Среди хронических заболеваний органов пищеварения, распространенность которых в последние годы неуклонно растет во всем мире, существенное место занимает патология билиарной системы, в основе ее чаще всего лежат функциональные дисфункции желчного пузыря (дискинезии) и сфинктерного аппарата желчевыводящих путей (дистонии) [7].
В международной классификации функциональных заболеваний (Римские критерии-2) нарушения моторики желчного пузыря и тонуса сфинктерного аппарата разделены, на наш взгляд, неверно. Дело не только в том, что диагностировать изолированное нарушение сфинктера Одди достаточно трудно, кроме сфинктера Одди имеются еще сфинктеры Люткенса и Морица, от которых также зависит нормальный пассаж желчи. Самое главное состоит в том, что пассаж желчи зависит от сочетанной деятельности желчного пузыря (кинетики) и сфинктерного аппарата (тонуса), это, в конечном итоге, и определяет характер нарушений желчеотделения. С этой точки зрения можно выделить четыре варианта нарушений кинетики желчного пузыря и тонуса сфинктерного аппарата (прежде всего, тонуса сфинктера Одди):
Каждая из этих форм (вариантов) нарушения пассажа желчи по билиарному тракту имеет особые клинические проявления, и рассматривать нарушения желчеотделения следует именно с этих позиций.
Естественно, нарушения кинетики желчного пузыря и/или тонуса сфинктера Одди на каком-то этапе протекают изолированно, но при этом могут иметь место четыре варианта взамоотношений между ними:
Поскольку билиарная система представляет собой единый сложный механизм, изолированные нарушения кинетики желчного пузыря или тонуса сфинктера Одди в течение непродолжительного времени встречаются редко. В большинстве случаев нарушения моторики желчевыводящей системы связаны как с кинетическими, так и тоническими расстройствами, что обусловлено нарушениями регуляции желчеобразования и желчевыделения, имеющего свои особенности в детском возрасте.
Функциональные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей (билиарные дисфункции) определяют как комплекс клинических симптомов продолжительностью свыше трех месяцев, развившихся в результате моторно-тонических дисфункций желчного пузыря, пузырных протоков и сфинктерного аппарата желчных путей.
Нам представляется более точным другое определение, конкретнее характеризующее сущность процесса: функциональная дисфункция – это несогласованное, несвоевременное, недостаточное или чрезмерное сокращение желчного пузыря (дискинезия) и/или нарушение тонуса сфинктерного аппарата (дистония), продолжающееся более трех месяцев, основными клиническими симптомами которых являются боли в животе с локализацией в правом подреберье.
Поскольку в МКБ-10 употребляются термины дискинезия (для желчного пузыря и пузырного протока) и спазм (для сфинктера Одди), можно сделать вывод, что патологическим состоянием моторики для желчного пузыря считаются как его гиперкинезия, так и гипокинезия, для сфинктера Одди – только гипертонус.
С практической точки зрения это важно учитывать при назначении дифференцированной желчегонной терапии: при гиперкинетически-гипертонической дискинезии и изолированном спазме сфинктера Одди – холеспазмолитики, при гипокинезии-гипотонии – холекинетики; в случаях, когда кинетика желчного пузыря и тонус сфинктера Одди имеют противоположную направленность (гипокинезия-гипертония или гиперкинезия-гипотония) необходима комбинированная терапия с учетом доминирующего клинического синдрома.
Ритмическая активность желчного пузыря и его сфинктеров, состояние протоков регулируются вегетативной нервной системой. Преобладание тонуса блуждающего нерва способствует возбуждению моторики (гиперкинезия) желчного пузыря и гипотонии (недостаточности) сфинктерного аппарата. Преобладание тонуса симпатической нервной системы угнетает моторику пузыря (гипокинезия) и вызывает спазм сфинктеров. По сути, одним из основных патогенетических механизмов формирования дискинезии является вегетоневроз, приводящий к дискоординации сокращений желчного пузыря и сфинктерного аппарата.
Вторым механизмом формирования дискинезии считается гормональный. В регуляции желчеотделения большую роль играют гормоны, преимущественно интестинальные: гастрин, холецисткинин, секретин. Гормоны гипофиза усиливают сократительную деятельность желчного пузыря и расслабляют сфинктер Одди; в противоположность им глюкагон, кальциотонин, антихолецистокинин тормозят моторику желчного пузыря. В физиологических условиях процессы торможения и возбуждения саморегулируются. Неблагоприятные факторы, влияя на вегетативную нервную систему и гормональную регуляцию, приводят к нарушениям моторики, которые легко возникают на фоне отягощенной наследственности.
Дискинетические изменения желчного пузыря проходят этапы развития от гипер- до гипокинезии с развитием застоя желчи – холестаза. В начале заболевания превалируют гиперкинетические формы дискинезии желчного пузыря, а при длительном течении из-за дисбаланса адаптивных возможностей двигательная и секреторная функции желчного пузыря снижаются и преобладают гипокинетические дискинезии. Моторные дисфункции нарушают печеночно-кишечную циркуляцию желчи и ее компонентов, изменяя физико-химические и бактериостатические свойства желчи.
Факторами, способствующими развитию дискинезий, являются нарушения режима питания, переедание, насильственное кормление, злоупотребление жирной или острой пищей, гиподинамия, инфекционные заболевания (шигеллез, сальмонеллез, вирусный гепатит), аллергический диатез, отягощенная наследственность. Значительную роль играют особенности центральной и вегетативной нервной системы, неблагоприятный психологический климат в коллективе или семье (стресс, нервные перегрузки).
Дисфункции билиарного тракта в зависимости от вызвавшей их причины делят на первичные и вторичные. В основе первичных дискинезий лежат функциональные изменения билиарного тракта вследствие нарушений нейрогуморальных механизмов регуляции моторики желчного пузыря на фоне невроза (вегетоневроза) или дисгормоноза. Первичные дисфункции желчного пузыря и сфинктера Одди, протекающие самостоятельно, встречаются относительно редко – в 10-15% случаев.
Вторичные дискинезии возникают рефлекторно по типу висцеро-висцеральных рефлексов и сопутствуют многим заболеваниям пищеварительного тракта, а также системным заболеваниям – диабету, миотонии, гормональным расстройствам. В возникновении дискинезий определенную роль играет содружественность сфинктерных нарушений, проявляющихся не только нарушениями моторики желчного пузыря и сфинктерного аппарата, но и гастроэзофагеальным и дуоденогастральным рефлюксами.
Гиперкинетическая дискинезия желчевыводящих путей, как уже было отмечено, протекает в двух вариантах: в виде гиперкинезии желчного пузыря – гипотонии сфинктера Одди и гиперкинезии желчного пузыря – гипертонии сфинктера Одди. Теоретически можно предположить и третий вариант – нормокинезию желчного пузыря – гипертонию сфинктера Одди.
У больных с гиперкинезией-гипотонией преобладают тонус парасимпатической нервной системы и активность гормонов гастрина, холецистокинина, секретина. С клинической точки зрения это – относительно компенсированный вариант, это же можно сказать и об изолированной гипертонии сфинктера Одди.
При гиперкинезии-гипертонии сфинктеров отмечаются вегетодистония и гормональная дисрегуляция (дискоординация), что обусловливает более выраженные клинические проявления заболевания.
Чрезвычайно важно, чтобы при всех вариантах гиперкинетической-гипертонической дискинезии основу желчегонной (в данном случае – патогенетической) терапии составляли холеспазмолитики.
Ведущим клиническим синдромом является болевой: характерна интенсивная приступообразная боль в области правого подреберья, иногда иррадиирующая в правое плечо и правую лопатку. Боль, как правило, появляется после погрешностей в диете, физической нагрузки, эмоционального стресса. Болевой приступ более выражен при гиперкинетической-гипертонической дискинезии, обычно непродолжителен и, как правило, легко купируется спазмолитическими средствами. Во время приступа боли может возникать тошнота, реже – рвота. При пальпации живота во время приступа боли и после него болезненность максимально выражена в точке проекции желчного пузыря (симптом Кера). Вне обострения пальпация живота безболезненная или болевая чувствительность в области правого подреберья незначительна. Печень не увеличена. Отмечаются разной степени выраженности проявления астено-вегетативного синдрома – эмоциональная неустойчивость, признаки вегетодистонии.
Гипокинетическая дискинезия. По мере длительности заболевания характер моторики меняется, развивается гипокинетическая дискинезия желчного пузыря, протекающая в двух основных вариантах: гипокинезия- гипотония и гипокинезия-гипертония. В первом случае дискоординация связана с вегетодистонией и дисгормонозом, во втором – преобладают симпатическая иннервация и влияние гормонов глюкагона, кальциотонина, антихолецистокинина. Растяжение желчного пузыря способствует выделению антихолецистокинина, тормозящего образование в двенадцатиперстной кишке холецистокинина, в результате чего моторика желчного пузыря замедляется.
Клинически гипокинетическая дискинезия проявляется постоянной, неинтенсивной болью ноющего характера в области правого подреберья, иногда – чувством тяжести, распирания в этой области. Под влиянием неблагоприятных факторов болевой синдром усиливается, однако приступы, напоминающие по интенсивности желчную колику, встречаются редко. На фоне постоянной неинтенсивной боли в животе пациенты обычно отмечают диспептические явления: тошноту, горечь во рту, снижение аппетита. При пальпации живота определяется болезненность в пузырной точке, степень выраженности которой зависит от периода заболевания. У некоторых больных пальпируется увеличенная в размерах, мягкоэластичной консистенции, подвижная, безболезненная печень, причем размеры ее уменьшаются или нормализуются после дуоденального зондирования или приема холекинетиков («застойная печень»).
При дискинезиях вследствие нарушения гомеостатического равновесия в организме у больных могут развиваться функциональные изменения со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной и других систем. Снижается концентрация липопротеидного комплекса желчи, значение которого в процессах переваривания и всасывания жиров достаточно велико. Невсосавшиеся жиры обволакивают пищевую кашицу, препятствуют действию на нее кишечного сока, что затрудняет переваривание белков. Нарушения пищеварения способствуют развитию дисбиоза кишечника, при котором снижается синтез витаминов, перистальтика кишечника. Вследствие этого у ребенка может наблюдаться отставание в массе тела, физическом и половом развитии.
Холестаз (гипокинезия-гипертония и гипокинезия-гипотония) – один из важных механизмов развития физико-химической стадии холелитиаза. Застой желчи способствует усилению всасывания жидкости и водорастворимых эмульгированных веществ, в результате чего концентрация холестерина и билирубина в желчи повышается, а желчных кислот – снижается (холецистогенная дисхолия). Клинические проявления этой стадии не имеют специфических проявлений и определяются дискинезией (гипокинезией).
Диагноз дискинезии билиарной системы устанавливается на основании характерных клинических симптомов и подтверждается результатами лабораторно-инструментальных исследований. Наиболее информативный и современный метод – ультразвуковое исследование, позволяющее определить форму, размер желчного пузыря, выявить деформации, врожденные аномалии развития, воспалительные изменения, конкременты в желчном пузыре и желчных протоках, тип дискинетических расстройств. Моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря считают нормальной, если к 40-60-й минуте после приема желчегонного средства его объем уменьшается на треть–половину от первоначального. При дисфункции сфинктера Одди после желчегонного завтрака диаметр общего желчного протока увеличивается, и снимается спазм, однако подобная интерпретация не всегда убедительна в связи с небольшим диаметром общего желчного протока у детей, выявить колебания которого чрезвычайно сложно. Более информативно многомоментное фракционное ультразвуковое исследование, позволяющее определить как кинетику желчного пузыря, так и тонус сфинктера Одди.
При помощи эхографов с высокой разрешающей способностью удается диагностировать дисхолические и дискринические изменения желчи, свойственные физико-химической (начальной, докамневой) стадии холелитиаза: «сладж» – взвесь мелких частиц, продуцируюших низкоамплитудное эхо, но без акустической тени; частицы представляют собой лецитинхолестериновые структуры, близкие к жидкокристаллическим, а также кристаллы моногидрата холестерина, окутанные муцином и связанные с ним структурно. Кроме того, удается выявить «желчный осадок» – микроконкременты в виде песчинок, дающие точечные эхо-сигналы повышенной акустической плотности, и «хлопья желчи» в полости желчного пузыря, рассматриваемые как холестаз с тенденцией к литогенезу. Диагностика на фоне дискинезии изменений желчи, свойственных физико-химической стадии холелитиаза, имеет очень большое практическое значение, так как целенаправленная терапия в этом периоде заболевания позволяет предупредить образование желчных кмней.
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография позволяет диагностировать гипертонус сфинктера Одди и дифференцировать его дисфункцию с механическим препятствием в дистальной части общего желчного протока. Однако из-за технической сложности, инвазивности и лучевой нагрузки этот метод в педиатрии применяется чрезвычайно редко.
Перспективен для изучения функционального состояния билиарной системы метод динамической холесцинтиграфии, основанный на избирательном поглощении из крови гепатоцитами и экскреции в составе желчи меченных 99mТс радиофармпрепаратов. Ценность метода заключается в возможности непрерывного длительного наблюдения за перераспределением радиофармпрепарата в гепатобилиарной системе в физиологических условиях, что позволяет косвенно судить о функциональном состоянии гепатоцитов, количественно определить эвакуаторную способность желчного пузыря, а также выявить нарушения оттока желчи, связанные как с механическими препятствиями в билиарной системе, так и со спазмом сфинктера Одди.
Оценить моторную функцию желчного пузыря, желчных протоков и тонус сфинктерного аппарата билиарной системы позволяет фракционное многомоментное дуоденальное зондирование, однако этот метод инвазивен, требует длительного времени, большой тщательности в техническом отношении и не всегда дает удовлетворительные результаты.
Рентгенологическое исследование (холецистография) – ценный для диагностики билиарной патологии метод, прежде всего дискинезии, но из-за инвазивности его применение в педиатрической практике ограничено.
Из биохимических методов исследования для диагностики дискинезии наиболее информативно определение в порциях желчи В и С концентрации желчных кислот, холестерина и билирубина. При гиперкинетической дискинезии желчного пузыря имеет место снижение их концентрации в порции В. При гипокинетической дискинезии желчного пузыря концентрация холестерина, билирубина и желчных кислот в порции В возрастает; при этом следует иметь в виду возможное снижение концентрации желчных кислот на фоне воспалительного процесса.
В большинстве случаев диагноз дискинезии устанавливается клинически и подтверждается с помощью ультразвукового исследования.
Лечение билиарных дисфункций проводится на фоне диетического режима. Патогенетическая терапия с применением холеретиков, холекинетиков, холеспазмолитиков строго дифференцируется в зависимости от типа дискинезии.
В большинстве случаев больные с дисфункцией билиарной системы должны обследоваться и лечиться амбулаторно, однако при выраженной клинической симптоматике, необходимости проведения сложных инструментальгных исследований целесообразна госпитализация в стационар (лучше – дневной) на 10-14 дней.
Диетическое лечение состоит в организации режима питания – показана дробная еда 4-5 раз в день, строгое соблюдение времени приема пищи, исключаются жирные, жареные, острые блюда, мясные и рыбные бульоны, жирные сорта мяса и рыбы, копчености, консервы, изделия из сдобного теста, шоколад, мороженое. При гипокинетической дискинезии целесообразно употребление продуктов, обладающих холекинетическим действием: растительное масло, молоко, сметана, неострый сыр, яйца всмятку, свежие овощи и фрукты (капуста, свекла, морковь, огурцы, груши, сливы, яблоки, абрикосы).
Медикаментозная терапия при билиарной дисфункции направлена на нормализацию нейрогуморальных регуляторных механизмов желчеотделения, устранение дистонии вегетативной нервной системы и патологических рефлексов мускулатуры желчного пузыря, желчных протоков и сфинктеров.
При гиперкинетической дискинезии (гиперкинезия желчного пузыря – гипертония сфинктера Одди, гиперкинезия желчного пузыря – гипотония сфинктера Одди, изолированная гипертония сфинктера Одди) основу лечения составляют холеспазмолитики, которые обычно сочетают с холеретиками. Лечение проводится на фоне седативной терапии: натрия бромид внутрь по 0,25-0,5 г 3-4 раза в день; настойка валерианы из расчета 1 капля на год жизни ребенка 3 раза в день; диазепам – 2-5 мг/сут. Выбор препарата и продолжительность лечения (2-4 недели) определяются степенью выраженности невротических расстройств. Хороший эффект оказывают сеансы психотерапии, иглорефлексотерапия.
Из холеспазмолитиков в детской практике предпочтительнее использовать миотропные спазмолитики: дротаверин (но-шпа, но-шпа форте), бенциклан (галидор), гиосцин бутилбромид (бускопан), мебеверин (дуспаталин), отилония бромид, метеоспазмил (альверина цитрат+симетикон), тримебутин (дебридат) в возрастной дозировке. Длительность курса лечения при гиперкинезии желчного пузыря составляет 2-3 недели.
При гипертонии сфинктера Одди препаратом выбора считается гимекромон (одестон), оказывающий селективное спазмолитическое действие на сфинктер Одди и сфинктер желчного пузыря, усиливающий образование и выделение желчи и предупреждающий осаждение кристаллов холестерина и образование желчных камней. Одестон назначают за 30 минут до еды по 200 мг (1 таблетка) 2-3 раза в день в соответствии с возрастом. Курс лечения – обычно 1-3 недели.
Спазмолитические препараты сочетают с холеретиками, причем предпочтение для пациентов детского возраста отдают истинным холеретикам, стимулирующим образование желчи и синтез желчных кислот в печени, увеличивающим их концентрацию в желчи: конвафлавин, холензим, никодин, фламин, фебихол, дехолин, оксафенамид, аллохол, берберин. Эти препараты, кроме аллохола, назначают перед едой, курс – не более чем на 2-3 недели (во избежание привыкания), при необходимости продолжить лечение, назначенный препарат меняют на другой. Гидрохолеретики, усиливающие желчеобразование преимущественно за счет водного компонента (уротропин, салициловый натрий, минеральные воды), применяют, как правило, после истинных холеретиков для закрепления терапевтического эффекта; с этой же целью используют сборы лекарственных трав холеретического действия и препараты, изготовленные на основе лекарственных растений.
К истинным холеретикам растительного происхождения относятся: барбарис обыкновенный, бессмертник песчаный, кукурузные рыльца, мята перечная, полынь горькая, календула лекарственная, шиповник майский. Холеспазмолитическим действием обладают мята перечная, барбарис обыкновенный, чистотел большой. Учитывая сложный генез дискинетических расстройств, целесообразно использовать не отдельные лекарственные растения, а сборы из них, обладающие разносторонним эффектом.
Спазмолитическим эффектом обладает холагогум, состоящий из травы чистотела, масла мяты, куркумы. Препарат снимает спазм сфинктера желчного пузыря, расслабляет его, обладает спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, ускоряет образование желчи в печени. Принимают по 1 капсуле внутрь 3 раза в день, во время еды, запивая небольшим количеством жидкости.
Преимущественно спазмолитический, а также гепатотропный эффект имеет гепабене, состоящий из экстрактов дымянки лекарственной и расторопши пятнистой. Принимают препарат после еды по 1 капсуле 3 раза в день в течение 2-3 недель. Гепабене широко применяют для лечения детей в детском гастроэнтерологическом отделении клинической детской больницы № 19 г. Харькова с хорошим лечебным эффектом. О положительном эффекте гепабене при билиарной патологии у детей сообщают и другие авторы.
Из минеральных вод, обладающих гидрохолерическим действием, рекомендуют воды низкой минерализации и малой газонасыщенности по 3-5 мл на кг массы тела на прием 3 раза в день. Славяновскую, Смирновскую, Ессентуки №4 и №20 и т. п. пьют подогретыми в течение месяца.
Из физиотерапевтических процедур при гиперкинетической дискинезии рекомендуют преимущественно тепловые (озокерит, парафиновые аппликации, диатермию) на область правого подреберья. Используют также индуктотермию, электрофорез спазмолитиков на область правого подреберья, ультразвук. Курс лечения – 10-12 процедур.
При гипокинетической дискинезии (гипокинезия желчного пузыря – гипотония сфинктера Одди, гипокинезия желчного пузыря – нормотония сфинктера Одди) одновременно с соответствующим диетическим режимом назначают тонизирующие препараты: экстракт алоэ подкожно по 0,5-1,0 мл ежедневно, 20-25 инъекций на курс лечения; настойку женьшеня или раствор пантокрина из расчета 1 капля на год жизни больного на прием 2-3 раза в день в течение 3-4 недель.
Из желчегонных препаратов рекомендуют холекинетики в сочетании с холеретиками. Холекинетики ликвидируют застой желчи в желчном пузыре и усиливают процесс его опорожнения. Раздражая слизистую оболочку двенадцатиперстной и верхнего отдела тонкой кишок, холекинетики способствуют выделению холецистокинина, который, поступая в кровь, вызывает сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди, в результате чего происходит выбрасывание желчи в двенадцатиперстную кишку.
К веществам холекинетического действия относятся магния сульфат, сорбит, ксилит, маннит, сырой яичный желток, свекольный сок, растительные масла. Основной курс холекинетической терапии обычно заключается в назначении 10-25% раствора ксилита или сорбита по 1-2 столовые ложки 3 раза в день за 30 минут до еды или растительного масла по десертной или столовой ложке 3 раза в день после еды в течение 3-4 недель. Одновременно обязательно проводят слепые зондирования (тюбажи), не реже двух раз в неделю. В качестве холекинетика при проведении тюбажа можно использовать сырые яичные желтки (1-2), растительные масла в теплом виде (15-30 мл), 25% раствор сорбита или ксилита (30-50 мл), свекольный сок (50-100 мл). После окончания основного курса холекинетической терапии назначают лекарственные растения, обладающие холекинетическим эффектом (рябину обыкновенную, цветки ромашки, траву золототысячника) и сборы из них.
Из препаратов, разработанных на основе растительного сырья и обладающих в качестве основного холекинетическим эффектом, рекомендуют хофитол – экстракт из листьев артишока обыкновенного. Он обладает гепатопротективным действием, уменьшает внутрипеченочный холестаз. Принимают препарат по 1 таблетке 3 раза в день до еды (2-3 недели) или внутримышечно по 1 ампуле 1 раз в день (8-15 дней).
Гепатофальк планта (расторопша пятнистая, чистотел, куркума) более известен как гепатопротектор растительного происхождения. Желчегонный эффект его выражается в ускорении и усилении опорожнения желчного пузыря при холестазе и увеличении образования желчи печеночными клетками. Принимают по 1 капсуле 3 раза в день перед едой, не раскусывая, с небольшим количеством жидкости в течение 2-3 недель.
При наличии билиарного «сладжа» – физико-химической фазы холелитиаза – хорошо зарекомендовал себя препарат галстена, обладающий холекинетическим действием, нормализующий биохимический состав желчи. Галстена способствует также восстановлению печеночных клеток (гепатопротективное действие) и обладает противовоспалительным эффектом. Препарат назначают от 2-4 капли в столовой ложке воды (детям старше 2 лет) до 10 капель (детям старше 12 лет) 3 раза в день за 30 минут до или через час после еды в течение трех и более недель.
Одновременно с холекинетиками назначают холеретики. Основной курс лечения желчегонными препаратами, меняя препарат каждые 2 недели, может быть проведен в стационаре или амбулаторно в течение месяца, причем как основу лечения в качестве базисной терапии предпочтительнее применять синтетические желчегонные средства или препараты, изготовленные на основе лекарственного растительного сырья. Поддерживающая терапия проводится не менее трех месяцев (по 2 недели каждый месяц) дифференцированно с учетом типа дискинезии, преимущественно сборами лекарственных растений, с обязательной сменой сбора каждые 2 недели.
Из минеральных вод при гипокинетической дискинезии рекомендуют воды высокой минерализации, газированные, в холодном виде, 2-3 раза в день.
Показаны также фарадизация правого диафрагмального нерва, гальванизация желчного пузыря, диадинамотерапия, широко используется лечебная физкультура.
Диспансерное наблюдение за больными с билиарными дисфункциями осуществляется на протяжении трех лет с момента последнего обострения. Детский гастроэнтеролог осматривает больных 2 раза в год, педиатр – 1 раз в 3 месяца. Клинические анализы крови и мочи, копрограмма, анализы кала на яйца глистов и простейшие, биохимическое исследование желчи, ультразвуковое исследование проводят 1 раз в год; противорецидивное лечение (желчегонная терапия, витамины, физиотерапевтические процедуры) – 2 раза в год (в первый год диспансерного наблюдения), в дальнейшем – 1 раз в год. Санаторно-курортное лечение рекомендуется проводить через 3-6 месяцев после обострения на бальнеогрязевых курортах Украины (Трускавец, закарпатская группа курортов, Миргород, Березовские минеральные воды).
Список литературы находится в редакции.