Сучасні уявлення про патогенез та лікування мікозів

За даними ВООЗ, кожний п’ятий житель Землі інфікований грибами, а кожний десятий має виражені клінічні прояви. Частота інфікованості населення європейських країн мікозами стоп становить від 20 до 70% [8]. Аналогічна ситуація склалася і в Україні.

Друга половина ХХ століття характеризувалася помітним зростанням захворюваності на мікози. Широкого територіального поширення набула низка грибкових інфекцій, зокрема дерматофітій, що можна пояснити інтенсивною міграцією населення та зміною способу життя в індустріальних країнах. Це зростання не вдалося зупинити і після впровадження новітніх фармацевтичних засобів.

Цьому значною мірою сприяли соціальні, медичні та фармакологічні фактори. Серед перших слід виділити погіршення санітарно-просвітницької роботи, розширення мережі послуг для населення, таких як басейни, сауни, косметологічні кабінети, що за умови недотримання відповідних санітарних норм можуть бути вогнищами інфекції, а також певні проблеми у лікуванні хворих з грибковими захворюваннями із соціально неблагополучних прошарків населення. До медичних факторів можна віднести загальне погіршення показників імунітету серед населення, використання інвазивних методів діагностики, зростання кількості випадків захворювань, що часто супроводжуються грибковими інфекціями (цукровий діабет, онкологічні захворювання, ВІЛ-інфекція та ін.).

Зазначені причини сприяють зростанню захворюваності на системні мікози (криптококоз, гістоплазмоз, паракокцидіомікоз тощо), які через високу вартість лікування основного захворювання набувають важливого соціально-економічного значення. Так, в Україні за останнє десятиліття частота мікозів в онкологічних хворих зросла з менше 5 до 25% [8]. Серед лікувальних чинників провідна роль належить застосуванню антибіотиків широкого спектра дії, використанню імуноcупресивних препаратів при трансплантації органів тощо. Не останнє місце посідають і недоліки існуючих препаратів, такі як недостатня клінічна ефективність, токсичність, побічні ефекти. Таким чином, проблема мікозів змушує медиків та фармацевтів усього світу концентрувати зусилля для її вирішення.

Сьогодні відомо більше 400 видів грибів, здатних викликати захворювання у людини. Питання про збудників мікозів ускладнюється й тим, що низка захворювань, які клінічно дуже подібні до грибкових, насправді спричиняються інфекційними агентами інших таксономічних груп (бактеріями та хромовиками), тому отримали назву псевдомікозів. До бактерій належать збудники еритразми (Corynebacterium minutissimum), актиномікозу (Actynomyces spp.), нокардіозів (Nocardia spp.) та ін.; до царства хромовиків (Chromista), нещодавно відокремленого від царства грибів, – збудники пітіозу (Pythium insidiosum) та риноспоридіозу (Rhinosporidium seeberi). Решту грибкових захворювань викликають представники царства грибів (Fungi) трьох класів:

1. зигоміцети (збудники мукорозів, ентомофторозів);
2. аскоміцети (збудники кандидозів, хромобластомікозу, феогіфомікозів, у тому числі чорної п’єдри, фузаріозу, фавусу, трихофітії, мікроспорії, епідермофітії, гістоплазмозу, бластомікозу, паракокцидіомікозу (американського бластомікозу), кокцидіомікозу та ін.);
3. базидіоміцети (збудники криптококозу, білої п’єдри, маласезіозів, у тому числі висівкоподібного лишаю та ін.) [5].

Така докладна класифікація важлива тому, що від систематичної приналежності того чи іншого збудника мікозу залежить вибір лікувальної тактики. Класичний приклад – еритразма, збудника якої довгий час вважали настільки близьким до гриба – збудника висівкоподібного лишаю, що відносили їх до одного роду Microsporon. Проте виявилося, що збудник еритразми чутливий до антибактеріального засобу – антибіотика еритроміцину і зовсім нечутливий до протигрибкових препаратів, на які добре реагує збудник висівкоподібного лишаю. Віднесення мікробіологами збудника еритразми до бактерій поклало край дискусії щодо етіології цього захворювання.

Проблема мікозів зумовлена певним чином і тим, що досі не існує загальновизнаної класифікації цих захворювань. На території колишнього СРСР найпопулярнішою є класифікація М.Д. Шеклакова (1976 р.):

1. Кератомікози (висівкоподібний лишай, вузлова трихоспорія, пахвовий трихомікоз та еритразма);
2. Дерматомікози (їх збудників називають зазвичай дерматофітами):
   а) епідермомікози (епідермофітія, руброфітія);
   б) трихомікози (трихофітія, мікроспорія, фавус).
3. Кандидоз.
4. Глибокі мікози.

У Міжнародній класифікації хвороб 10-го перегляду прийнято іншу схему:

1. Мікози шкіри й слизових оболонок (поверхневі мікози) – уражають тільки шкіру та її придатки, а також поверхневі шари слизових оболонок. Інфікування відбувається внаслідок прямого контакту з активним вогнищем. При цьому ураження власне шкіри називаються дерматомікозами, волосся – трихомікозами, нігтів – оніхомікозами. До цієї групи відносять дерматофітії, маласезіози, поверхневі кандидози, а також деякі рідкісні тропічні мікози. Захворювання цієї групи не становлять загрози для життя, часто обмежуються локальними ділянками і створюють переважно косметичні проблеми. Рідко, лише в осіб з імунодефіцитами, вони уражають прилеглі до шкіри тканини.
2. Підшкірні мікози – уражають дерму й більш глибокі м’які тканини, що лежать під шкірою. Ці захворювання називають хворобами імплантації, оскільки зазвичай вони виникають при потраплянні грибів внаслідок травми. Основні вогнища ураження знаходяться в дермі та гіподермі, залучення до інфекційного процесу м’язів, кісток та суглобів відбувається рідко, ще рідше виникає фунгемія. Сюди належать хромомікоз, споротрихоз, еуміцетома, феогіфомікози і низка інших рідкісних мікозів.
3. Опортуністичні глибокі мікози – група інфекцій, викликаних умовно-патогенними грибами, що розвиваються на фоні тяжкого імунодефіциту. Збудниками таких хвороб є сапрофіти, що проникають із зовнішнього середовища або існують ендогенно. Ці мікози є постійними супутниками СНІДу, супроводжуються ураженням внутрішніх органів і більш глибоких тканин. До них відносять глибокі кандидози, аспергільоз, мукороз, криптококоз.
4. Ендемічні глибокі мікози (системні, респіраторні) – група інфекцій, викликаних диморфними грибами, що живуть у ґрунті певних географічних областей. Відрізняються респіраторним механізмом передачі, виникають при вдиханні спор із повітрям. Первинне вогнище ураження завжди знаходиться в легенях. Такі мікози здатні до дисемінації із залученням будь-яких внутрішніх органів, що робить прогноз за відсутності лікування несприятливим. До цієї групи належать гістоплазмоз, бластомікоз, паракокцидіоїдоз, кокцидіоїдоз, ендемічний пеніциліоз.

Найдоцільнішим, на нашу думку, є застосування між- народної класифікації, однак не слід відмовлятися і від сильних сторін класифікації Шеклакова, зокрема від поділу на керато- та епідермомікози, що є клінічно та епідеміологічно обґрунтованим.

У патогенезі мікозів, відповідно до схеми J. Mackay, виділяють фактори схильності, ініціюючі та сприятливі фактори.

Ініціюючим фактором мікозу, як і будь-якого інфекційного захворювання, є збудник. Гриби характеризуються низькою вірулентністю, переважна більшість з них не здатні синтезувати токсини чи інші фактори вірулентності. До факторів патогенності відносять протео- та ліполітичні ферменти, що руйнують тканинні та клітинні елементи, екзо- та ендотоксини (за умови наявності такої властивості у збудника), та здатність прямо впливати на клітини людського організму (зміни метаболізму, структури клітинної стінки).

До групи факторів схильності до мікозів належать:

• Гіповітамінози.
• Хвороби крові.
• Захворювання печінки.
• Генетична схильність.
• Імуносупресія, зумовлена тривалим застосуванням антибіотиків, цитостатиків і гормональних препаратів, ВІЛ-інфекцією.
• Ендокринопатії (цукровий діабет, дисфункції надниркових залоз).
• Алкоголізм, наркоманія.

Сприятливими факторами є:

• Тривала експозиція на шкірі.
• Підвищена температура й вологість.
• Підвищене потовиділення.
• Механічні мікро- і макротравми.
• Алкоголізм, наркоманія.
• Плоскостопість.
• Вузькі міжпальцьові проміжки.
• Недотримання правил особистої гігієни.

Клінічні прояви мікозів настільки різноманітні, що узагальнювати їх – невдячне заняття, проте можна виділити певні закономірності. Так, для поверхневих мікозів характерні неглибокі, на рівні епідермісу та дерми, елементи висипки (плями, папули, десквамація, за наявності свербежу – лінійні екскоріації, у подальшому – гіпер- та депігментації). Підшкірним мікозам властиві вузлики, ерозії, іноді – виразки шкіри. Глибокі мікози характеризуються наявністю вузликів та вузлів, а також вісцеральними ураженнями різної локалізації, подеколи розвиваються фунгемія та мікотичний сепсис.

Необхідно пам’ятати, що при дерматомікозах поряд із патогенними властивостями дерматофітів велике значення в патогенезі й особливостях клінічного перебігу мають як специфічні, так і неспецифічні механізми резистентності макроорганізму. Основним механізмом захисту людини від дерматофітів є клітинно-опосередковані імунні реакції. Крім того, в імунній відповіді беруть участь імуноглобулінзалежні реакції, а також фагоцитоз поліморфно-нуклеарними лейкоцитами гіфів грибів. До неспецифічних факторів резистентності належать також здатність до регенерації епідермісу й висока швидкість росту нігтьових пластинок. Зниження факторів резистентності зумовлює переважання дерматомікозів у людей літнього віку порівняно з дітьми більш ніж у 100 разів. Слід підкреслити, що при нормальній імунній відповіді (відсутності первинних і вторинних імунодефіцитів, асоційованих зі СНІДом, хіміотерапією та іншими імуносупресивними факторами) дерматофіти не проникають за межі епідермісу.

Імунні реакції, що розвиваються у відповідь на хронічний інвазивний процес при дерматомікозах, є передумовою для формування алергії до дерматофітних грибів із наявністю висипань поза межами вогнища ураження. Висипні елементи при дерматомікозах здебільшого носять розповсюджений і поліморфний характер: описані еритематозно-сквамозні, везикульозні, скарлатино- і уртикароподібні, а також псоріазиформні варіанти. Оскільки гриби в цих шкірних елементах відсутні, вони традиційно розглядаються як токсично-алергійні прояви дерматомікозів.

У дерматології алергійні шкірні висипання при мікозах прийнято називати мікідами (мікоалергідами), вони частіше асоціюються з Trichophyton mentagrophytes. При епідермофітії, викликаній цим грибом, мікіди зустрічаються у 60% хворих, здебільшого при дисгідротичній та інтертригінозній формах захворювання. Мікіди виявляють частіше на шкірі кистей, а їхнє виникнення пояснюють сенсибілізацією, зумовленою, імовірно, контактом шкіри рук з інфекційними вогнищами, головним чином у ділянці стоп. Формування везикул і міхурів на стопах і в міжпальцьових проміжках при дерматомікозах пов’язують із механізмами, властивими алергійному контактному дерматиту, викликаному в даному разі алергенами грибів. Можливе також генералізоване ураження шкіри мікідами, що супроводжується лихоманкою, загальним нездужанням, сильним свербежем [8].

Оскільки мікози є інфекційними хворобами, основним є етіотропне їх лікування. Елімінація збудника приводить до зникнення всіх симптомів. Патогенетична та симптоматична терапія без застосування етіотропної є цілком невиправданою з погляду як клінічної ефективності, так і фармакоекономічної доцільності.

Загальні принципи лікування протигрибковими препаратами (антимікотиками) наведені в таблиці 1 [19].

Протигрибкові препарати за хімічним складом можна поділити на такі основні групи [9, 12]:

• Похідні азолів:
  • імідазолу (кетоконазол, клотримазол, еконазол, міконазол, біфоназол);
  • триазолу (флуконазол, ітраконазол, терконазол).
• Похідні аліламінів (нафтифін, тербінафін).
• Протигрибкові антибіотики (ністатин, грізеофульвін, амфотерицин В, натаміцин).
• Похідні міристаміну (мірамістин).
• Похідні карбамотіоату (толциклат, толнафтат).
• Похідні ундециленової кислоти (мікосептин).
• 5-фторцитозин (флуцитозин).
• Морфоліни (аморфолін).

Безумовно, не всі наведені групи препаратів застосовуються в наш час однаково широко. На схемі показані основні механізми їх впливу на клітину гриба [6].

Історично першим протигрибковим засобом системної, широкого спектру дії став амфотерицин В, синтезований у 1953 р. Його вводять внутрішньовенно при глибоких мікозах, він є незамінним у випадках, що загрожують життю пацієнта. Спектр дії амфотерицину В включає практично всі збудники мікозів людини. Водночас препарат може спричиняти серйозні побічні дії, зокрема токсичне ураження нирок, тромбофлебіт у місці введення, анафілаксію, нейротоксичні ефекти, що обмежує його застосування в неускладнених випадках грибкових інфекцій, коли доводиться порівнювати ціну ризику розвитку небажаних реакцій від призначення із бажаним позитивним ефектом.

Пошуки більш безпечних протигрибкових засобів змусили звернути увагу на групу препаратів – похідних азолу. Ці засоби зв’язуються із системою цитохрому Р-450 грибків, інгібують фермент 14α-диметилазу та блокують синтез ергостеролу, що входить до складу клітинних мембран грибів. Спектр протигрибкової активності азолів включає дерматофіти, дріжджоподібні (Candida albicans, Torulopsis glabrata, Malassezia spp. та ін.), диморфні (у тому числі Сoccidioides immitis, Blastomyces dermatidis, Sporothrix schrenkii) та плісеневі гриби Aspergillus spp. [9, 16, 19, 21]. Із 1977 р. відомий препарат кетоконазол (нізорал), який застосовують місцево і системно. Серед засобів азольної групи виділяють препарати місцевої дії (біфоназол, ізоконазол, кетоконазол, клотримазол, міконазол, оксиконазол, омоконазол, еконазол) та системні антимікотики (кетоконазол, флуконазол (синтезований у 1982 р.)), ітраконазол (орунгал, синтезований у 1984 р.). Слід зазначити, що наявність на фармацевтичному ринку препаратів місцевої і системної дії пов’язана з різними клінічними завданнями, що постають перед лікарем-практиком. Так, для лікування деяких поверхневих мікозів цілком достатньо застосування місцевих антимікотиків, в той час як терапія оніхомікозів та, особливо, глибоких мікозів, коли перед лікарем постає завдання повної елімінації збудника, вимагає застосування системних засобів [14, 22].

Необхідно відзначити, що в Україні, як і в усій Європі, важливе місце серед показань для застосування системних протигрибкових препаратів посідають оніхомікози. Вони здебільшого не піддаються місцевій терапії і є досить широко розповсюдженими. За даними «Ахілес- проекту», проведеного під координацією кафедри дерматовенерології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця на території всієї України, оніхомікози виявлені у 15,9% обстежених, що становить 52% усіх констатованих випадків грибкових інфекцій. Антимікотики, призначені для їх лікування, повинні відповідати двом основним вимогам: добре проникати в нігтьові пластинки і не мати побічних ефектів, як загальних (пов’язаних із гепато- і нефротоксичністю), так і місцевих. При виборі препарату важливо враховувати те, що сьогодні в Україні, при досить різноманітному спектрі збудників оніхомікозів, переважають асоціації дерматофітів із плісеневими, рідше – дріжджоподібними грибами [4, 11, 17]. А. Руденко та співавт. [17, 18] наводять такі дані з цього приводу: дерматофіти в монокультурі викликають 0,8% всіх оніхомікозів, мікроміцети в монокультурі – 24,1%, асоціації «дерматофіти + мікроміцети + бактерії» – 45,7%, асоціації «дерматофіти + мікроміцети + дріжджоподібні гриби» – 25,6%, асоціації «дерматофіти + міксоміцети» – 3,8%.

Для системної терапії оніхомікозів спочатку застосовували похідні триазолу – ітраконазол, флуконазол, згодом – похідні аліламіну. Першим активним аліламіном на фармацевтичному ринку став тербінафін [7], вперше синтезований у 1983 р. Механізм дії аліламінів полягає в блокуванні синтезу ергостеролу шляхом пригнічення ферменту сквален-2,3-епоксидази. Характерною особливістю є відсутність у 89,5% пацієнтів побічних ефектів. Тербінафін in vitro активний у відношенні до всіх патогенних для людини грибів, особливо Trichophyton rubrum, Malassezia spp., міцеліальних форм Candida [15, 16, 20]. Ця речовина добре проникає через гістогематичні бар’єри і розподіляється по тканинах, накопичуючись у відповідній концентрації у шкірі (в тому числі у сальних залозах і волосяних фолікулах) та підшкірній клітковині. Високу активність у відношенні до дерматофітів, дріжджоподібних та плісеневих грибів має ітраконазол.

Велике значення мають відомості про взаємодію антимікотиків із системою цитохромів Р450 (CYP). За даними H.I. Katz (2003) [26], до групи субстратів CYP3А4 належать ітраконазол, кетоконазол, міконазол та частково флуконазол. Індуктором цього CYP є грізеофульфін, інгібіторами – ітраконазол, кетоконазол, міконазол та флуконазол у високих дозах. Тербінафін є субстратом CYP2С9 та інгібітором CYP2D6. Інгібіторами CYP2С9 є міконазол та флуконазол. Це необхідно враховувати при застосуванні антимікотиків одночасно з іншими препаратами, що є залежними від CYP-системи [23-25].

Як уже зазначалося, у зв’язку з прогресуванням поширення пандемії ВІЛ/СНІДу та імунодефіцитних станів іншого генезу відчутно зростає захворюваність на системні мікози. При їх терапії нині використовують амфотерицин В та препарати груп імідазолів і триазолів. Відповідно до рекомендацій Товариства інфекційних хвороб Америки (Infectious Disease Society of America, IDSA, 1999) та інших сучасних даних [6], лікування системних мікозів можна представити у вигляді зведеної таблиці (табл. 2).

Сьогодні важливою проблемою є успішне лікування захворювань, викликаних грибоподібними мікроорганізмами царства хромовиків (Chromista), яких раніше відносили до царства грибів. Так, L. Ajello та співавт. (1989) описали ураження, спричинені Pythium insidiosum типу ооміцетів. Цей хромовик викликає тяжкі гнійні артрити, артеріїти судин нижніх кінцівок із розвитком гангрени, шкірні й підшкірні ураження, кератити та агресивні целюліти орбіти з поширеним глибоким ураженням тканин обличчя. Лікування хворих амфотерицином В, насиченими йодидами не дали відчутних результатів. У деяких випадках ефективною є комбінація ітраконазолу з тербінафіном. У будь-якому разі, на думку деяких авторів (Д. Саттон, А. Тотергілл, М. Рінальді, 2001), цей вид так само, як інші патогенні хромовики, наприклад представник типу гіфохітріоміцетів Rhinosporidium seeberi, належить до надзвичайно агресивних і смертельно небезпечних збудників, які необхідно ретельно досліджувати з метою подальшої розробки способів лікування викликаних ними інфекцій [5].

Висновки

Отже, грибкові інфекції (мікози) – одна з найбільш гострих проблем сучасної медицини. Зусилля багатьох спеціалістів спрямовуються на розробку та впровадження заходів та засобів боротьби з ними. Великого значення в усьому світі надають розробці нових протигрибкових препаратів та схем лікування.

Зважаючи на наведені вище дані, найбільш доцільними з погляду ефективності та мінімальної вираженості побічних ефектів є протигрибкові засоби груп азолів та аліламінів. Безперечно, при виборі препарату, його дозування та схеми прийому необхідно керуватися такими чинниками, як біологічний вид збудника (чи склад асоціації збудників), клінічна форма захворювання, конкретна локалізація уражень та ступінь їх тяжкості, вік пацієнта, наявність супутніх захворювань та терапія, що проводиться у зв’язку з ними. У соціально-економічних умовах, що склалися сьогодні, дуже важливо враховувати економічну доступність лікарських засобів, що повинна адекватно корелювати з клінічною та мікробіологічною ефективністю.

Література

1. Береговая Е.Г., Ланкина И.А., Кривохацкая Ю.А. Использование препарата орунгал в лечении урогенитального микоза // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2002. – № 3. – С. 54-56.
2. Воржева И.И., Черняк Б.А. Аллергия к дерматофитным грибам // Аллергология. – 2004. – № 4. – С. 36-39.
3. Зимина Т.В. К вопросу о безопасности применения системных противогрибковых препаратов // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2000. – № 2 (3). – С. 12-15.
4. Коляденко В.Г., Степаненко В.І. Плісеневі гриби – етіопатогенетичне значення у виникненні та розвитку мікозів. Міф чи реальність? Еволюція наукових досліджень // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2001. – № 1. – С. 41-48.
5. Коляденко В.Г., Короленко В.В. Сучасні погляди на класифікацію мікроорганізмів – збудників шкірних та венеричних хвороб // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2003. – № 3. – С. 7-11.
6. Коляденко В.Г., Короленко В.В., Бондур В.В. Протигрибкові засоби: сучасне та майбутнє // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2004. – № 3 (14). – С. 49-57.
7. Крибьер Б.Ж., Поль К. Долговременная эффективность противогрибковых препаратов при лечении онихомикоза стоп: критический обзор // Дерматологія та венерологія. – 2002. – № 3 (17). – С. 11-18.
8. «Круглый стол» по проблемам эпидемиологии, клиники и лечения микозов кожи и ее придатков // Дерматологія та венерологія. – 2001. – 4 (14). – С. 64-79.
9. Крылов Ю.Ф. РЛС-Энциклопедия лекарств. – М., 2001. – 1504 с.
10. Кунакбиева Т.С., Бакатова А.И., Фищук Е.В., Умарова С.К. Микозы стоп, онихомикозы. Эффективность и безопасность лечения итраконазолом больных с вторичными иммунодефицитами, обусловленными сопутствующей патологией // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2002. – № 2. – С.52-54.
11. Кутасевич Я.Ф., Зимина Т.В. Микозы стоп и онихомикозы у лиц пожилого и старческого возраста // Дерматологія і венерологія. – 2003. – № 3. – С. 29-31.
12. Листопад А. Украинский рынок противогрибковых препаратов // Провизор. – 1999. – № 10. – С.23-27.
13. Моцаренко Ю.Н., Верба Е.А., Глоба А.И. и др. Микозы стоп: профилактика и лечение. В поисках эффективной парадигмы // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2004. – № 1. – С. 46-48.
14. Перламутров Ю.Н., Ляпон А.О. Форкан в лечении кандидоза слизистой полости рта // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2003. – № 1. – С. 57-61.
15. Пирятинская В.А., Данилов С.И., Лалаева А.М. Ламизил (тербинафина гидрохлорид) – препарат выбора в лечении онихомикозов // Вестник дерматологии и венерологии. – 2000. – № 2. – С. 46-48.
16. Покровский В.И., Поздеев О.К. Медицинская микробиология. – М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. – 1200 с.
17. Руденко А., Коваль Э., Полищук В., Заплавская Е. Онихомикозы в Украине // Ліки України. – 2000. – № 6 (35). – С. 22-24.
18. Руденко А., Коваль Э., Заплавская Е., Полищук В. Этиология онихомикозов у жителей Украины // Ліки України. – 2000. – № 10 (39). – С. 52-54.
19. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. – М.: Бином, 2004. – 252 с.
20. Федотов В.П., Терханова И.В. Эффективность и отдаленные результаты применения системных антимикотиков у больных онихомикозом // Дерматологія та венерологія. – 2002. – № 2. – С. 32-34.
21. Como Jackson A., Rharm. D., Dismukes William E. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy. The New England Journal of Medicine 1994; 4 (330): 263-272.
22. Finlay P.M., Richardson M.D., Robertson A.G. A comparative study of the efficacy of fluconazole and amphotericin B in the treatment of oropharyngeal candidosis in patients undergoing radiotherapy for head and neck tumors. Br J Oral Maxillofac Surg 1996; 34: 23-25.
23. Foumier J.P., Schneider S., Martinez P. et al. Hypoglycaemic coma in a patient treated with glipizide and fluconazole; a potential iteraction. Therapie 1992; 47: 446-447.
24. Gupta A.K., Katz H.I., Shear N.H. Drug interactions with itraconazole, fluconazole and terbinafine and their management. J Am Acad Dermatol; 41: 237-249.
25. Katz H.I. Systemic antifungal agents used to treat onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 548-552.
26. Katz H.I. Риск лекарственных взаимодействий при применении современных системных противогрибковых препаратов // Дерматологія та венерологія. – 2003. – № 2. – C. 12-18.