Системная энзимотерапия: теория и практика (укр)

М. І. Дземан, к. м. н., кафедра госпітальної терапії № 2 НМУ ім. О. О. Богомольця, І. С. Дикуха, м. Київ

З кожним роком кількість лікарських засобів, які застосовують у сучасній клінічній практиці, зростає. Проте широке застосування різноманітних хіміопрепаратів уже стало проблемою. Це зумовлено тим, що більшість з них поряд з вузькоспрямованим лікувальним ефектом часто мають і побічну (токсичну, алергізуючу тощо) дію. Лише в США, за даними J. Johnson і J. Bootman (1997), щорічно від побічної дії ліків помирає біля 200 тисяч чоловік. Це при тому, що протягом року з цієї причини госпіталізується від 3,5 до 8,8 мільйонів пацієнтів, що становить 4,2-6% усіх стаціонарних хворих. Широка поінформованість населення та рекламна популяризація деяких лікарських засобів роблять їх, у прямому розумінні цього слова, модними в рутинній практиці лікарів (наприклад, Н₁-блокатори), а часто і в побуті (різноманітні аспірини). Положення ускладнюється тим, що в умовах сучасного фармацевтичного ринку, коли фактор часу є пріоритетним, багато ліків, які синтезуються de novo, не проходять достатньої клінічної перевірки. Тільки з часом накопичуються об’єктивні дані щодо недоліків нових препаратів і інтерес до них спадає, а ятрогенні патологічні зміни в організмі хворих можуть ще довгі роки даватися взнаки. Проте усвідомлення на побутовому рівні недоліків синтетичних лікарських засобів (таблеток) може призвести до іншої крайності — страху перед ними, категоричної відмови від їх вживання навіть у випадках з безсумнівними показаннями. Це суттєво ускладнює здійснення терапевтичного процесу. Звернення хворих до так званих нетрадиційних методів лікування часто загрожує ризиком стати жертвою відвертого шахрайства та спекуляції, неефективного, а іноді — явно шкідливого «лікування», втрати дорогоцінного часу та, як наслідок, прогресування захворювання.

У цьому розумінні є актуальними терапевтичні концепції, пов’язані з науково обґрунтованим застосуванням лікарських засобів природного походження. Особливий інтерес викликає концепція системної ензимотерапії — застосування природних ензимів у якості лікувальних засобів.

Емпірично протеолітичні ферменти в лікуванні використовували ще в старовину єгиптяни, греки, араби та давні китайці. Проте, як свідчать дані літератури, ензими як такі вперше виявлені у XVIII ст. французом Рене Реомюром та італійцем Ладзаро Спалланцані, які відкрили розкладаючу дію шлункового соку хижих птахів (К. Рансбергер, С. Ной, 1994). Тривалий час діючим початком шлункового соку вважали соляну кислоту, і лише у XIX ст. Томас Шванн виділив пепсин. Думку про каталітичну природу хімічних реакцій в організмі вперше висловив Якоб Берцеліус. Термін «ферменти» запровадив Луї Пастер, а «ензими» — німецький лікар і фізіолог Віллі Кюне у 1878 році. Жан Сенеб’є використав шлунковий сік тварин для лікування гомілкових виразок та ран, які важко загоювалися. На початку ХХ ст. доктор Берд лікував ракових хворих ін’єкціями секрету підшлункової залози, отриманого від телят, і досягав непоганих результатів. Біля 60 років тому Ернст Фройнд виявив, що ракові клітини in vitro можна розкладати за допомогою сироватки крові здорових людей, причому сироватка крові хворих цією властивістю не володіла. Практично застосувати це відкриття спробували Макс Вольф та Гелена Бенітез. Професор М. Вольф організував у Нью-Йорку біологічний інститут, де досліджував дію ензимів на ракові клітини. Він виявив, що ензими здатні не тільки загальмувати процес росту злоякісних пухлин, але, у деяких випадках, і ліквідувати пухлину, що вже утворилася. Разом з біохіміком Г. Бенітез він приготував суміші ензимів, що володіють оптимальною дією, і назвав їх, по першим складам прізвищ авторів, ВОБЕ-ензими. Наприкінці 50-х років ХХ ст. до Вольфа приєднався доктор Карл Рансбергер. Вони заснували в Мюнхені медичне товариство з вивчення ензимів.

Нещодавно пероральне лікування білковими біологічно активними субстанціями з метою отримання резорбтивного ефекту здалося б нам фантастичним. Вважалося, що всі білки, які надходять до шлунково-кишкового тракту, підлягають гідролітичному розщепленню і всмоктуються у вигляді мономерів та невеликих полімерів. Це дало підстави гадати, що транспорт макромолекул із зовнішнього середовища у внутрішнє реалізується тільки за патологічних змін у слизовій оболонці кишечнику, коли щільні міжклітинні контакти пошкоджуються. Але сформовані ще на початку ХХ ст. уявлення про неможливість усмоктування інтактних молекул білків у внутрішнє середовище з шлунково-кишкового тракту останнім часом значною мірою переглянуті. Так, А. М. Уголєв (1985) вважає, що всмоктування інтактних макромолекулярних структур цілком припустиме, але в його основі мають лежати механізми рецепторопосередкованого піно- та фагоцитозу, оскільки парацелюлярному транспорту макромолекул перешкоджає тісний міжклітинний контакт ентероцитів. Тепер накопичено достатньо даних про можливість резорбції інтактних протеїнів крізь стінку кишечнику (наприклад, усмоктування ботулотоксину) з наступною вираженою резорбтивною дією. У літературі також зустрічаються дані, отримані за допомогою радіоізотопних методів досліджень (C. Steffen, 1985; E. J. Menzel, S. Runge, 1990), згідно з якими при пероральному уведенні в біологічно активній формі резорбується від 0,05 до 39% бромелаїну. Із збільшенням дози цей відсоток зростає, але нелінійно. Звертає на себе увагу надто широкий діапазон результатів, отриманих різними авторами. Однак деякими дослідниками (В. Е. Досенко, К. Н. Веремеенко, А. И. Кизим, 1999) на сьогодні адекватність методик реєстрації резорбції інтактних ензимів за допомогою радіоактивного мічення береться під сумнів. Це пов’язано з відсутністю стандартизації процесів асиміляції радіоактивного мічення тканинами організму.

Факт усмоктування інтактних протеїназ доведено експериментальними дослідами шляхом визначення їх активності в крові після перорального уведення за допомогою високоспецифічних хромогенних субстратів та вимірювання загального протеолітичного потенціалу сироватки крові (К. Н. Веремеенко, 1998). Установлено, що підвищення загального протеолітичного потенціалу сироватки крові після перорального уведення поліензимних сумішей складає лише 3% порівняно з відповідним показником після внутрішньовенного уведення препаратів у тій дозі.

Тепер доведено, що транспортування здійснюється лімфоепітеліальними (так званими FAE — «тими, що пов’язані з фолікулами») клітинами пейєрових бляшок тонкого кишечнику шляхом трансцитозу (W. A. Walker, K. J. Isselbacher, 1974). Установлена можливість трансцитарного транспорту інтактних макромолекул та ліпопротеїдів за рахунок їх зв’язування із специфічними рецепторами на поверхні клітинної мембрани. У подальшому це сприяє запобіганню розщеплення цих макромолекулярних структур під впливом лізосомальних гідролаз клітин (J. Goldstein, R. Anderson, M. Brown, 1979). Існування такого механізму має виключне загальнобіологічне значення в плані не тільки формування та підтримання адекватної реактивності системи імунологічного захисту організму, а і його резистентності в цілому.

Щодня в просвіт кишечнику надходить 2-2,5 л шлункового та 1,5-2 л підшлункового соків, які містять величезну кількість надзвичайно активних протеїназ. За добу людина виділяє у порожнину кишечнику більш ніж 100 г білка, з них 50 г — активні протеїнази підшлункової залози. Тому всмоктування інтактних макромолекулярних білкових структур — важливий, еволюційно обумовлений, фізіологічний процес. Логічними є гіпотези про ентерогемічну (G. Lake-Bakaar, C. E. Rubio, S. McKavanagh et al., 1980) та ентеропанкреатичну (H. Gotze, S. S. Rothman, 1979; H. D. Janowitz, F. Hollander, 1951) циркуляцію протеїназ, згідно з якою у нормі відбувається безперервне всмоктування дигестивних (травних) протеїназ у внутрішнє середовище організму, де вони виконують якісно інші, недигестивні, функції. Теорія підтверджується дослідженнями з трипсином, міченим радіоактивним йодом. У подальшому резорбовані ензими можуть частково захоплюватися купферівськими клітинами печінки та іншими клітинами системи мононуклеарних фагоцитів. Активні компоненти ензимних сумішей, які не пройшли крізь стінку кишечнику, включаються до процесу травлення, а потім розщеплюються травними протеїназами або виводяться з екскрементами.

Вивчення недигестивних функцій ферментів, які виробляються травними залозами, триває вже протягом кількох десятків років. Ще в 50-х роках ХХ ст. було висунуто концепцію ендокринно-екзокринної ролі ферментів травного тракту. Було встановлено, що поряд із секрецією в травну трубку відбувається також надходження ензимів та їх попередників у внутрішнє середовище (Г. Ф. Милюшкевич, И. М. Джаксон, 1961). Біля 1% пепсину надходить безпосередньо в тканинну рідину (H. D. Janowitz, F. D. Hollander, 1951). Було навіть показано, що рівень активності протеїназ у плазмі знаходиться під значним впливом центральної нервової системи та системи місцевих гастроінтестинальних гормонів за рахунок зміни інтенсивності секреції ферментів, що супроводжується збільшенням маси функціонуючих секреторних клітин (Г. Ф. Коротько, Э. А. Веприцкая, 1981).

Тепер відомо, що в сироватці крові в нормі постійно визначається досить сталий рівень активності таких травних ферментів, як пепсин, трипсин, хімотрипсин, панкреатична еластаза. Разом з іншими кров’яними протеїназами (протеїнази системи гемостазу, тканинні протеїнази — катепсини та ін.) та антипротеїназами, що взаємодіють антагоністично, вони створюють так званий загальний протеолітичний потенціал сироватки (або протеолітичну активність сироватки — ПАС). Найвагоміший вклад у ПАС вносить еластаза (И. Г. Руденко, А. П. Левицкий, 1986). ПАС є життєво важливим параметром, хоча її біологічна роль залишається не до кінця зрозумілою. Ймовірно, що протеїнази беруть участь у регуляції гемостазу, проникності судинної стінки шляхом впливу на функціонування швидкодіючих систем місцевого гомеостазу (наприклад, до зміни субстратної специфічності та модуляції каталітичної активності протеїназ). В основі цих феноменів лежить явище обмеженого протеолізу — частковий гідроліз білкових макромолекул, який веде до модифікацій їх біологічної активності (К. Н. Веремеенко, О. П. Голобородько, А. И. Кизим, 1988). Установлено, що в нормі ПАС зменшується після всмоктування їжі та змінюється відповідно до циркадного ритму (знижується вночі) (M. W. Kleine, 1997).

Калікреїн (протеїназа панкреатичного походження) вносить суттєвий вклад у регуляцію судинного тонусу в складі калікреїн-кінінової системи. Важливі «обов’язки» має в сироватці крові і трипсин. M. Molino, P. Raghunath, A. Kuo та ін. (1998) встановили, що трипсин є мабуть єдиним активатором так званих PAR-2-рецепторів (рецептори, які активуються протеїназами). В аорті та артеріальних судинах (особливо в коронарних артеріях) активація цих рецепторів викликає вазоконстрикторні ефекти за рахунок підвищення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію. У гладких м’язах кишечнику взаємодія PAR-2-рецепторів та трипсину, очевидно, суттєво впливає на процеси регуляції моторики, а, на думку деяких авторів, — навіть на гомеостаз в цілому. Цікаво, що біологічні ефекти активації PAR-2-рецепторів трипсином нагадують адаптивні зміни при голодуванні (В. Е. Досенко, К. Н. Веремеенко, А. И. Кизим, 1999). На мембранах кератиноцитів функціональне значення PAR-2-рецепторів шкіри не з’ясовано взагалі.

Установлено, що в сироватці крові протеїнази знаходяться переважно в неактивному стані за рахунок зв’язування їх із специфічними інгібіторами (А. С. Логинов, Н. Ш. Амиров, Л. Д. Черноярова, 1982; К. Н. Веремеенко, О. П. Голобородько, А. И. Кизим, 1988). Це значно зменшує протеолітичний потенціал сироватки, адже інгібіторний потенціал перевищує останній більш ніж у 2,4·10⁴ разу (И. Г. Руденко, А. П. Левицкий, 1986), що забезпечує стабільність протеїназ-ноінгібіторної системи в умовах каскадного характеру активації ензимів, а також певною мірою захищає білкові структури живих клітин. Основними та найбільш вивченими інгібіторами є a₁-антитрипсин (зумовлює 90% антитрипсинової активності сироватки, інгібує хімотрипсин, плазмін, тромбін, колагеназу, еластазу, протеїнази лейкоцитів) та a₂-макроглобулін (так званий швидкореагуючий інгібітор калікреїну, інгібітор плазміну, тромбіну, еластази, катепсинів, бактеріальних протеїназ) (К. Н. Веремеенко, О. П. Голобородько, А. И. Кизим, 1988). Комплекс a₂-макроглобуліну як із сериновими (трипсин, хімотрипсин), так і тіоловими (папаїн, бромелаїн) протеїназами має здатність розщеплювати деякі низькомолекулярні синтетичні та білкові субстрати, зокрема протамін сульфат (K. N. Weremeenko, W. A. Belitzer, 1963). Ферментінгібіторні комплекси є формою виведення панкреатичних ферментів з крові системою мононуклеарних фагоцитів (К. Н. Веремеенко, О. П. Голобородько, А. И. Кизим, 1988).

Спектр дії ензимів надзвичайно широкий. Дотепер єдиної думки щодо механізмів реалізації їх резорбтивних біологічних ефектів не існує. Найбільш популярними є погляди на дію ензимів на різноманітні білкові структури безпосередньо у внутрішньому середовищі організму через локальну та/або системну (сироваткову) протео-літичну активність. При цьому протеїнази гідролізують цитокіни (TNF-a, IL-1b, IL-6 та ін.) — інформаційні білкові молекули, що служать для синхронізації процесів гуморальної та клітинної ланок специфічного та неспецифічного імунітету, блокують їх продукцію (В. Н. Коваленко, 1997). Участь у процесах інактивації надмірної кількості цитокінів приймає «швидка» форма a₂-макроглобуліну. Протеїнази викликають так званий shedding цитокінових рецепторів (відщеплення від компетентних клітин), чим протидіють масовій реалізації ефекту цитокінів. При цьому протеїнази одночасно здатні значно посилювати цитотоксичність клітин та синтез деяких цитокінів.

Протеїнази гальмують активність адгезивних молекул — поверхневих структур клітин: селектинів, імуноглобулінів, інтегринів, білкових ланцюгів хряща. Розщеплення цих поверхневих структур та зменшення їх експресії веде до зменшення міграції імунних клітин та активності імунозапального процесу. Реалізація імунологічних ефектів протеїназ має значення для патогенезу і цілого ряду інфекційних та онкологічних захворювань. Протеолітичний ефект ензимів має безпосередню онколітичну дію, підвищує імуногенність пухлинних клітин за рахунок часткової або повної ліквідації маскуючих поверхневих пухлинних антигенів, знижує адгезивність пухлинних клітин та їх спроможність переборювати гістогематичні бар’єри. Це пригнічує метастазування пухлинних клітин, оскільки встановлено, що метастатичний процес підтримується безконтрольною експресією клітинами злоякісних пухлин молекул імуноглобулінів ICAM-1 (H. Wrba, 1987; M. W. Kleine, 1997).

Вищевикладені властивості ферментних систем багато в чому визначають комплексний вплив системної ензимотерапії на окремі компоненти імунопатологічних процесів. Протеїнази гідролізують імунні комплекси, різко знижуючи їх біологічну активність. Це підтверджено як in vitro (R. Kunze, K. Ransberger, G. Staude, F. Gebauer, 1995), так і in vivo (C. Steffen, 1985; E. J. Menzel, S. Runge, 1990). Останнє є надзвичайно важливим, оскільки при імунокомплексних захворюваннях недостатня резорбція системою фагоцитів надлишку імунних комплексів призводить до активації аутоімунного механізму запалення. При цьому імунні комплекси по суті паралізують роботу клітинного імунітету. Ензими, таким чином, перешкоджають активації комплементу та відновлюють функціональну активність імунокомпетентних клітин. У кінцевому результаті ензими здатні відновлювати баланс між Т-хелперами (CD4+) та Т-супресорами (CD8+), підвищувати фагоцитарну активність клітин.

Важливою є позитивна дія системної ензимотерапії і на неімунологічну резистентність організму та перебіг запальних процесів. Ензимотерапія впливає на макро- і мікрофаги, їх секреторну активність, підвищує цитотоксичну активність гранулоцитів людини in vitro та in vivo (E. Zavadova, L. Desser, 1997). Було виявлено ензимне розщеплення цілого ряду найважливіших медіаторів запалення: С-реактивного білка, гаптоглобіну, лізоциму, брадикініну, простагландинів тощо. Зниженням концентрації цих речовин в екстравазальному просторі можна пояснити протинабрякову та аналгетичну дію ензимотерапії. А зниження їх концентрації в синовіальній рідині має позитивний вплив на перебіг уражень суглобів. Ензими впливають на запальні каскади метаболітів арахідонової кислоти, компонентів комплементу, коагуляційних факторів тощо. При цьому ензимотерапія не пригнічує запальний процес, а оптимізує та прискорює його репаративну і загоювальну фазу. Ензими стабілізують стінку кровоносних і лімфатичних судин, зменшують агрегацію тромбоцитів і еритроцитів, позитивно впливають на фібриногеноліз, що попереджує тромбоутворення. Істотно покращуються реологічні властивості крові та лімфи, прискорюється зникнення набряків завдяки зниженню рівня медіаторів запалення і проникності судинної стінки.

Вивчення дії поліензимних засобів на систему фібриноген — фібрин дозволило значно розширити показання до застосування системної ензимотерапії. Установлено (К. Н. Веремеенко, В. Н. Коваленко, А. И. Кизим, А. И. Терзов, 1999), що поліензимні препарати здатні інтенсивно розщеплювати специфічні білки згортувальної системи крові. Найбільш виражена здатність розщеплювати ці білки плазми крові у трипсину та хімотрипсину, дещо менше — у бромелаїну, незначна — у папаїну. Фібриноген більш чутливий до поліензимних сумішей, фібриногенолітична активність яких перевищує таку окремих складових. У присутності інгібіторів плазми фібриногенолітична активність поліензимних сумішей тільки дещо зменшується, а фібринолітична не проявляється взагалі. Це пов’язано з тим, що волокнистий нерозчинний фібрин менш доступний для протеолізу, ніж асиметричний розчинний фібриноген.

Системна ензимотерапія здатна підвищувати концентрацію антибіотиків та цитостатиків як в сироватці крові хворих, так і в locus morbi (S. Barsom, 1982).

Таким чином, вищеперераховані механізми системної ензимотерапії свідчать про доцільність її застосування в широкій клінічній практиці.

Широке вивчення біологічних ефектів системної ензимотерапії in vivo призвело до актуалізації цілого ряду проблем. Чисельні дослідження резорбції інтактних протеїназ свідчать про те, що всмоктується у системний кровотік не більше 3% ензимів. При цьому потужна система антипротеїназ здатна значно обмежувати резорбтивну активність протеїназ. Між тим, клінічні спостереження вказують на безсумнівну ефективність поліензимних препаратів. Тому останнім часом висловлюється думка про принципово інший механізм дії пероральних ензимів (В. Е. Досенко, К. Н. Веремеенко, А. И. Кизим, 1999). Згідно з цією концепцією протеолітичні ферменти впливають на специфічні рецептори кишечнику (такі, як PAR-2 та ін.), викликаючи загальноадаптивні реакції всього організму, подібні до таких при голодуванні. Важливе значення має також і покращення ферментної ланки травлення.

Наразі в організмі людини виявлено більш ніж 3000 різноманітних ензимів, які різняться великою субстратною специфічністю. Провідна ідея поліензимних препаратів полягає у використанні обмеженої комбінації цілого ряду різних за походженням, біохімічними властивостями, але з достатньою субстратною специфічністю, протеїназ. Окремі складові поліензимних сумішей проявляють неоднакову активність у плані наведених біологічних ефектів (табл. 1). Тому метод системної ензимотерапії використовує різні ензимні суміші панкреатина, хімотрипсина, амілази, ліпази, бромелаїну і папаїну. Окрім ензимів у склад сумішей входять рутин і гідролізат тимуса теляти. Ензимні інгредієнти одержують з яловичих і свинячих підшлункових залоз (панкреатин, хімотрипсин, ліпаза, амілаза), з стебел ананаса (бромелаїн), плодів динного дерева (папаїн) і квіток софори японської. В якості допоміжної галенічної коригенції препарати містять сахарозу, лактозу, крохмаль. Усі ці речовини комбінуються в ензимних сумішах у відповідності до бажаного впливу (табл. 2). Питання щодо вибору препарату для проведення курсу системної ензимотерапії в кожному окремому випадку має свої чіткі критерії.

Усі форми пероральних поліензимних препаратів (драже, таблетки або гранули) стійкі до впливу шлункового соку та розчинюються тільки в тонкому кишечнику, що виключає можливість передчасної інактивації протеїназ.

Комбіновані ензимні засоби мають певні переваги над монопрепаратами. Вони володіють більш широким спектром дії, здатні розщеплювати високомолекулярні субстрати водночас у декількох місцях поліпептидного ланцюга та в більш короткий термін. Важливо також, що їх окремі складові з різною інтенсивністю взаємодіють з антипротеїназами.

Унаслідок хронобіологічних особливостей кишкової резорбції ензимів протягом дня рекомендується препарати системної ензимотерапії приймати під час резорбційного максимуму, тобто безпосередньо після сну, перед обідом та перед сном. Ліки необхідно запивати 250-500 мл рідини і завжди дотримуватися, як мінімум, тридцятихвилинної паузи перед їжею.

Компетентними органами охорони здоров’я США (FDA — Федеральна комісія з лікарських засобів) системна ензимотерапія віднесена до так званої групи GRAS («загально вивчений та безпечний»). Це означає, що протеїнази, які використовуються, еквівалентні до нутритивних агентів. Результати досліджень у відношенні безпеки застосування при одноразовому, повторному та тривалому прийомах свідчать про те, що пероральне застосування поліензимних препаратів не призводить до смертельного виходу, тому летальну дозу визначити неможливо. Ні одноразове, ні багаторазове тривале застосування засобів системної ензимотерапії не має токсичної, мутагенної та канцерогенної дії. Вони не призводять до утворення канцерогенів в організмі. Низькі концентрації ензимів не мають тератогенної дії, хоча їх надзвичайно великі дози (4 г/кг маси) в експерименті викликали в щурів уповільнення осифікації плоду (Сб. статей: «Системная энзимотерапия: исследования и клиническая практика»,Мюнхен-Прага, 1994). Високі дози поліензимних препаратів можуть викликати тимчасову зміну характеру випорожнення, зменшення апетиту і втрату ваги, пригнічення умовнорефлекторної активності.

Більшість пацієнтів переносить засоби системної ензимотерапії добре. Іноді можуть спостерігатися зміна кольору, консистенції та запаху випорожнення, підвищений метеоризм і неприємні відчуття в епігастрії. У дуже рідких випадках спостерігаються шкірні алергічні реакції по типу екзантеми. Треба зважати на те, що при деяких хронічних запальних захворюваннях на самому початку лікування симптоми хвороби можуть дещо загострюватись, що необхідно оцінювати як реакцію організму на системну ензимотерапію. У подальшому ці явища швидко зменшуються та зникають при корекції дози.

Не дивлячись на таку нешкідливість, поліензимні препарати все ж таки мають певні обмеження у застосуванні. Системну ензимотерапію проводять під ретельним лікарським контролем пацієнтам з важкими вродженими (гемофілія) або набутими (важкі ураження печінки, ускладення гемодіалізу) порушеннями згортання крові. При використанні ензимних препаратів перед оперативним втручанням необхідно враховувати їх фібриногенолітичні властивості. Ці препарати протипоказані при алергії до білків, їх слід застосовувати з обережністю в період вагітності та лактації. Дотепер не зареєстровано жодного випадку їх несумісності з іншими препаратами.

Поліензимні препарати у численних клінічних дослідженнях виявляли різноманітні клінічні ефекти: протизапальний, протинабряковий, фібриногенолітичний, імуномодулюючий, вторинний болезаспокійливий. Тому показання до застосування системної ензимотерапії є дуже різноманітними:

гострі та хронічні запальні захворювання;
аутоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, розсіяний склероз тощо);
імунокомплексні захворювання (васкуліти, гломерулонефрити тощо);
судинні захворювання (запалення поверхневої та глибокої венозної системи, посттромбозний синдром, порушення реологічних властивостей крові, лікування і профілактика лімфатичного набряку тощо);
онкологічні захворювання (злоякісні та доброякісні пухлини різних локалізацій, передракові стани);
вірусні інфекції (захворювання, викликані Varicella zoster, ВІЛ-інфекція);
травматологія та спортивна медицина (зменшення набряків і гематом, прискорення загоєння ран, профілактика наслідків поранень у контактних видах спорту тощо);
стани після оперативних втручань.

Найбільш широко в клініці метод системної ензимотерапії застосовується при лікуванні хронічних запальних процесів, в онкологічній практиці, у травматології та спортивній медицині. Тут особливо важливою є здатність ензимів прискорювати фізіологічний перебіг запальних реакцій, біологічні репаративні процеси, зменшувати найбільш важкі наслідки запального процесу, який вийшов з-під контролю (S. Futjisaki, Y. Futjisaki, J. I. Yoschida, 1985). Тому протеїнази часто призначають як при гострих, так і при хронічних запальних процесах, особливо з торпідним перебігом. За гострого перебігу захворювання призначення поліензимних препаратів попереджує хронізацію процесу, полегшує основні прояви запалення (біль, набряк, порушення метаболізму у вогнищі запалення), а також посилює ефект від протизапального та протимікробного лікування. При цьому підвищується концентрація антимікробних засобів у сироватці крові та вогнищі запалення.

Поліензимні засоби призначають при лікуванні посттравматичних запальних процесів, у тому числі при мікротравмуванні, яке часто має місце в професійному спорті, після травматичних пошкоджень скелету, сухожиль, зв’язок та м’яких тканин.

Метод системної ензимотерапії застосовують у комплексному лікуванні синуситів (К. Н. Веремеенко, 1980), простатитів, циститів та пієлоциститів (S. Barsom, 1983), аднекситів (F. W. Dittmar, 1990). Знайшов він своє застосування і в хірургічній практиці.

Останніми роками системна ензимотерапія посідає все більш вагоме місце серед інших методів лікування у клініці внутрішніх хвороб. Так, метод використовують при лікуванні гострого та хронічного бронхіту (A. Gimminger, 1971). При цьому спостерігають зменшення важкості клінічних симптомів, підвищення ефективності антибіотикотерапії, зменшення частоти хронізації.

Особливу увагу привертає до себе застосування системної ензимотерапії при лікуванні ревматичних захворювань. При запальних процесах, в основі яких лежать аутоімунні та імунокомплексні механізми метод показав свою високу ефективність. Протеолітичні ензими розщеплюють циркулюючі імунні комплекси, покращують їх елімінацію за рахунок активації системи мононуклеарних фагоцитів.

У хворих на ревматоїдний артрит спостерігають покращення стану (H. Reinbold, K. Maehder, 1981; C. Steffen, 1985; В. Н. Коваленко, Ю. Ж. Головков, 1995), зменшення концентрації циркулюючих імунних комплексів у крові (I. Horger, V. Moro, W. van Schaik, 1988). Застосування поліензимних препаратів у хворих на ревматоїдний артрит та системний червоний вовчак дозволяє знизити дозу нестероїдних протизапальних засобів та глюкокортикоїдів, а також є методом вибору при непереносимості або недостатній ефективності цитостатичних препаратів (В. Н. Коваленко, Ю. Ж. Головков, 1995). Можливе застосування системної ензимотерапії паралельно з методом плазмаферезу (Г. П. Кузьмина, 1999). Її також з успіхом використовують при лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту (В. В. Бережной, И. В. Лаврик, 1997).

Позитивний ефект отримували також при лікуванні анкілозуючого спонділоартриту (H. Reinbold, K. Maehder, 1981; K. M. Goebel, 1991), захворюваннях периартикулярних (K. Uffelmann, 1990; W. Vogler, 1991), а також у комплексному лікуванні псоріазу та псоріатичного артриту (А. В. Самцов, Мазуров В. И., Таваганов В. В., 1999). При лікуванні подагри встановлений позитивний вплив і на суглобовий, і на нирковий синдроми (В. Н. Коваленко, О. В. Синяченко, Г. А. Игнатенко и соавт., 1998).

Показано, що поліензимні препарати значно покращують результати лікування хворих на остеоартроз (F. Singer, 1990; Gallacchi, 1990), особливо ускладненого синовіїтом (В. Н. Коваленко, Г. А. Проценко, М. Н. Царенок, 1998). Препарати добре поєднуються з нестероїдними протизапальними засобами, включаючи інгібітори оксигенази-2, та хондропротекторами.

У гастроентерологічній практиці системну ензимотерапію використовують при комплексному лікуванні гастродуоденальних захворювань, у тому числі в дітей (А. В. Тяжкая, М. И. Корпан, И. С. Чекман, Т. И. Лутай, 1998). Перспективним є застосування її при хронічних вірусних гепатитах та цирозах печінки, хворобі Крона і неспецифічному виразковому коліті (А. М. Василенко, С. В. Швец, В. И. Фесенко, И. Т. Гончар, 1998). G. Stauder, S. Kabil (1997) з успіхом застосовували системну ензимотерапію в лікуванні хронічного вірусного гепатиту С.

Харчова поліалергія є основною причиною розвитку в дитячому віці атопічного дерматиту — важкого, резистентного до сучасних методів лікування захворювання. Найважливішою ланкою етіопатогенезу захворювання в дітей є порушення функціонального стану печінки. Застосування поліензимних препаратів при атопічному дерматиті дає добрий клінічний ефект, який супроводжується покращенням функціонального стану жовчовидільної системи (О. В. Тяжка, Ю. С. П’ятницький, 1999).

Активно ведуться клінічні випробування поліензимних препаратів у кардіологічній та ангіологічній практиці. Препарати системної ензимотерапії в плазмі крові людини мають високу фібриногенолітичну активність (К. Н. Веремеенко, В. Н. Коваленко, А. И. Кизим, А. И. Терзов, 1999). Зниження вмісту фібриногену треба добиватися при багатьох станах — інфаркті міокарда, венозному тромбозі, оперативних втручаннях. Тромбіноподібні ферменти зміїних отрут — арвін, батроксобін — дорожчі та малодоступні. Безпечне застосування системної ензимотерапії корисне для покращення реологічних властивостей крові та кровотоку в стенозованих судинах, а також дозволяє виконувати оперативні втручання на фоні часткової дефібриногенізації з поступовим зниженням рівня фібриногену. Уже показаний сприятливий вплив системної ензимотерапії при ішемічній хворобі серця (Е. Я. Николенко, А. И. Корж, С. З. Лурье, 1998), а також як метод вторинної профілактики у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (И. К. Следзевская, 1998) в якості імунокоректора з антиатерогенною та антиоксидантною дією. Перспективним є застосування методу при облітеруючому атеросклерозі та ангіопатії нижніх кінцівок у хворих на цукровий діабет (В. М. Кошкин, С. Г. Леонтьев, 1996). Існує вже тривалий досвід застосування системної ензимотерапії при венопатіях (J. Valls-Serra, 1967; M. Wolf, 1972), посттромбофлебітичному синдромі, тромбоемболічних ускладненнях. Надзвичайно ефективними поліензимні препарати виявилися при лікуванні лімфатичного набряку різної етіології (після мастектомії, променевої терапії тощо), який часто є важким ускладненням лікування онкологічних захворювань (H. Keim et al., 1972; В. И. Тарутинов, К. А. Галахин, Н. В. Рось, С. И. Шпилевая, 2000).

У хворих на інфекційний ендокардит виявляють порушення всіх ланок імунітету (клітинного та гуморального) й факторів природної резистентності організму (А. М. Воробьева, А. В. Руденко, Л. Н. Ходаковская, З. Т. Баланник, 1998). Застосування поліензимних сумішей протягом двох тижнів призводить до зниження вираженості запальних реакцій в організмі. Застосування системної ензимотерапії протягом 45 діб у період післяопераційної реабілітації сприяє покращенню стану таких хворих, імунологічні показники нормалізуються до 45-ї доби і зберігаються такими протягом 6 місяців.

У нефрологічній практиці поліензимні препарати застосовують при лікуванні фіброзу нирок, хронічної ниркової недостатності, гломерулонефритів, хронічного пієлонефриту за рахунок покращення імунологічної реактивності організму хворого, підвищення концентрації протизапальних та антибактеріальних засобів у вогнищі хронічного запалення, покращення мікрогемоциркуляції у нирках, а також відновлення рівноваги між перекисним окисленням ліпідів та роботою антиоксидантних систем (Н. И. Швед, Л. П. Мартинюк, 1997). Показаний позитивний ефект при лікуванні нефролітіазу та вторинного пієлонефриту (А. В. Борисов, 1998).

Поліензимні препарати в онкологічній практиці застосовують для зменшення побічних ефектів поліхіміо- та променевої терапії, самостійного місцевого лікування пухлин. За їх допомогою можна успішно здійснювати профілактику метастазування. При цьому їх використовують в якості ад’ювантної протипухлинної терапії в комплексі із хірургічним, хіміотерапевтичним лікуванням, променевою та гормональною терапією (H. Wrba, 1987). Останнім часом системна ензимотерапія у багатьох клініках стала невід’ємною частиною комплексного лікування злоякісних пухлин — меланоми, лімфоми, раку нирок, молочної залози, легенів, прямої кишки, яєчників та ін. Так ін’єкції безпосередньо в пухлину приводили у більшості випадків до її зменшення майже на 50%. Але питання про те, чи подовжують поліензимні суміші тривалість життя хворих, потребує подальшого вивчення. У кожному разі очевидно, що застосування цієї групи препаратів помітно покращує якість життя.

Ензимотерапія ефективна і при лікуванні передракових станів — поліпів кишечнику, лейкоплакії тощо. Дуже широко тепер її застосовують для лікування мастопатій, особливо в сполученні з великими дозами вітамінів А або Е.

Основні положення концепції системної ензимотерапії сьогодні широко впроваджуються в клінічну практику. Ефективне використання поліензимних препаратів у лікуванні широкого спектру патологічних станів зумовлене їх адекватним впливом на еволюційно сформовані механізми підтримання на належному рівні резистентності та реактивності біологічних систем. Успіхи в клінічному застосуванні поліензимних препаратів свідчать про перспективність подальшої розробки методу системної ензимотерапії.