Роль вирусов птичьего гриппа в развитии пандемии

В январе 2004 года представители системы здравоохранения Вьетнама и Таиланда сообщили об инфицировании человека вирусом птичьего гриппа. Случаи заболевания людей напрямую были связаны с вызванной высокопатогенным вирусом птичьего гриппа H5N1 вспышкой инфекции, среди домашней птицы, которая была объявлена еще раньше, в середине декабря 2003 года, в Южной Корее и впоследствии подтверждена в семи странах Азии (Вьетнам, Япония, Таиланд, Камбоджа, Китай, Лаос, Индонезия).

Количество случаев заболевания у человека было незначительным, но применяемая терапия оказалась неэффективна, а уровень смертности столь высок, что это событие обратило на себя внимание мировой медицинской общественности. Весной 2005 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выступила с официальным предупреждением об опасности, которую представляет вирус птичьего гриппа в глобальных масштабах. По данным координатора усилий сообщества наций по борьбе с эпидемией птичьего гриппа Дэвида Набарро, в случае мутации вируса H5N1 в штамм, передающийся от человека к человеку, пандемия птичьего гриппа может унести до 150 миллионов жизней. Опасения вызывает и то, что вирус продолжает стремительно распространяться среди птиц. В частности, уже летом 2005 года была зафиксирована вспышка заболевания среди птиц Новосибирской и других областей России, а осенью – на територии нашего государства, в Крыму. И хотя, случаи заболевания у людей в Украине не зарегистрированы, ситуацию вряд ли можно считать стабильной.

В 1878 году итальянский ветеринар Эдуардо Перрончито (Edoardo Perroncito) объявил о вспышке высококонтантного заболевания, поражающего кур на фермах в окрестностях Турина. Заболевание получило название «птичья чума» (fowl plague). С 1901 года считали, что болезнь имеет вирусную природу, и только в 1955 Шефер (Schafer) доказал, что вирус, вызывающий «птичью чуму» (fowl plague viruse) является вирусом гриппа типа А [5].

Вирус гриппа относится к семейству Ортомиксовирусов (Orthomyxoviridae) и включает три типа – А, В, С в зависимости от антигенных свойств. Все вирусы птичьего гриппа относятся к типу А. Деление на антигенные варианты основано на различиях двух поверхностных гликопротеинов – гемагглютинина и нейраминидазы. В настоящее время у вируса гриппа А выделяют 15 типов гемагглютинина и 9 нейраминидазы. Многочисленные серологические исследования показали, что только вирусы, содержащие гемагглютинины H1, H2, H3 и два вида нейраминидазы (N1, N2) вызывают заболевание у человека [8].

Вирусы, выделяемые от птиц, содержат все типы гемагглютинина и нейраминидазы. Такое разнообразие свидетельствует о том, что именно птицы, в частности дикие водоплавающие птицы, являются природным резервуаром и источником вирусов гриппа А для всех остальных животных. Вирус гриппа А не вызывает летального исхода у диких водоплавающих птиц, и это доказывает, что он достиг оптимального уровня адаптации в данном природном резервуаре. Заболевая гриппом, все животные являются источником инфекции не более десяти дней. В октябре 2004 года эксперты ВОЗ определили, что дикие утки могут выделять вирус более продолжительный период – до трех недель. Это увеличивает возможность прямого заражения человека и других птиц. Особенно велик риск быстрого распространения заболевания в сельских районах Азии, где большинство местных жителей держат птицу [19].

Вирус гриппа А был выделен от многих птиц, животных (свиней, лошадей, морских животных), а также человека. Свиньи восприимчивы ко всем видам птичьих вирусов, что удалось доказать экспериментально. Два штамма были выделены от лошадей (H7N7 и H3N8) и получили название конского вируса первого и второго типов соответственно. Оба вируса имеют одинаковые признаки, но течение заболевания, вызванного вторым типом вируса обычно более тяжелое. Хотя конский вирус первого типа не выделялся у лошадей с 1978 года, серологические исследования показали, что он все еще может циркулировать в некоторых регионах. Кроме того, выделено большое количество непатогенных вирусов гриппа А от многих видов птиц, включая диких, содержащихся в неволе, домашних уток, кур и индюшек. Учитывая данные результаты, можно предположить, что подобные вирусы распространены среди птиц повсеместно. Высокопатогенные вирусы были выделены у кур, которых разводят на фермах Шотландии [A/Chicken/Scotland/59 (H5N1)] и уток [A/Tern/South Africa/61 (H5N3)] [7]. Итак, в зависимости от патогенности штаммы вируса можно разделить на две группы: высокопатогенные и авирулентные, вызывающие легкое или асимптомное течение заболевания. В редких случаях вирусы с низкой патогенностью могут вызывать тяжелое заболевание. Например, в Миннесоте (США) в 1978 году более 140 ферм по выращиванию индюшек были инфицированы слабопатогенным вирусом, что привело к материальным убыткам свыше 5 млн долларов. При этом заболеваемость и смертность, которые вызваны такими вирусами, остаются более низкими [21].

Возможность развития пандемии гриппа обусловлена антигенным шифтом и дрейфом вируса. Антигенный дрейф является результатом замены одного из поверхностных антигенов вируса другим. К этому могут приводить ошибки во время репликации РНК циркулирующего вируса. Природа же возникновения антигенного шифта иная. Поскольку многие вирусы гриппа А не являются видоспецифичными, то возможно одновременное заражение как человеческим, так и животным вирусами. Это может привести к обмену генетическим материалом между ними и, как результат, к возникновению нового вируса. Отсутствие иммунитета к новому вирусу способствует тотальной восприимчивости в популяции и развитию пандемии [12].

Пандемия гриппа как глобальная вспышка заболевания, вызванного вирусом с новыми антигенными свойствами, предполагает большое количество смертельных случаев. Наиболее опустошительной в истории человечества была пандемия «испанки» (H1N1) в 1918-1919 годах, в результате которой погибло более 20 млн человек [15].

К другим, менее катастрофическим пандемиям можно отнести «азиатский» грипп, вызванный вирусом H2N2 (1957), вирус H3N2 (Гонконг, 1968) и «российский» H1N1 (1977). Заслуживает внимания тот факт, что вирусы, вызвавшие вспышку в 1957 и 1968 годах, были мутантными, то есть состояли из комбинации птичьих и человеческих вирусных генов [5].

Прежде считали, что вирусы птичьего гриппа являются патогенными только для птиц и свиней, а респираторный эпителий человека не содержит рецепторов, специфичных к вирусу этого гриппа. Следуя данной гипотезе, чтобы стать патогенным для человека, вирусу необходимо адаптироваться в организме промежуточного «хозяина», в дыхательном эпителии которого имеются рецепторы, как к птичьим, так и к человеческим возбудителям. Именно таким «хозяином» и являются свиньи [14].

О новой угрозе человечеству стало известно, когда в мае 1997 года в Гонконге впервые был выделен вирус птичьего гриппа H5N1 у человека. Первой жертвой заболевания стал трехлетний мальчик, который умер от вирусной пневмонии, осложненной синдромом Рея. К концу 1997 года было зафиксировано в общей сложности 18 случаев гриппа, вызванных штаммом вируса H5N1. Шесть из них закончилось летально. Этот вирус ранее никогда не выделялся от человека. Он не был мутантным, как в 1957 и 1968 годах, напротив, весь генотип соответствовал генотипу вируса птичьего гриппа, а инфицирование людей напрямую было связано с эпидемией инфекции среди домашних птиц Гонконга. Именно непосредственный контакт с больными птицами являлся причиной заболевания людей. Генетический анализ показал, что выделенный вирус преодолел межвидовой барьер и может передаваться прямо от птиц к человеку. Для предупреждения распространения заболевания в течение трех дней была произведена выбраковка домашней птицы в Гонконге – 1,5 млн особей. Экономические потери оцениваются в 5 млн долларов [6].

Несмотря на принимаемые меры, вирус H5N1продолжает поражать домашнюю птицу, которую разводят в Гонконге. В период между 1997 и 2003 годами вирус регулярно обнаруживали в утином мясе, импортируемом из Китая в Корею и Японию. Можно предположить, что утки и, возможно, другая домашняя птица из Китая также является резервуаром H5N1, хотя официальная информация о выявлении данного вируса в Китае отсутствует.

Вирус H5N1 представляет наибольшую угрозу для человека из всех существующих вирусов гриппа. Вирус быстро мутирует и обладает способностью заражать многие другие виды животных. Это свойство впервые было отмечено в Таиланде, когда леопарды, тигры и домашние кошки, поедавшие инфицированных кур, погибали от гриппа. Однако возможность передачи вируса фекально-оральным путем остается не выясненной [6].

В 2004 году официально подтверждено 44 случая заражения человека вирусом H5N1 во Вьетнаме и Таиланде. В подавляющем большинстве заболевшими были дети и молодые взрослые. Из них 32 человека погибли, то есть уровень смертности составил 70%. Только лихорадка Эбола вызывает большую летальность среди людей. Для сравнения «испанка», поразившая почти 25% населения планеты, имела уровень летальности 18%, а известная пандемия чумы в ХIV веке унесла жизни 25% населения Европы [15].

В марте 2003 года в Нидерландах ситуация была не менее тревожной. Высокопатогенный штамм вируса гриппа Н7N7 вызвал эпидемию среди домашней птицы. Этот штамм стал причиной не только массовой гибели птицы на фермах, но и вирусного конъюнктивита у свыше 80 человек [17]. В случае указанной вспышки свободное разглашение информации эпидемиологической службой Нидерландов сыграло важную роль в сокращении потенциальной угрозы распространения инфекции. В феврале 2003 года, когда вирус был идентифицирован, соседние страны, включая Германию и Бельгию, объявили о своем незамедлительном участии в ликвидации вспышки. Выбраковка птиц на инфицированных фермах, а также введение карантина на близлежащих привело к успешному подавлению развивающейся эпидемии [18].

Помимо перечисленных вирусов гриппа штамм H2N2, по мнению ВОЗ, относится к группе высокого риска, поскольку может не только вызвать пандемию, но и повлечь за собой весьма высокий уровень летальности. Именно этот штамм был причиной пандемии «азиатского» гриппа в 1957 году и оставался единственным штаммом, циркулирующим среди людей между 1957 и 1968 годами. Данный штамм продолжает циркулировать среди диких и домашних уток. При благоприятных условиях, которые так до конца и не выяснены, H2N2 может снова распространиться среди людей. Особо опасным вирус является для лиц моложе 30 лет, которые не имеют иммунитета против поверхностных антигенов данного штамма [16].

Все типы вирусов птичьего гриппа, вызывавшие заболевание у человека с 1997 года, представлены в таблице 1 [3]. По состоянию на 1 ноября 2005 года в Таиланде, Вьетнаме, Индонезии и Камбодже зарегистрировано 124 случая заболевания людей, 63 из которых закончились летально.

Клиническая картина заболевания, вызываемого вирусами птичьего гриппа, разнообразна и зависит от типа вируса. У детей, инфицированных вирусами H10N7 и H9N2, заболевание протекало в легкой форме с поражением верхних отделов дыхательных путей. Выздоровление наступало через 7-10 дней без применения специфического лечения.

Во время вспышки H5N1 в 1997 году (Гонконг) 8 из 18 заболевших были дети до 12 лет. У них заболевание протекало также в легкой форме, за исключением одного случая. Наиболее тяжелое течение отмечалось у лиц старше 12 лет. Заболевание проявлялось лихорадкой (100%), поражением верхних отделов дыхательных путей (67%), пневмонией (58%), диареей (50%), повышением уровня аминотрансфераз (50%), панцитопенией (16%). Среди факторов риска, отягощающих течение заболевания, можно выделить пожилой возраст, позднюю госпитализацию, развитие пневмонии и панцитопении. В 2004 году во Вьетнаме и Таиланде заболевание, вызванное этим же вирусом, протекало более тяжело – пневмония и повышение уровня аминотрансфераз было отмечено у всех заболевших. Чаще развивался респираторный дистресс-синдром, который во всех случаях заканчивался летально на 6-29 день от начала заболевания [11, 22, 23].

Вирус H7N7, выделенный во время вспышки в Нидерландах, имеет тропность к эпителию конъюнктивы, поэтому заболевание наиболее часто проявлялось в виде изолированного конъюнктивита. У работников ферм, имевших прямые контакты с птицей, а также членов их семей на протяжении 2003 года было зафиксировано 439 жалоб на конъюнктивит и гриппозное состояние. Диагноз гриппа H7N7 был подтвержден в 84 (100%) случаях. У семи пациентов наблюдалось также поражение верхних отделов дыхательных путей, один случай закончился летально из-за отягощающей состояние пациента сопутствующей патологии [19].

Диагностика заболеваний, вызванных вирусами птичьего гриппа, сопряжена с определенными сложностями, поскольку тесты по определению вирусов, не всегда доступны.

Выделение культуры вируса имеет решающее значение в подтверждении либо исключении диагноза. Материал для исследования необходимо брать из носоглотки и трахеи не позднее третьего дня от начала заболевания. Недостатками является то, что выделение культуры вируса требует более 10 дней, а кроме того, должно проводиться в лабораториях с достаточным уровнем биобезопасности (3 и выше) для предотвращения заражения работников лаборатории и дальнейшего распространения инфекции.

Серологические тесты, такие как реакция нейтрализации вируса, реакция торможения гемагглютинации, western blotting (метод определения белка в сложной смеси путем гибридизации разделенных электрофорезом белков с меченым зондом, например антителом), могут использоваться только при проведении эпидемиологических исследований и при постановке ретроспективного диагноза [12].

Роу (Rowe) и соавт. (1999) году предложили использовать Н5-специфичный непрямой ELISA. Метод показал высокую специфичность и чувствительность во время последующих вспышек H5N1. Проведение RT-PCR с использованием праймеров к H5 и N1 возможно в некоторых центрах, но этот метод имеет высокую стоимость и низкую чувствительность [6].

Для лечения и профилактики заражения вирусами птичьего гриппа широко применялись противовирусные препараты, такие как амантадин, ремантадин и ингибиторы нейраминидазы. Однако наиболее патогенный вирус H5N1 оказался резистентным к амантадину и ремантадину. Ингибиторы нейраминидазы (озельтамевир, занамевир) являются эффективными против всех типов вирусов. Их применение эффективно в 70-90% случаев. Характеристики и дозировки препаратов, рекомендуемых для профилактики и лечения птичьего гриппа, представлены в таблице 2 [4].

Эксперты ВОЗ пришли к единому мнению, что пандемия гриппа неизбежна [5]. В связи с этим в 2001 году эта организация способствовала созданию и развитию Глобальной программы по надзору и наблюдению за гриппом (Global Agenda for Influenza Surveillance and Control). В Программу включены свыше 100 лабораторий из разных стран, которые формируют международную сеть по изучению гриппа (см. рис.) [8].

Главными задачами Программы являются: усиление борьбы с гриппом, усовершенствование знаний о болезни, а также ускорение подготовки к возможной пандемии. Определены три главных условия, способных повлиять на развитие пандемии:

1. Новый штамм гриппа должен приспособиться к существованию в организме человека.
2. Он должен быть способен к репликации в организме человека и вызывать заболевание.
3. Вирус должен передаваться от человека к человеку. Именно эффективная передача от человека к человеку, выраженная в непрерывной цепи заражений, является определяющей в массовом распространении заболевания. С 1997 года первых два условия были выполнены, осуществление же эффективной передачи вируса от человека к человеку остается до конца не выясненным [12].

ВОЗ впервые объявила о возможности штамма вируса H5N1 передаваться от человека к человеку в феврале 2003 года, когда девушка из Гонконга во время визита в Китай умерла от неизвестного респираторного заболевания. После возвращения в Гонконг ее брат и отец также были госпитализированы с тяжелым респираторным заболеванием. У обоих пациентов был выделен вирус гриппа. К сожалению, образцы материалов этих больных не были собраны, что не позволило провести дальнейшие исследования. Этот инцидент позволил некоторым авторам говорить о возможности передачи от человека к человеку вирусов птичьего гриппа, в частности H5N1. В дальнейшем подобные случаи зафиксированы не были [6].

Как препарат выбора для борьбы с возможной пандемией ВОЗ рекомендует озельтамевир, а также призывает все страны создавать запас данного препарата, достаточный хотя бы для лечения и профилактики лиц, находящихся в группе риска. Но на данном этапе определить, какие категории следует отнести к группе риска, их число и, соответственно, необходимое количество препарата весьма сложно [22]. В связи с этим компания Хоффман-Ля Рош в 4 раза увеличила выпуск озельтамевира под торговым названием Тамифлю. Кроме того, следуя рекомендациям ВОЗ, почти в 50 странах разработан и утвержден план по подготовке к возможной пандемии. Великобритания и Канада являются наиболее подготовленными. Так, службы здравоохранения этих стран обеспечили запас озельтамевира на случай пандемии, покрывающий 25% населения в Великобритании и 5% – в Канаде [16].

Для профилактики возникновения заболевания в случае развития пандемии ведутся активные работы по разработке вакцин против штамма H5N1. Например, венгерскими учеными проводятся клинические испытания вакцины против птичьего гриппа. Опыты на животных уже завершены, они показали высокую эффективность препарата и отсутствие побочных действий. Также были проведены дальнейшие исследования, в которых приняли участие 150 добровольцев. Через 3 недели у волонтеров были взяты образцы крови, в которых выявили антитела к вирусу. Также у них будут взяты дополнительные пробы крови для оценки титра антител. Если исследования окажутся успешными, производство вакцины начнется, как только будет зарегистрирована передача вируса от человека к человеку. В настоящее время произведено 450 доз вакцины для клинических испытаний, а в дальнейшем планируется выпуск более 3,5 млн доз [3].

В сентябре текущего года начались клинические испытания российской вакцины против птичьего гриппа с участием 20 добровольцев. Но о выпуске российской вакцины можно будет говорить не ранее чем через полгода.

Успешно проведены испытания на людях новой вакцины американскими учеными.

Директор Национального института аллергии и инфекционных болезней доктор Энтони Фаучи сообщил, что в случае острой необходимости новую вакцину уже можно использовать, но понадобится еще несколько месяцев, прежде чем она окончательно будет одобрена для широкого применения.

Пандемия, которая может возникнуть, несомненно, вызовет высокую заболеваемость и смертность, а также повлечет за собой колоссальный социальный и экономический урон. По предварительной оценке, основанной на математическом моделировании, может быть от 5 до 150 млн смертельных случаев.

Планирование эффективных противоэпидемических мероприятий – главная проблема в успешном предотвращении и борьбе с возможной эпидемией. ВОЗ регистрируются все случаи заражения человека вирусом птичьего гриппа, а также обстоятельства возможной передачи вируса от человека к человеку [5]. Идентификация хотя бы одного случая заражения человека от человека может быть началом новой пандемии. Для оценки скорости распространения вируса можно использовать модель, опубликованную в 2003 г. Rebecca Grais et al. из университета Джонса Хопкинса (Балтимор, Мерилэнд). Ученые собрали данные о ежедневном количестве пассажиров авиарейсов между 52 крупнейшими городами мира и подсчитали скорость распространения пандемического вируса в 1968 и 2000 годах. Хотя предложенная модель имеет свои погрешности, тенденция очевидна: вспышка гриппа при современном уровне урбанизации достигнет пика в большинстве этих городов уже через 6 месяцев. Если в модели использовались данные по интенсивности авиасообщений за 1968 год, то, как это наблюдалось в 1968-м, прошел почти год, прежде чем вирус распространился по всему земному шару. Как уже отмечалось, быстрое распространение вируса может вызвать не только значительный рост заболеваемости и смертности, но и нанести огромный экономический ущерб.

Литература

1. Paul J. Lee, Leonard M.D., Krilov M.D. When animal viruses attack: SARS and Avian Influenza. Pediatric Annals, 34:1, Jan 2005, p. 43-52.
2. Neil M. Ferguson, Christophe Fraser, Christl A. Donnelly, Azra C. Ghani, Roy M. Anderson. Public Health risk from the Avian H5N1 influenza epidemic. Science, May 2004, p. 968-969.
3. Erilka Check. Is this our best shot? Nature, Vol. 435, May 2005, 404-406/
4. Alison Abbortt. What’s in the medicine cabinet? Nature, Vol. 435, May 2005, p. 407-409.
5. Stephenson I., Zambon M. The epidemiology of influenza. Occup Med (Lond) 2002; 52:241.
6. Yuen K.Y, Chan P,K, Peiris M. et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet 1998; 351:467.
7. Update: influenza activity—United States and worldwide, 2002-03 season, and composition of the 2003-2004 influenza vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2003; 52:516.
8. Treanor J.J. Influenza virus. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed, Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R. (Eds.), Churchill Livingstone, Philadelphia 2000, p. 1823.
9. Monto A.S., Gravenstein S., Elliot M. et al. Clinical signs and symptoms predicting influenza infection. Arch Intern Med 2000; 160:3243.
10. Ellis J.S., Zambon M.C. Molecular diagnosis of influenza. Rev Med Virol 2002; 12:375.
11. Sintchenko V., Gilbert G.L., Coiera E., Dwyer D. Treat or test first? Decision analysis of empirical antiviral treatment of influenza virus infection versus treatment based on rapid test results. J. Clin Virol 2002; 25:15.
12. Gubareva L.V., Kaiser L., Hayden F.G. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 2000; 355:827.
13. Update: Influenza activity—United States, 2002-2003 season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2003; 52:224.
14. Dolin R. Influenza. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15th ed, Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L. et al. (Eds.), McGraw Hill, New York, 2001, p. 1125.
15. Kobasa D., Takada A., Shinya K. et al. Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus. Nature 2004; 431:703.
16. Ellis J.S., Alvarez-Aguero A., Gregory V. et al. Influenza AH1N2 viruses, United Kingdom, 2001-2002 influenza season. Emerg Infect Dis 2003; 9:304.
17. Paget W.J., Meerhoff T.J., Goddard N.L. Mild to moderate influenza activity in Europe and the detection of novel A(H1N2) and B viruses during the winter of 2001-2002. Euro Surveill 2002; 7:147.
18. Xu X., Smith C.B., Mungall B.A. et al. Intercontinental circulation of human influenza A (H1N2) reassortant viruses during the 2001-2002 influenza season. J. Infect Dis 2002; 186:1490.
19. Update: Influenza activity — United States, December 21, 2003 — January 3, 2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004; 52:1288.
20. Influenza B virus outbreak on a cruise ship—Northern Europe, 2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2001; 50:137.
21. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E. et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA 2003; 289:179.
22. Nichol K.L., Nordin J., Mullooly J. et al. Influenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly. N Engl J. Med 2003; 348:1322.
23. Neuzil K.M., Mellen B.G., Wright P.F. et al. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J. Med 2000; 342:225.