Инфекции и аллергия

Бактерии первыми заселили Землю и почти 2 миллиарда лет не знали соседей. Появившиеся позже растения и животные не потеснили этих аборигенов. Бактерии, обитающие внутри других организмов, сумели навязать свои правила игры всему живому на планете. Человек, мнящий себя царем природы, оказался бессильным перед крохотными микроорганизмами и вынужден был терпеть.

Только в 1896 г. из гриба рода Penicillium был выделен первый антибиотик, названный его открывателем Б. Гозио «микофеноловой» кислотой. В том же году никому не известный студент Лионской военно-медицинской академии Э. Дюшен описал в своей дипломной работе «жизненную конкуренцию» микроорганизмов и плесеней, особенно зеленых, хорошо знакомых французам – любителям великолепных сыров «Рокфор» и «Камамбер».

После серии опытов Э. Дюшен решился ввести небольшое количество бульона, на котором рос великолепный изумрудный «пенициллюм», морским свинкам, зараженным брюшным тифом. Результат был поразительным: свинки остались живы и выздоровели. Идея, как всегда, витала в воздухе. Русские врачи в 80-е гг. позапрошлого века лечили нагноившиеся раны прикладыванием зеленой плесени. Однако все это воспринималось как «лабораторный курьез»: кто же из уважающих себя специалистов будет лечить людей плесенью?

И вот в 1929 г. А. Флеминг открыл пенициллин, хотя позже, в 1940 г., он утверждал, что им не стоит заниматься. Ученый еще не понимал, насколько своевременным и необходимым оказалось его открытие. После окончания Второй мировой войны один из английских высокопоставленных военных заявил: «Пенициллин спас жизнь 95% всех раненых, еще несколько лет назад считавшихся безнадежными». Александра Флеминга приветствовали с большим энтузиазмом, чем многих боевых генералов.

Вместе с тем окончание Второй мировой не стало окончанием войны с квадриллионами микроорганизмов. По сути, создание антибиотиков стало только ее оглашением.

Сегодня, в начале XXI века, инфекционные заболевания остаются второй по частоте причиной смерти в мире. Пенициллин и многочисленные его наследники не смогли спасти человечество, они только заставили противника принимать ответные действия и укреплять оборону. Ведь антибиотики – это продукты других микробных клеток (грибов или спорообразующих бактерий), и до их появления «антибактериальное оружие» постоянно применялось в природе, где миллиарды лет идет борьба за существование. Выработка резистентности – всего лишь древнейший способ защиты одних микробов от других. Чем больше атакуют антибиотики, тем сильнее и неуязвимее становятся бактерии.

Они мутируют: либо клеточная стенка бактерий становится непроницаемой для любых веществ, либо бактерия вырабатывает ферменты, которые просто растворяют действующее вещество антибиотика. Ген устойчивости к антибиотику передается не только из поколения в поколение, но и в результате оживленного обмена генетическим материалом в популяции бактерий одного или даже разных видов. Так, обитающая в нашем организме кишечная палочка, вступая в случайные связи, учится у одной бактерии резистентности к пенициллину, у другой – к тетрациклину, у третьей – к сульфаниламидам, а четвертой сама передает все эти навыки. Бактерии в этой войне быстро учатся быть непобедимыми, в то время как человечество тратит в среднем 10 лет и 100 млн долларов на изобретение нового антибиотика, который становится всего лишь еще одним «учебником по резистентности» для бактерий.

Alexander Project: как результаты исследования помогают практикующим докторам?

Осознавая значимость влияния инфекций дыхательных путей на здоровье людей во всем мире, в 1992 г. с целью изучения чувствительности внегоспитальных патогенных микроорганизмов, вовлеченных в развитие инфекций респираторного тракта, был инициирован Alexander Project.

Проект стал первым международным продолжительным многоцентровым мониторинговым исследованием по изучению чувствительности патогенных микроорганизмов нижних дыхательных путей к ряду антибиотиков, которые чаще всего назначают для лечения инфекций, вызванных этими микроорганизмами. В 1992-2001 гг. в проекте приняли участие исследовательские центры из 26 стран мира.

Как известно, несмотря на широкое использование антибактериальных средств, бактериальные инфекции по-прежнему остаются главной причиной ранних смертей, унося ежегодно более 17 млн жизней. Все это происходит из-за способности бактерий стремительно развивать резистентность к существующим антибиотикам.

Сегодня наблюдается резистентность бактерий к каждому классу антибактериальных средств, однако степень выраженности резистентности зависит от различных механизмов ее развития. Так, в некоторых случаях резистентность может быть преодолена повышением концентрации антибиотика (резистентность Streptococcus pneumoniae к пенициллинам), в других случаях антибиотик абсолютно не эффективен независимо от его вида и концентрации (абсолютная резистентность). Резистентные штаммы распространяются достаточно быстро, поскольку они не ограничены географическими областями: повышенная мобильность населения способствует их глобальному распространению в кратчайшие сроки.

Чувствительность антибиотиков изучалась в ходе многочисленных исследований, однако увидеть полную картину было невозможно, так как результаты были несопоставимы: различные бактерии, лабораторные методы, критерии интерпретации, регионы и т. д. Alexander Project стал первым исследованием, объединившим сведения со всего мира и использующим воспроизводимые, стандартизированные методы анализа, обеспечивая высокое качество данных и клиническую достоверность, а также историческую перспективу.

В рамках Alexander Project резистентность бактерий изучалась во всем мире.

В 1992-1995 гг. проект действовал в некоторых странах Европейского Союза и штатах США, а в 1996 г. к нему присоединились центры в Мексике, Бразилии, Саудовской Аравии, Южной Африке, Гонконге и в не охваченных прежде европейских странах.

К 1998 г. в рамках проекта было изучено 300 тыс. микроорганизмов из 24 стран на 4 континентах. Таким образом, Alexander Project охватил практически весь мир.

Каждый центр направлял культуры бактерий в центральную лабораторию, где они идентифицировались, а затем тестировались на чувствительность сначала к 16 основным антибактериальным препаратам, а с 1998 г. – к 24 (табл.).

Центральная лаборатория обеспечивала надежные сравнительные данные, а длительный характер исследования позволял использовать для определения тенденций изменения чувствительности к антибиотикам с течением времени в различных странах.

Только с 1998 по 2000 гг. было изучено 8882 изолятов Streptococcus pneumoniae, 8523 – Haemophilus influenzae и 874 – Moraxella catarrhalis, взятых у пациентов, страдающих внегоспитальными инфекциями респираторного тракта, в исследовательских центрах 26 стран мира.

Рис. Чувствительность ведущих патогенов инфекций дыхательных путей к некоторым антибиотикам на основании расчетных ФК/ФД пограничных концентраций (этап Alexander Project 1998-2000 г.)

Полученные результаты имеют огромное значение, особенно для клиницистов

3 Streptococcus pneumoniae

В исследовании был продемонстрирован повсеместный рост резистентности данного возбудителя к антибиотикам. В целом распространенность пенициллинрезистентных (МПК пенициллина ≥2 мг/л) штаммов пневмококка составила 18,2%, а эритромицинрезистентных (МПК эритромицина ≥1 мг/л) – 24,6%. Частота резистентности к макролидам превышала таковую к пенициллинам в 19 из 26 стран. Анализ данных резистентности и назначений показал четкую взаимосвязь между применением макролидов длительного действия и резистентностью пневмококков, которая со временем увеличивается. Частота резистентности Streptococcus pneumoniae к хлорамфениколу составляет 11%, к тетрациклину – 14%, к ко-тримоксазолу – 28%.

Среди изученных антибактериальных средств (кроме фторхинолонов) только к двум пероральным препаратам была продемонстрирована высокая чувствительность Streptococcus pneumoniae (более 90%) как по критериям ФК/ФД пограничных концентраций, так и по NCCLS-параметрам – амоксициллину (95,1%) и Аугментину (95,5-97,9%).

3 Haemophilus influenzae

Продукция β-лактамаз приводит к увеличению количества культур Haemophilus influenza, резистентных к антибиотикам. Среди штаммов гемофильной палочки продукция β-лактамаз наблюдалась в 16,9%, в то время как распространенность β-лактамаз-негативных ампициллинрезистентных штаммов была низкой. Использование макролидов для эрадикации Haemophilus influenzae ограничивается пределами их активности.

3 Moraxella catarrhalis

В начале 1970-х гг. частота резистентности этой бактерии была очень низкой: практически 100% штаммов Moraxella catarrhalis были чувствительны к ампициллину и другим β-лактамным антибиотикам. Однако в настоящее время 80-100% штаммов в большинстве регионов мира продуцируют β-лактамазы. За время проведения исследования моракселла продемонстрировала продукцию β-лактамаз в 92,1%.

В ходе Alexander Project была доказана достаточно стабильная низкая резистентность Streptococcus pneumoniae к Аугментину, даже при его длительном использовании, чего не наблюдалось в случае со многими другими антибиотиками. 25 лет назад, когда на фармрынке впервые появился Аугментин, редкие изоляты продуцировали β-лактамазы, и инфекции, вызванные Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, успешно лечились такими препаратами, как амоксициллин и ампициллин. Однако, как было показано в Alexander Project, распространенность β-лактамазопродуцирующих штаммов этих двух микроорганизмов за последние годы значительно возросла. В наши дни такой механизм резистентности несет серьезную угрозу клиническому применению многих β-лактамов. Аугментин защищен клавуланатом от разрушения β-лактамазами, поэтому в свое время он был назван препаратом, опередившим свое время. Сегодня Аугментин является препаратом первой линии для эмпирической терапии инфекций, вызванных респираторными патогенами.

Проблема резистентности бактерий не нова, но, как показал Alexander Project, изменение характера резистентности во всем мире представляет реальную угрозу для успешного лечения инфекционных заболеваний. Последствия резистентности бактерий должны обязательно приниматься в расчет, особенно в связи с тем, что она ограничивает выбор адекватных антибиотиков для лечения всех инфекций.

Michael R. Jacots et al. The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 229-246.