Сучасні підходи до патогенезу, діагностики та лікування виразкової хвороби

Більше 170 років минуло з часу виділення виразкової хвороби в самостійну нозологічну форму, а суперечки про етіологію та патогенез цього захворювання не стихають і досі. Основними факторами патогенезу виразкової хвороби (ВХ) є кислотно-пептична агресія та інфекція Helicobacter pylori на фоні спадкової схильності, які взаємно посилюють свою патологічну дію, причому Helicobacter pylori (НР) підтримує хронічний перебіг захворювання, періодично створюючи загрозу рецидиву. При наявності виразкового дефекту в шлунку або дванадцятипалій кишці слід диференціювати виразкову хворобу від симптоматичних виразок.

Для діагностики виразкової хвороби застосовуються клінічний, ендоскопічний, рентгенологічний методи, виявлення Helicobacter pylori та інші додаткові методи дослідження. У лікуванні ВХ застосовуються антисекреторні й цитопротективні засоби, антигелікобактерна терапія.

З часу описання Ж. Крювельє (J. Cruveilhier) симптоматики та патоморфологічних ознак виразкової хвороби (ВХ) десятки теорій по черзі змінювали одна одну, намагаючись пояснити походження ВХ з позицій локального патологічного процесу в слизовій оболонці (СО) шлунка (СОШ) або дванадцятипалої кишки (ДПК) – судинна, травматична, запально-гастритична, ацидопептична та інші або порушення загальних регуляторних механізмів (неврогенна, нервово-трофічна, вегетативної «стигматизації», конституціонально-генетична, кортиковісцеральна та іншi). Однак і в середині ХХ століття один з найближчих учнів В.П. Образцова М.М. Губергріц, як і раніше, називав ВХ «таємничою незнайомкою». Через 20 років О.С. Радбіль сказав: «Ми трохи підійняли вуаль, але ще не зазирнули незнайомці в обличчя» [11].

Новий етап у розвитку вчення про ВХ розпочався у вісімдесятих роках минулого століття, коли австралійські дослідники B. Marshall та R. Warren виділили із слизової оболонки антрального відділу шлунка у хворих на хронічний гастрит, а потім і у хворих на ВХ спіралеподібні мікроорганізми, які назвали Campylobacter pylori (з 1994 р. – Helicobacter pylori), оскільки вони нагадували мікроби, які заселяють тонку кишку (Сampylobacter jejuni).

Виразкова хвороба (пептична виразка) – це захворювання, яке характеризується виникненням виразкового дефекту в слизовій оболонці шлунка і/або дванадцятипалої кишки, в основі якого лежить запальний процес, зумовлений зниженням її захисних властивостей і/або підвищенням агресивності шлункового вмісту у зв’язку з персистенцією гелікобактерної інфекції, а також впливом багатьох інших внутрішніх і зовнішніх факторів [7].

З морфологічної точки зору виразка, яка виникає в гастродуоденальній зоні, є глибоким дефектом слизової оболонки з обов’язковим руйнуванням власної м’язової пластинки, загоєння якого відбувається з утворенням сполучнотканинного рубця [19].

Провідною ланкою в патогенезі ВХ є дисбаланс між факторами агресії та захисту слизової оболонки.

До факторів агресії відносять соляну кислоту, пепсин, порушення моторно-евакуаторної функції гастродуоденальної зони, бактерії Heliсobacter pylori (Нр) [8, 10]. До групи екзогенних агресорів відносять нікотин, алкоголь, лікарські препарати та інші фактори [13].

Захисні механізми включають слизово-бікарбонатний бар’єр шлунка та ДПК, активну фізіологічну регенерацію поверхневого епітелію, достатній кровоток, простагландини та місцеві імунні механізми [10].

Забезпечення рівноваги між факторами захисту та агресії здійснюється шляхом нейрогуморальної регуляції, яку забезпечують біологічно активні речовини та пептидні гормони.

Крім блукаючого нерва і гормонів залоз внутрішньої секреції (АКТГ, кортизон, тироксин, інсулін та іншi) у підвищенні активності кислотно-пептичного фактора беруть участь гастроінтестинальні гормони (гістамін, гастрин, бомбезин, субстанція Р – фізіологічний активатор гастрину).

Стимулююча дія гормонів на мембрани головних і парієтальних клітин здійснюється через рецептори шляхом підвищення продукції циклічних нуклеотидів та збільшення кількості внутрішньоклітинного кальцію та калію.

Патогенна (агресивна) дія вказаних гормонів частіше проявляється в умовах зниження активності гормонів, інгібуючих шлункову секрецію. До них відносяться: соматостатин, глюкагон, кальцитонін, статеві гормони, секретин, холецистокінін, панкреозимін, урогастрон, серотонін, простагландини, а також опіоїди – енкефаліни та ендорфіни.

Механізм гіперсекреції, гіперацидності та підвищеної протеолітичної активності шлункового соку у хворих на ВХ може бути різним. Він може бути зумовлений підвищенням тонусу парасимпатичного відділу ЦНС, посиленням звільнення гормону гастрину із гастринпродукуючих клітин пілороантрального відділу шлунка, гістаміну з тучних клітин СОШ та утворенням циклічних нуклеотидів (АМФ та ГМФ); зниженням активності дуоденального гальмівного механізму або зменшенням продукції інгібуючих гормонів в ДПК при атрофічному дуоденіті. Патогенетичне значення має також гіперплазія обкладкових клітин зі збільшенням маси в фундальному відділі шлунка.

Виявилось, що посилення агресивних факторів в основному пов’язано з гіперсекрецією соляної кислоти, а послаблення факторів захисту гастродуоденальної СО – з її запаленням. Основою обох факторів є тривале інфікування СО шлунка та ДПК Helicobacter pylori (рис. 1).

Нр бере участь у патогенезі виразки, впливаючи на фактори як «захисту», так і «агресії».

Насамперед Нр безпосередньо пошкоджує епітелій СОШ, що особливо притаманно штамам Нр І типу, які мають Cag A+ та VacA+ фенотип, і внаслідок цього – найбільшу цитолітичну активність.

Крім вакуолізуючого цитотоксину Нр виробляє уреазу, оксидазу, каталазу, лужну фосфатазу, глюкофосфатазу, протеазу, фосфоліпазу, білок-інгібітор секреції НСl, супероксиддисмутазу та чимало інших речовин, деструктивно діючих на тканини шлунка й дванадцятипалої кишки.

Ліпополісахарид зовнішньої мембрани Нр (LPS) взаємодіє з ламініном базальної мембрани епітелію шлунка. Це розриває його зв’язок з інтегрином, порушується цілісність епітеліального покрову – епітеліоцити втрачають зв’язок з базальною мембраною, в результаті з’являються мікродефекти на поверхні СО.

Імуногенні властивості має також уреаза. Моноцити та лейкоцити, які залучені нею, виділяють цитокіни й продукують вільні радикали, які пошкоджують епітелій.

Нр сприяє виділенню великої кількості прозапальних цитокінів (різні інтерлейкіни, TNF-α), які ініціюють та підтримують процеси ушкодження слизової оболонки шлунка.

Однак прямої дії Нр на епітелій недостатньо для його загибелі та утворення дефекту СО.

Адгезія Нр негайно викликає сигнальну трансдукцію та реорганізацію цитоскелету епітеліоцитів, які відповідають продукцією цитокінів, а саме інтерлейкіну-8 (ІЛ-8). Ці цитокіни призводять до міграції лейкоцитів із кровоносних судин, розвивається активна стадія запалення (рис. 1). Активовані макрофаги секретують інтерферон g та фактор некрозу пухлини, у свою чергу вони залучають у слизову оболонку нові клітини, які беруть участь у запальній реакції. Завдяки каталазі та супероксиддисмутазі Нр уникають фагоцитозу. У той же час у самому епітелії реактивний кисень і мієлопероксидаза активованих лейкоцитів викликають тяжкі деструктивні зміни. Таким чином, за висловом Л.І. Аруїна, «захисна реакція завершується суїцидом».

Вплив Нр розповсюджується і на фактори агресії. Бактерія порушує систему міжклітинних взаємовідносин, що регулюють секрецію гастрину. За рахунок потужної уреазної активності бактерії утворюють навколо себе «лужну хмарку» з іонів амонію (уреаза Нр розчиняє сечовину до аміаку та вуглекислого газу). Таким чином знімається існуюче у нормі гальмування в кислому середовищі секреції гастрину G-клітинами.

Останнім часом велике значення надають не стільки активації G-клітин, скільки зменшенню кількості D-клітин та гальмуванню продукції ними соматостатину – антагоністу гастрину. Очевидно, у цьому процесі вирішальну роль відіграє не зміна рН, а цитокіни моноцитів та лімфоцитів запального інфільтрату, які призводять до дисгармонії ендокринного клітинного ансамблю, порушуючи регулюючу функцію соматостатинових клітин. Інфекція Нр призводить до збільшення продукції ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8, фактора некрозу пухлини a, інтерферону g, фактора активації тромбоцитів. У дослідженнях in vitro ІЛ-1 та інтерферон γ призводять до вивільнення гастрину СО шлунка. Гіпергастринемія викликає зростання маси парієтальних клітин і підвищення кислотної продукції.

Таким чином, основними факторами ульцерогенезу є кислотно-пептична агресія та інфекція Нр на фоні спадкової схильності, які взаємно посилюють свою патологічну дію, причому Нр підтримує хронічний перебіг захворювання, періодично створюючи загрозу рецидиву.

Класифікація

За нозологічною самостійністю:

• виразкова хвороба;
• симптоматичні гастродуоденальні виразки.

За локалізацією:

• виразка шлунка (кардіального та субкардіального відділів, тіла шлунка, антрального відділу, пілоричного каналу);
• виразка дванадцятипалої кишки (цибулини, постбульбарного відділу);
• поєднані виразки шлунка та дванадцятипалої кишки;
• виразки можуть розташовуватись на малій або великій кривині, передній та задній стінках шлунка та дванадцятипалої кишки.

За розмірами виразкового дефекту:

• мала виразка (до 0,5 см);
• середніх розмірів (0,6-1,9 см);
• велика (понад 2,0-3,0 см);
• гігантська (більше 3,0 см);

За стадією:

• загострення;
• рубцювання (стадія «червоного» та «білого» рубця);
• ремісії;
• рубцево-виразкова деформація шлунка та дванадцятипалої кишки.

Ускладнення:

• стеноз вихідного відділу шлунка;
• пенетрація;
• перфорація;
• кровотеча;
• перигастрит та перидуоденіт.

При формулюванні діагнозу ВХ вказуються, крім ускладнень, перенесені з приводу ВХ операції.

Діагноз виразкової хвороби формулюється таким чином: виразкова хвороба дванадцятипалої кишки – виразка цибулини розміром 0,3 см в діаметрі по передній стінці (стадія загострення).

Таким чином, згідно з наведеною класифікацією розрізняють виразкову хворобу та симптоматичні гастродуоденальні виразки.

Виразкова хвороба – це захворювання, основним патогенетичним чинником якого є Helicobacter pylori.

Симптоматичні виразки – це неоднорідна за патогенезом група, об’єднана однією ознакою: утворенням дефекту слизової оболонки шлунка та/або ДПК у відповідь на дію різноманітних ульцерогенних факторів. До симптоматичних виразок належать:

• стресові виразки;
• виразки, які виникають при низці захворювань внутрішніх органів;
• лікарські виразки;
• ендокринні виразки.

При симптоматичних гастродуоденальних виразках один або група факторів стають основними в ульцерогенезі.

Переважне значення в ульцерогенезі стресових виразок надають ішемії СОШ і ДПК в умовах розладу мікроциркуляції, гіповолемії, плазмовтрати та гіпотонії, збільшенню при стресі продукції адренокортикотропних гормонів, кортикостероїдів, катехоламінів, гістамінів, порушенню гастродуоденальної моторики.

Гастродуоденальні виразки можуть виникати на фоні інших захворювань і бути патогенетично з ними пов’язаними, наприклад, великі виразки шлунка утворюються при атеросклеротичному ураженні черевного відділу аорти внаслідок недостатності регіонального кровопостачання.

Нестероїдні протизапальні препарати впливають на захисний бар’єр слизової оболонки, пошкоджуючи його, змінюючи кількісний і якісний склад слизу, пригнічуючи синтез ендогенних простагландинів.

Підвищення рівня гастрину в крові при гастриномі та внаслідок цього постійна висока гіперсекреція соляної кислоти лежать в основі синдрому Золінгера-Елісона.

Виразкоутворення при гіперпаратиреозі пояснюється збільшенням продукції паратгормону, що призводить до гіперкальціємії, активації секреторної та моторної функцій шлунка. Негативну дію на слизову оболонку має і сам паратгормон.

Клініка та клінічні варіанти перебігу виразкової хвороби

Правильно зібраний анамнез має не менше значення, ніж лабораторне та інструментальне обстеження. Основними клінічними проявами ВХ є больовий і диспепсичний синдроми. При виразковій хворобі дуоденальної локалізації болі виникають натще (часто вночі) і зменшуються чи повністю усуваються після прийому їжі та антацидних препаратів, холінолітиків.

Ранні болі властиві виразкам, розташованим у верхньому відділі шлунка, для виразок антрального відділу шлунка і для виразок дванадцятипалої кишки характерні пізні (через 1,5-2 год) і нічні болі, які можуть бути і «голодними», тому що зменшуються або навіть припиняються після прийому їжі.

Локалізація болів при ВХ різна і не завжди визначається місцезнаходженням виразки. Але все ж при розташуванні виразки на малій кривині болі частіше виникають у ділянці надчерев’я, при локалізації виразки в дванадцятипалій кишці – в епігастральній ділянці праворуч від середньої лінії, а при виразках кардіального відділу шлунка – за мечоподібним виростком. Іррадіація болів різна: при виразках верхнього відділу шлунка вони іррадіюють у ліву половину грудної клітки, ліву лопатку, що вимагає диференційної діагностики зі стенокардією; в разі дуоденальної локалізації виразки чітка іррадіація не спостерігається. Інколи спостерігається іррадіація в поперекову зону, симулюючи попереково-крижовий радикуліт.

Нудота, відсутність апетиту і блювання більш властиві шлунковій локалізації виразки. Регулярне щоденне, особливо ранкове блювання залишками напередодні з’їденої їжі властиве для порушень евакуації через набряк та спазм воротаря і особливо стеноз вихідного відділу шлунка. Блювання кольору кави та мелена властиві такому ускладненню виразкової хвороби, як кровотеча; больовий синдром на висоті кровотечі зникає. Слід зазначити, що мелена з’являється через 2 доби, а лабораторні дані, що свідчать за наявність анемії – через 1 добу після початку шлунково-кишкової кровотечі. Ранніми клінічними проявами кровотечі є порушення гемодинаміки (тахікардія, артеріальна гіпотонія, зомління, шок). Прикриті кровотечі, як правило, супроводжують періоди загострення захворювання, відрізняються періодичністю й у періоди ремісії не спостерігаються.

Незалежно від локалізації виразки закрепи частіше виникають у період загострення ВХ.

При поверхневій пальпації при загостренні ВХ часто визначається локальна помірна болючість в епігастральній ділянці зліва (при медіогастральних) або справа (при пілоричних або дуоденальних виразках) від середньої лінії, а іноді (в разі локалізації виразкового дефекту в кардіальному і субкардіальному відділах шлунка) – безпосередньо біля мечоподібного відростка.

Болючість при поверхневій пальпації живота у хворих на ВХ часто поєднується з помірною резистентністю м’язів передньої черевної стінки в ділянці верхньої третини правого (при дуоденальній локалізації виразки) або лівого (при медіогастральних виразках) прямого м’яза живота, що пов’язане з реакцією парієтального листка очеревини.

Певне значення в діагностиці загострення ВХ має позитивний симптом Менделя: поява чіткої локальної болючості під час ривкової пальпації в епігастральній ділянці. Позитивний симптом Менделя зникає після затихання загострення захворювання.

У хворого на ВХ можуть виявлятись різноманітні функціональні порушення: астенічні, неврастенічні, істероформні, афективні та інші.

Діагностика

Основним діагностичним методом ВХ є гастродуоденоскопія. При цьому визначаються локалізація виразки, розмір виразкового дефекту, його форма.

Для діагностики гелікобактерної інфекції застосовуються інвазивні та неінвазивні методи. До інвазивних належать:

• морфологічний – визначення мікроорганізмів у препараті слизової оболонки при спеціальному забарвленні (за Гімзою, толуїдиновим синім, Генте, Вартину-Старрі) (рис. 2);
• мікробіологічний (бактеріологічний) – визначення штаму мікроорганізму, виявлення його чутливості до препаратів, які застосовуються;
• біохімічний (швидкий уреазний тест);
• виявлення Нр у слизовій оболонці шлунка та ДПК методом полімеразної ланцюгової реакції.

Неінвазивні методи:

• серологічний – виявлення антитіл до Нр (частіше застосовується метод імуноферментного аналізу);
• дихальний тест з реєстрацією продуктів життєдіяльності Нр (вуглекислий газ, аміак) у видихуваному повітрі;
• визначення антигену Нр у калі.

Рентгенологічна діагностика ВХ базується на морфологічних (прямих) і функціональних (опосередкованих) ознаках. До прямих ознак відносяться: симптом «ніші», виразковий вал, рубцьово-виразкова деформація стінок шлунка і дванадцятипалої кишки (конвергенція складок слизової оболонки, зірчастий рубець, двопорожнинний шлунок у вигляді пісочного годинника).

Опосередкованими ознаками ВХ є: гіперсекреція, симптом Де Кервена, симптом указівного пальця (втягування слизової оболонки з протилежного від виразки боку), відсутність фази формування бульби, наявність у шлунку середнього шару (газ, рідина, барій), гіперперистальтика, пілороспазм, перигастрит, періодуоденіт.

Додатковими методами дослідження є рН-метрія, визначення вегетативного статусу пацієнта.

Продовження в наступному номері.