Хвороба Іценка-Кушинга

Хвороба Іценка-Кушинга (ХІК) – ендокринне захворювання, пов’язане з гіперпродукцією гіпофізом чи його аденомою АКТГ, що призводить до ендогенного гіперкортицизму та відповідної клінічної картини. Захворювання найчастіше розвивається у віці від 20 до 40 років, але зустрічається і в дітей та людей понад 50 років.

МКХ-10: E24.0

Общая информация

Жінки хворіють у 5 разів частіше, ніж чоловіки. Захворюваність на ХІК становить приблизно 2,0-2,2 хворих на 1 млн. населення на рік і значно скорочує тривалість життя. При тяжкій формі хвороби без лікування тривалість життя не перевищує 5-7 років.

Етіологія

Етіологія ХІК не встановлена. У жінок хвороба зазвичай виникає після пологів. В анамнезі у хворих обох статей зустрічаються травми черепа, енцефаліти, арахноїдити та інші ураження ЦНС.

Патогенез

Патогенетичною основою ХІК є зміна в механізмі контролю секреції АКТГ. Унаслідок зниження дофамінової активності, що відповідає за інгібуючий вплив на секрецію КРГ і АКТГ та підвищення рівня тонусу серотонінергічної системи, порушується механізм регуляції функції системи гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози і добовий ритм секреції КРГ-АКТГ-кортизол; перестає діяти принцип зворотного зв’язку з одночасним підвищенням рівня АКТГ і кортизолу; зникає реакція на стрес – підвищення рівня кортизолу під впливом інсулінової гіпоглікемії. У більшості випадків знаходять аденоми гіпофіза. Макроаденоми зустрічаються у 10% хворих, у решти – мікроаденоми, котрі можуть не виявлятися за допомогою топічних методів діагностики. У невеликої частини хворих пухлин гіпофіза не знаходять, а виявляють гіперплазію базофільних клітин гіпофіза при гістологічному дослідженні. Дотепер остаточно не доказано, чи є пухлини гіпофіза при ХІК первинним ураженням гіпофіза, чи їх розвиток пов’язаний з порушенням у вищих відділах ЦНС.

Дія в організмі надлишку основного кортикостероїду – кортизолу – полягає у прискоренні процесів дисиміляції та дезамінування амінокислот. Наслідком цих процесів є збільшення швидкості розпаду білків та уповільнення їх синтезу. Характерним симптомом ХІК є м’язова слабкість, що пояснюється дистрофічними змінами м’язів і гіпокаліємією. Гіпокаліємічний алкалоз пов’язаний з дією глюкокортикоїдів на електролітний обмін. Гормони сприяють затримці в організмі натрію і виведенню солей калію. У патогенезі артеріальної гіпертензії при ХІК основну роль відіграють порушення центральних механізмів регуляції судинного тонусу. Важливе значення також має гіперсекреція глюкокортикоїдів з вираженою мінералокортикоїдною активністю, зокрема кортизолу й альдостерону. Порушення функції системи ренін-ангіотензин призводить до розвитку стійкої гіпертензії. Певну роль у патогенезі гіпертонії відіграє також потенціювання глюкокортикоїдами ефектів катехоламінів та серотоніну. У патогенезі остеопорозу при ХІК велике значення має катаболічна дія глюкокортикоїдів на кісткову тканину. Руйнація білкових компонентів кістки та вторинна демінералізація зумовлюють розвиток остеопорозу. Виведення великої кількості кальцію нирками викликає нефрокальциноз, утворення каменів у нирках, вторинний пієлонефрит і ниркову недостатність. У патогенезі стероїдного діабету велике значення має відносна недостатність інсуліну, інсулінорезистентність та підвищення рівня контрінсулярних гормонів.

Клиническая картина

У хворих шкіра тонка і суха, на обличчі, в ділянці грудей та спини – багряно-ціанотичного кольору. Чітко візуалізується венозний малюнок на грудях та кінцівках. Спостерігається акроціаноз. На шкірі живота, внутрішніх поверхонь плечей, стегон, у ділянці грудних залоз з’являються широкі «стрії» червоно-фіолетового кольору. Нерідко відмічається гіперпігментація шкіри, частіше в місцях тертя. На спині, грудях та обличчі з’являються гнійні висипи, гіпертрихоз. Волосся на голові частіше випадає, причому облисіння у жінок відмічається за чоловічим типом.

Спостерігається надлишкове відкладення жиру у ділянці шиї, тулуба, живота та обличчя, що має вигляд «півмісяця» (матронізм, диспластичне ожиріння). Кінцівки тонкі, втрачають свої нормальні обриси. Ожиріння різного ступеня зустрічається більш ніж у 92% випадків.

Артеріальна гіпертензія є одним із ранніх та постійних симптомів при ХІК. Підвищується як систолічний, так і діастолічний АТ. Часто підвищення АТ упродовж тривалого часу є єдиним симптомом захворювання. Зміни серцево-судинної системи нерідко є найбільш загрозливими в клініці основного захворювання і є причиною інвалідності та більшості летальних випадків. Синдром артеріальної гіпертензії ускладнюється також ураженням судин сітківки очей, серця, нирок. У хворих ХІК зазвичай спостерігаються явища серцево-судинної недостатності з тахікардією, аритмією, набряками, збільшенням печінки.

Остеопоротичні ураження скелета зустрічаються більш ніж у 80% хворих ХІК. Це одне з більш пізніх і важких проявів захворювання. Якщо хвороба починається в дитячому віці, то відмічається відставання в рості, оскільки кортизол гальмує розвиток епіфізарних хрящів. Ступінь розвитку остеопорозу подекуди визначає тяжкість стану хворих, часто переломи кісток і больовий синдром є причиною значних страждань. Найчастіше уражаються грудний і поперековий відділи хребта, ребра, груднина, череп.

Утворення трофічних виразок, гнійних уражень шкіри, розвиток хронічного пієлонефриту, сепсису відбуваються тому, що кортикостероїди пригнічують специфічний імунітет. Це призводить до розвитку вторинного імунодефіциту.

У хворих порушується вуглеводний обмін, що проявляється зниженням толерантності до глюкози; спостерігаються гіперглікемія, глюкозурія та ЦД. Стероїдний діабет, спричинений надлишком глюкокортикоїдів, від ЦД відрізняється резистентністю до інсуліну, дуже рідкісним проявом кетоацидозу і порівняно легко регулюється дієтою та призначенням бігуанідів.

Статеві розлади – один із ранніх і постійних симптомів ХІК. Вони пов’язані зі зниженням гонадотропної функції гіпофіза і підвищенням секреції тестостерону наднирковими залозами. У жінок спостерігаються порушення менструального циклу у вигляді опсо- та аменореї. Якщо початок захворювання припадає на період статевого становлення, то менструації або не починаються, або з’являються пізніше. Нерідко виникає вторинне безпліддя. Водночас у деяких хворих зберігається овуляторний менструальний цикл і може бути вагітність. Поєднання ХІК і вагітності є небажаним для матері та плода. Часто спостерігається спонтанне переривання вагітності в ранні терміни і передчасні пологи. Нерідко ХІК супроводжується емоційною нестабільністю та психічними розладами. Вони відрізняються великою різноманітністю – від порушення настрою до виражених психозів. Інколи гострий психоз потребує спеціального лікування у психосоматичних стаціонарах. Лікування основного захворювання зазвичай приводить до нормалізації психічної діяльності.

Диагностика

Фізикальні методи досліджень

• Опитування: упродовж якого часу вважає себе хворим; з чим пов’язує початок захворювання; яку вагу набрав, який АТ; регулярність менструацій; порушення статевої функції.
• Огляд: наявність характерного диспластичного ожиріння, стрій, гірсутизму, облисіння, трофічних порушень шкіри, плетори (повнокровності обличчя).

Лабораторні дослідження

Обов’язкові:

• рівень АКТГ у плазмі крові – підвищення за наявності аденоми гіпофіза (норма – 6-127 нмоль/л);
• рівень загального кортизолу в плазмі крові – підвищення може бути ознакою ХІК (норма – 138-432 нмоль/л);
• рівень вільного кортизолу в плазмі крові – підвищення може бути ознакою ХІК (норма – 16-44 нмоль/л);
• рівень зв’язаного кортизолу крові – підвищення може бути ознакою ХІК (норма – 110-460 нмоль/л);
• рівень кортизолу в добовій сечі -– підвищення може бути ознакою ХІК (норма – 28-69 нмоль/мл);
• рівень 11-оксикортикостероїдів (11-ОКС) у добовій сечі -– підвищення може бути ознакою ХІК (норма – 0,18-0,83 нмоль/мл);
• рівень 17-оксикортикостероїдів (17-ОКС) у добовій сечі -– підвищення може бути ознакою ХІК (норма – 6,1-21,8 нмоль/мл);
• рівень 17-кетостероїдів (17-КС) у добовій сечі -– підвищення може бути ознакою ХІК (норма: жінки – 11-62 нмоль/мл; чоловіки – 28-86 нмоль/л).

За наявності показань:

• рівень калію крові – для оцінки ступеня і корекції гіперкаліємії (норма – 3,5-4,5 ммоль/л);
• рівень натрію крові – для оцінки ступеня і корекції гіперкаліємії (норма – 120-148 ммоль/л);
• рівень глюкози крові – для виявлення порушення вуглеводного обміну (норма – 3,3-5,5 ммоль/л).

Інструментальні та інші методи діагностики

Обов’язкові:

• УЗД надниркових залоз – виявлення збільшення надниркових залоз (надниркові залози понад 24 мм у максимальному розмірі);
• КТ/МРТ надниркових залоз -– виявлення збільшення надниркових залоз (надниркові залози понад 24 мм у максимальному розмірі, наявність численних мікро-, макроаденом надниркових залоз);
• КТ/МРТ гіпофіза – виявлення макро-, мікроаденом гіпофіза (у проекції гіпофіза виявляється вогнищеве утворення).

За наявності показань:

• ЕКГ – для оцінки ступеня стероїдної кардіопатії (наявність порушення ритму, зниження чи інверсія зубця Т, зниження амплітуди QRS).

Консультації спеціалістів

Обов’язкові:

• нейрохірург – необхідність виключення аденоми гіпофіза;
• ендокринолог – визначення тактики лікування хворого;
• ендокринний хірург – визначення показань до адреналектомії.

За наявності показань:

• кардіолог – для корекції серцево-судинних розладів;
• психіатр – для корекції психічних розладів;
• травматолог – при наявності переломів;
• гастроентеролог – для лікування виразкової хвороби шлунка чи дванадцятипалої кишки;
• офтальмолог – для визначення рівня порушень поля зору при розвитку аденоми гіпофіза.

Графічне, схематичне представлення протоколу

Диференційна діагностика

ХІК потрібно диференціювати з синдромом Кушинга, який зумовлений пухлиною надниркової залози чи пухлинами, що продукують АКТГ-подібні речовини; екзогенним гіперкортицизмом; із функціональним гіперкортицизмом при диспітуїтаризмі пубертатно-юнацького періоду та ожирінням, що поєднується з гіпертонією, стріями, порушенням вуглеводного обміну, у жінок – з порушенням менструального циклу. Функціональний гіперкортицизм може спостерігатися при алкоголізмі та вагітності.

Синдром Кушинга за клінічними проявами не відрізняється від ХІК, у діагностиці цього захворювання велике значення мають топічні дослідження, які є дуже важливими для хірургічного лікування, оскільки виявляють локалізацію пухлини.

Від ХІК слід відрізняти гіперкортицизм, що спостерігається в молодому віці. Описані так звані «сімейні» форми, що характеризуються вузловою дисплазією надниркових залоз і зниженням секреції АКТГ. До провідних проявів захворювання треба віднести виражений остеопороз, низькорослість, уповільнення статевого розвитку, відставання кісткового віку від фактичного. При дослідженні функції системи гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози виявляється високий рівень кортизолу в плазмі упродовж доби та зниження рівня АКТГ, відсутність реакції кори надниркових залоз на уведення АКТГ, метопирону і дексаметазону, що вказує на автономність секреції гормонів корою надниркових залоз. Вважають, що ця форма синдрому пов’язана з вродженим дефектом.

Від ХІК різниться і пубертатно-юнацький диспітуїтаризм, що проявляється дисфункцією гіпоталамо-гіпофізарної системи. Для нього характерне рівномірне ожиріння, рожеві, тонкі стрії, артеріальна гіпертензія, найчастіше транзиторна. Стрії та гіпертензія може зникати спонтанно чи при схудненні. На відміну від ХІК такі хворі нормального чи високого зросту. При захворюванні відсутні зміни кісткової структури, диференціювання та ріст скелета прискорені. При диспітуїтаризмі спостерігаються нормальна чи незначно підвищена швидкість секреції кортизолу, відсутність підвищення у сечі вмісту кортизолу та зниження 17-ОКС після уведення малих доз дексаметазону (8 мг препарату впродовж 2 діб).

У дорослих від ХІК потрібно диференціювати ожиріння. При ожирінні ніколи не спостерігається остеопороз. Вирішальне значення при встановленні діагнозу має визначення функції кори надниркових залоз. За ожиріння у хворих підвищується добова швидкість секреції кортизолу в 1,5-2 рази порівняно зі здоровими людьми нормальної маси. Гіперкортицизм при ожирінні називають ще реактивним, оскільки у разі зниження маси тіла функція надниркових залоз нормалізується.

Під час вагітності звично зростає активність функції системи гіпофіз-надниркові залози. Показано, що аденогіпофіз під час вагітності збільшується, підвищується секреція АКТГ. Симптоми гіперкортицизму у вагітних не проявляються, позаяк надлишок кортизолу депонується внаслідок збільшення продукції білка транскортину, що зв’язує глюкокортикоїди. Дуже рідко після пологів спостерігаються неповні прояви гіперкортицизму, зазвичай вони регресують самостійно.

При хронічному алкоголізмі розвивається так званий несправжній гіперкортицизм з клінічними проявами ХІК. Виникнення гіперкортицизму у цих випадках пов’язують з порушенням функції печінки і зміненим метаболізмом гормонів. Відмова від алкоголю інколи супроводжується зменшенням симптомів гіперкортицизму.

Лечение

Фармакотерапія

Базисна терапія для легкого ступеня хвороби й елемент комбінованої терапії для середнього та тяжкого ступенів поряд із хірургічним лікуванням і променевою терапією.

Обов’язкова:

• мітотан – у разі загострення 8-10 г на добу (2-2,5 г 4 рази на добу; розмішати у столовій ложці рослинної олії), 250-300 г на курс (L01);
• мітотан – у разі ремісії 1-2 г на добу (0,25-0,5 г 4 рази на добу; розмішати у столовій ложці рослинної олії), 100-150 г на курс (курс 2-3 рази на рік);
• кортизон – по 5-10 мг уранці, 1 раз на добу; в разі проявів хронічної наднирникової недостатності впродовж лікування ХІК до моменту зникнення симптомів хронічної наднирникової недостатності (H02);
• бромокриптин – 2,5-5 мг х 2 рази на добу впродовж 6 міс на рік, далі 6 міс перерва (G02);
• каберголін – 1-2 мг х рази на тиждень упродовж 6 міс на рік, далі 6 міс перерва (G02);

За наявності показань:

• адеметіонін – 400 мг х 2 рази на добу впродовж 2-3 міс, під час і після лікування мітотаном для попередження його гепатотоксичної дії (А16);
• дигідротахістерол – по 12-24 краплі вранці впродовж 4-6 тижнів для лікування остеопорозу (А11);
• інсуліни короткої та тривалої дії, дози і частота призначення яких визначається рівнем глікемії (H02);
• препарати кальцію – 2-3 таблетки на добу впродовж 6-8 тижнів для лікування остеопорозу.

Хірургічні процедури

Обов’язкові:

• трансфеноїдальна аденомектомія – видалення аденоми гіпофіза;
• однобічна адреналектомія – видалення однієї надниркової залози при середньому ступені тяжкості ХІК;
• тотальна адреналектомія – видалення обох надниркових залоз при тяжкій формі ХІК;
• крізькатетерна крізьвенозна деструкція надниркових залоз – вилучити частину функціональної паренхіми надниркових залоз при легкій та середній формах ХІК.

Променева терапія

• селективна протонотерапія гіпофіза – знищення мікроаденоми гіпофіза;
• телегамматерапія гіпоталамо-гіпофізарної зони – при тяжкому перебігу ХІК і за відсутності аденоми гіпофіза або за наявності неоперабельної аденоми гіпофіза.

Критерії ефективності лікування

Основною метою лікування є досягнення повної клінічної, гормональної, психічної та соціальної ремісії захворювання. Критеріями ефективності лікування є тривалий стан ремісії ХІК, який складається з:

• поліпшення загального стану хворого;
• зменшення маси тіла;
• побіління «стрій»;
• відновлення місячних у жінок, відновлення лібідо;
• зникнення гнійних захворювань шкіри;
• нормалізація АТ;
• нормалізація рівня гормонів надниркових залоз та АКТГ;
• зникнення психічних розладів;
• нормалізація вуглеводного обміну;
• зменшення проявів остеопорозу;
• відновлення працездатності.

Вимоги до дієтичних призначень та обмежень

Хворим надають рекомендації щодо дієти, збалансованої за вмістом білків, жирів і вуглеводів, мікроелементів та вітамінів.

Вимоги до режиму праці, відпочинку, лікування, реабілітації

Хворі на ХІК мають додержуватися режиму праці (забороняється робота в нічну зміну, у гарячих цехах, перебування на сонці), роботу треба чергувати з відпочинком. Пацієнти потребують 8-годинного нічного сну. Профілактичні заходи і лікування мають бути неперервними, контрольованими й адекватними за тривалістю.

Юридические аспекты

Юридичні аспекти лікування щодо згоди на виконання медичних процедур відповідають загальноклінічним правилам і законодавчим актам.

Форма інформованої згоди пацієнта на виконання протоколу.