инсультов и отсутствие увеличения частоты геморрагических инсультов. Комбинация Плавикса и аспирина снижала риск развития приступов стенокардии, инсультов или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 20% по сравнению с самостоятельным использованием аспирина.

Главной проблемой кардиологии остается выбор лечения, которое было бы эффективным и безопасным не только в условиях стационара. Результаты CURE показали как раннее начало действия препарата, так и его значительную эффективность препарата при длительном применении, что достоверно улучшает прогноз заболевания.

Результаты субанализа в рамках исследования CURE продемонстрировали, что назначение Плавикса вместе с аспирином в дозе менее 100 мг обладает такой же клинической эффективностью, что и комбинация с аспирином в дозе 250-375-500 мг, но риск кровотечений при использовании небольшой дозы аспирина уменьшается в 4 раза. В сентябре 2002 года FDА на основе вышеуказанных данных рекомендовала всем больным с нестабильной стенокардией назначение клопидогреля. Доказанность эффективности Плавикса у пациентов с ОКС позволила включить его в рекомендации по лечению больных в качестве одного из базисных препаратов, показанных как при проведении медикаментозной терапии в обычной схеме лечения, так и при осуществлении интервенционных вмешательств.

Таким образом, отношение к антитромбоцитарной терапии в последние годы претерпело достаточно большие изменения. Основываясь на данных доказательной медицины, можно заключить, что антитромбоцитарные средства у больных с атеросклеротическим поражением сосудов должны использоваться не только в острых ситуациях, но и при длительном лечении пациентов с риском повторных тромбозов с целью блокады атеротромботических процессов. Такой подход позволяет снизить риск осложнений и кардиальной смерти.

Руководитель отдела сердечной недостаточности Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Л.Г. Воронков обратил внимание на тот факт, что по данным зарубежных регистров частота внезапной сердечной смерти (ВСС) составляет примерно 1 случай на 1000 населения, что в Украине отвечает примерно 50 тысячам человек в год. Нет оснований сомневаться в том, что в реальности причинами большинства случаев ВСС являются явная или скрытая систолическая дисфункция ЛЖ, не менее чем в половине случаев – сердечная недостаточность (СН).  

Патогенетическими предпосылками к ВСС становятся дилатация полостей сердца, фиброз и гипертрофия миокарда, с последней неразрывно связан феномен фетализации миокарда, который характеризуется изменением спектра изоформ белков миокарда, напоминающий таковой в эмбриональном периоде. Это приводит к снижению активности регуляторных и эффекторных белков, в том числе и ионных каналов мембраны. Фетализация является защитным механизмом, направленным на энергосбережение сердечной мышцы, но в итоге она приводит к ряду патологических сдвигов, усугубляющих электрическую нестабильность миокарда, основной из которых – перегрузка цитозоля кардиомиоцитов ионами кальция. Следствием этого является удлинение потенциала действия клеток с возрастанием триггерной активности миокарда и генерации эктопических импульсов по типу постдеполяризаций.

В результате дилатации ЛЖ в кардиомиоците открываются натриевые каналы (stretch-activated channels), что также способствует спонтанной деполяризации. С миокардиальным фиброзом связан феномен re-entry (обратный вход возбуждения), который поддерживает возникшую желудочковую аритмию. В аритмогенезе имеют большое значение также активация нейрогуморальных систем и опосредованные гиперпродукцией альдостерона гипокалиемия и гипомагниемия, отмечающиеся у значительного числа больных с хронической СН.

Практическому врачу важно определить факторы риска ВСС, что позволяет разработать эффективную тактику лечения пациента с хронической СН. Современная стратификация предикторов ВСС подразделяет их на высокоинформативные, информативные, а также недостаточно информативные или недостаточно изученные.

К высокоинформативным факторам риска относятся клинико-демографические показатели (пожилой возраст, мужской пол, ИМ, артериальная гипертензия и сахарный диабет в анамнезе), фракция выброса и объем ЛЖ (чем выше дилатация ЛЖ, тем выше риск ВСС), вариабельность сердечного ритма или барорефлекторная чувствительность (чем ниже эти показатели, тем выше частота ВСС).

Возможности профилактики ВСС у больных с хронической СН следует, прежде всего, рассматривать, исходя из «пакета», который включает современную стандартную терапию данного синдрома салуретиками, ингибиторами АПФ, b-блокаторами, антагонистами альдостерона и препаратами наперстянки.

При назначении диуретиков основной опасностью в отношении возможной ВСС является гипокалиемия и иные сдвиги электролитного баланса, другие данные доказательной медицины о влиянии диуретиков на риск ВСС отсутствуют в связи с невозможностью формирования группы плацебо. Длительный прием нейрогуморальных антагонистов больными с систолической дисфункцией ЛЖ сопровождается достоверным снижением риска ВСС (по данным различных многоцентровых исследований, от 24 до 56%), наиболее существенным при комбинации b-блокаторов с ингибиторами АПФ. Не менее важной в профилактике ВСС у пациентов с хронической СН представляется роль пролонгированного применения антагонистов рецепторов альдостерона в низких дозах, эффект которых связан с угнетением процессов формирования миокардиального фиброза.

Данных относительно влияния препаратов наперстянки на предупреждение ВСС немного, основываются они на исследовании DIG (1997), которое показало улучшение гемодинамики и качества жизни пациентов, принимавших дигоксин, в то время как предупреждение кардиальной смертности было неоднозначным. Прием дигоксина не способствовал снижению общей смертности, наряду с тем, что на 12% снижал смертность от прогрессирования хронической СН, в такой же степени, на 12% (недостоверно), повышал частоту аритмической смерти. Эти данные не позволяют рассматривать препараты наперстянки как препарат для профилактики ВСС.

Антиаритмические препараты I класса (блокаторы натриевых каналов) не могут применяться при систолической дисфункции ЛЖ в связи со значительным повышением риска кардиальной смерти. Исследование CAST (1989) было досрочно прекращено после получения предварительных результатов, прием препаратов этой группы пациентами, перенесшими ИМ, повышал частоту летального исхода в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой. Еще более угрожающие данные получены в ходе субисследования SPAF (1992) – повышение риска кардиальной смерти в 5,8 раза при приеме блокаторов натриевых каналов при хронической СН (по сравнению с приемом этих же препаратов лицами с сохраненной систолической функцией ЛЖ).

Как показали многоцентровые исследования, антиаритмические препараты III класса неоднозначно влияют на риск ВСС. Селективные блокаторы калиевых каналов либо увеличивают смертность (d-соталол), либо не имеют преимуществ перед плацебо (дофетилид, азимилид). Препарат этой же группы – амиодарон (Кордарон) – обладает уникальными характеристиками, сочетая свойства блокатора калиевых каналов с неселективным неконкурентным антагонистом b-адренорецепторов миокарда и блокирующими свойствами по отношению к натриевым и кальциевым каналам. Эти особенности наделяют Кордарон большими преимуществами в ряду антиаритмических препаратов III класса.

Результаты более 13 трайлов по изучению влияния Кордарона (Sanofi-Aventis) (EMIAT, CAMIAT, GEMICA, CHF-STAT, GESICA) на смертность при хронической СН обобщены в метаанализе ATMA (1996) с общим числом пациентов более 6,5 тысяч. Метаанализ достоверно показал, что продолжительный прием небольших доз (150-400 мг/сут) Кордарона способствует снижению общей смертности на 13% и, в частности, частоты аритмической смерти на 29%. Причем, в подгруппах пациентов с хронической СН, низкой фракцией выброса и тяжелым клинико-функциональным состоянием влияние препарата по предупреждению ВСС оказалось сопоставимым с общей популяцией пациентов. А поскольку частота ВСС в этих подгруппах больных является более высокой, чем у остальных пациентов, то количество спасаемых жизней здесь также значительнее.

Убедительные результаты также были получены относительно возможностей применения Кордарона для вторичной профилактики ВСС. В исследовании CASCADE (1993) эффективность эмпирически назначаемого Кордарона пациентам, реанимированным после фибрилляции желудочков, с низкой фракцией выброса и выраженной хронической СН, в 2 раза превышала таковую препаратов I класса относительно предупреждения рецидивов.

Нами проведено исследование КОРСАР-СН (Кордарон при желудочковых сердечных аритмиях при сердечной недостаточности), в котором изучали влияние среднетерапевтических доз Кордарона на риск развития жизненно опасных желудочковых эктопий в течение трех недель. Изучались данные шести кардиологических центров Украины, в исследование был включен 81 пациент с ФВ<45% и клиническими признаками хронической СН, то есть лица с высоким риском потенциально опасных желудочковых аритмий, не связанных с дигиталисной интоксикацией. Кордарон вводили внутривенно капельно 300 мг дважды в сутки на протяжении двух суток, а затем 400 мг/сут перорально в течение двух недель. В другой группе больных Кордарон применяли перорально наряду с назначением b-блокаторов. Результаты исследования показали, что Кордарон позволил втрое снизить число желудочковых эктопических сокращений, значительно ограничивал учащение сердечного ритма при физической нагрузке и уменьшал ЧСС в покое с высокой степенью достоверности. Сочетание Кордарона с b-блокаторами приводило не только к снижению числа эктопических сокращений в 2 раза, но и к практически полному устранению опасных в плане развития ВСС эпизодов бессимптомной неустойчивой желудочковой тахикардии. В то же время переносимость этой комбинации была достаточно высокой, отсутствие побочных эффектов отмечено у 71 больного (87%). Таким образом, исследование дает основание считать, что применение Кордарона в среднетерапевтических дозах у больных с декомпенсированной СН или у больных, у которых даже на фоне применения нейрогуморальных антагонистов сохраняются жизненноопасные желудочковые эктопии, позволяет достичь устранения аритмий с минимальными побочными эффектами, тем самым потенциально снизить риск ВСС.

Современные международные рекомендации по профилактике ВСС включают также применение имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (КД). На сегодняшний день клиницисты располагают результатами пяти многоцентровых исследований, изучавших роль КД в первичной профилактике ВСС при хронической СН (MADIT, GABG-PATCH, MADIT II, CAT, AMIOVIRT), и двух исследований по изучению КД во вторичной профилактике (AVID, CASH). В отдельных исследованиях выявлено, что применение КД значительным образом повышало выживаемость больных с высоким риском ВСС (после перенесенного ИМ, при систолической дисфункции ЛЖ, выраженной хронической СН) по сравнению со стандартной антиаритмической терапией.

Все эти результаты были проанализированы и суммированы в положениях действующих рекомендаций Европейского общества кардиологов по профилактике ВСС, которые дополнены в 2003 году с учетом последних данных доказательной медицины. Согласно этим рекомендациям, КД остается средством первого ряда у больных, перенесших ИМ, для вторичной профилактики ВСС и средством второго ряда у пациентов с выраженной дисфункцией ЛЖ (ФВ < 30%) для первичной профилактики. Но поскольку высокая стоимость КД значительно ограничивает его применение, особенно в нашей стране, достойную альтернативу ему составляет рациональная схема медикаментозного лечения с включением Кордарона.