Легочный кандидоз

Кандидоз (В37) (монилиаз, кандидамикоз, кандидиаз, кандидиазис) – антропонозный микоз, сопровождающийся признаками поражения тканей дрожжеподобными микромицетами рода Candida, что ведет к развитию клинических признаков инфекции, обычно на фоне другой патологии.

МКБ-10: B37.1

Общая информация

Кандиды являются наиболее распространенными возбудителями оппортунистических микозов, поражая преимущественно слизистые оболочки и кожу, при глубоких нарушениях иммунитета – внутренние органы. Поражение органов дыхания может протекать как локализовано, так и в виде распространенных, сочетанных поражений, в том числе с вовлечением слизистой оболочки полости рта, влагалища, диссеминацией процесса и развитием кандидасепсиса. Candida выявляются в мокроте до 40-70% больных с обострениями хронических неспецифических заболеваний легких (в фазе ремиссии – у 10-15% больных) и у 50-60% больных туберкулезом легких. Однако следует разграничивать носительство/колонизацию с инвазивными/аллергическими поражениями дыхательных путей – только у небольшой части этих больных требуется противокандидозная терапия.
Грибы Candida являются частью нормальной микрофлоры (комменсалы) полости рта, желудочно-кишечного тракта, толстой кишки, влагалища, часто – носоглотки, конъюнктивы, иногда – кожи (транзиторное носительство).
Наиболее серьезную проблему кандидоз представляет у иммунокомпроментированных больных. Кандидоз слизистых является маркером СПИДа, составляя в структуре микотических осложнений до 90%; у онкогематологических больных с нейтропенией кандидозные поражения возникают на слизистых, приобретая, при отсутствии лечения, генерализованный характер. У лихорадящих больных с нейтропенией, не отвечающих на лечение антибиотиками широкого спектра действия, имеется 20% риск развития клинически значимой инвазивной кандидозной инфекции.
Грибы Candida находятся на четвертом месте по частоте среди выделяемых из крови микроорганизмов, вызывают до 5-15% всех внутригоспитальных инфекций, являются возбудителями более 70% нозокомиальных микозов и обуславливают до 40% смертности при внутрибольничных септических состояниях. При этом значительно увеличивается частота выделения видов Candida non-albicans со сниженной чувствительностью к азолам.
Возможно возникновение вспышек кандидоза в детских учреждениях, среди работников кондитерских фабрик, овощных консервных заводов, бань. Не исключается также развитие сенсибилизации и аллергии к Candida. Экзогенная сенсибилизация к Candida иногда развивается у рабочих (чаще – в виде контактного дерматита) и окрестных жителей (приступы бронхиальной астмы) предприятий по производству
комбикормов, кормовых дрожжей, белково-витаминных концентратов и др. Эндогенная сенсибилизация может развиваться при хронических формах кандидоза. При аллергии к Candida больные реагируют на шампанское, вина, дрожжевой хлеб, пиво.
Этиология
Из 150 видов кандид самым частым возбудителем кандидоза является C. albicans (60-90% случаев). Однако у иммунокомпроментированных лиц возрастает частота инфекции, вызванной рефрактерными к большинству антимикотических средств C. glabrata, C. krusei, а также C. tropicalis, C. parapsilosis, С. dubliniensis,
C. lucitanies, C. kefir, C. guilliemondii. При глубоких нарушениях иммунитета у больного возможны поражения несколькими видами Candida.
Возбудитель – условно-патогенные дрожжевые аспорогенные диморфные грибы рода Candida. In vivo переход дрожжевой фазы в мицелиальную свидетельствует об активности процесса и наблюдается при инвазии в ткани организма.
Факторами риска для возникновения тяжелых кандидозов является снижение уровня CD4+ лимфоцитов в крови ниже 500 в 1 мкл (ВИЧ-инфицированные), количества нейтрофильных гранулоцитов в крови (менее 500х109 клеток/л) (при лечении цитостатическими препаратами), а также применение антибиотиков, кортикостероидных средств, длительное использование венозных и мочевых катетеров, искусственные клапаны сердца, колонизация кандидами, гемодиализ, длительное пребывание в отделении интенсивной терапии и др. Следует учитывать и случаи кандидозных поражений различной локализации в анамнезе, повышенное потоотделение и мацерация кожи, постоянный контакт с водой, работа на производстве, связанном с воздействием неблагоприятных факторов.
Патогенез
Источниками кандид могут быть кожные покровы, слизистые оболочки, внутрисосудистые катетеры. У иммунокомпетентных лиц большинство инфекций Candida spp. обусловлено эндогенной колонизацией (из желудочно-кишечного тракта), нередко встречается нозокомиальный кандидоз. У больных с нейтропенией роль кишечника как источника диссеминированного кандидоза доказана аутопсийными исследованиями, но у отдельных больных трудно определить, что является первичным источником фунгемии: кишечник или катетер. Мочеполовой кандидоз передается половым путем.
Большую роль для развития кандидоза играет наличие различного диапазона дефектов Т-системы лимфоцитов, а также лейкопении, нейтро- или моноцитопении, либо снижения функциональной активности этих клеток, что наблюдается при длительном применении цитостатиков и кортикостероидов, вызывающих угнетение функциональной активности гранулоцитов.
Кандидоз может возникать на фоне проведения антибиотикотерапии, вызывающей угнетение нормальной флоры желудочно-кишечного тракта, что ведет к избыточному интестинальному росту некоторых условно-патогенных микроорганизмов, в том числе кандид (дисбиозу), с вторичным нарушением метаболизма углеводов и дисфункцией кишечника. Усиленное размножение Candida при этом происходит из-за уменьшения продукции нормальной микрофлорой короткоцепочечных жирных кислот и вторичных желчных кислот, тормозящих рост кандид. Candida сами по себе, по-видимому, не являются причиной дисфункций кишечника, но, бесконтрольно размножаясь, они интенсивно колонизируют новые области: верхние отделы желудочно-кишечного тракта, дыхательные пути, влагалище, что, в свою очередь, может становиться препятствием для восстановления нормальной микрофлоры и быть причиной кандидоза.
По глубине поражения выделяют:
• поверхностный кандидоз с поражением слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода, толстой кишки, влагалища, а также кожи;
• поверхностный инвазивный кандидоз с распространением инфекции за пределы базальной мембраны, но без поражения паренхимы органов, например, в месте установления катетера;
• глубокий кандидоз в форме:
- кандидемии с выделением возбудителя из крови;
- острой диссеминированной инфекции с поражением органов, например, легких, центральной нервной системы, сердца и пр.;
- хронической диссеминированной инфекции, например, гепатолиенальный кандидоз.
В патогенезе кандидоза различается 5 последовательных фаз: 1) адгезия микромицетов к поверхности эпителиальных барьеров; 2) размножение возбудителя и проникновение его через эпителий; 3) взаимодействие грибов с клеточными элементами соединительной ткани; 4) проникновение возбудителя в сосудистое русло; 5) диссеминация грибов в организме с формированием в органах кандидозных очагов поражения.
Развитие всех фаз микоза, как правило, наблюдается при наличии глубоких нарушений в иммунной системе. Острая кандидозная пневмония может быть результатом нисходящего инфицирования с бронхов или следствием лимфогематогенного обсеменения.
Диссеминированный (висцеральный) кандидоз – следствие инвазии кандидами органов желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, мочеполовой системы и ЦНС, проявляющийся развитием микроабсцессов вследствие фунгемии. Состояние усугубляет сенсибилизация организма к аллергенам грибов с развитием очагов воспаления, в которых отсутствует возбудитель. Нелеченные случаи заканчиваются фатально. Наиболее часты поражения легких, почек, глаз, головного мозга и сердца.

Клиническая картина

Клиническая картина кандидозной инфекции дыхательных путей может существенно изменяться в зависимости от основного заболевания, иммунного статуса пациента, факторов риска, распространенности и анатомической локализации инфекции.
У иммунокомпетентных лиц описаны: 1) острая форма кандидоза легких; 2) хроническая форма – у взрослых, чаще – на фоне какого-либо другого воспалительного заболевания при лечении антибиотиками, что сопровождается ухудшением общего состояния больных, усилением кашля, одышки, иногда – с формированием мишенеподобных абсцессов (поражения типа «бычий глаз») в печени и/или селезенке (доказанных с помощью КТ).
Рентгенологически проявляется, чаще всего, двусторонней диссеминацией преимущественно в средне-нижних отделах легких с множественными участками инфильтрации различного размера с нечеткими очертаниями, с тенденцией к слиянию в инфильтраты. Описано длительное течение кандидоза легких с формированием полостей распада, пневмофиброза, с выраженным увеличением лимфатических узлов корней, а иногда – средостения. У грудных детей напоминает по течению бактериальную пневмонию (сливная пневмония с реакцией плевры и лимфатических узлов средостения, часто – с экссудативным плевритом).
У лейкемических больных с нейтропенией кандидозные поражения возникают на слизистых, приобретая затем генерализованный характер. При увеличении уровня гранулоцитов (при введении их больным) лихорадка обычно купируется.
Часто сопутствующий поражению легких кандидоз слизистой оболочки полости рта («молочница») характеризуется ее покраснением, появлением белых или желтоватых налетов на языке, небе, щеках, при слиянии образующих плотно сидящие пленки белого цвета, под которыми выявляются эррозированные поверхности. Больные жалуются на жжение и болезненность во рту, иногда – на боли при глотании. У ВИЧ-инфицированных может наблюдаться не только классическая «молочница», но атрофический (с формированием ярко-красных очагов, преимущественно на твердом небе и спинке языка) и хронический гиперпластический (с красными и белыми пятнами, симметрично расположенными на слизистой оболочке щек) кандидозы слизистой оболочки рта, а также ангулярный хейлит (с покраснением и образованием трещин в углах рта).
Процесс может распространяться в глотку, пищевод, желудок, что сопровождается жалобами на затруднение глотания, чувство тяжести за грудиной, трудности при вдохе. Иногда кандидозная колонизация распространяется в гортань, трахею и бронхи, что нередко ведет к инвазивному поражению дыхательных путей.
У больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких кандидозный трахеобронхит возможен при применении ингаляционных кортикостероидных средств (особенно если не проводится полоскание рта раствором соды после ингалирования лекарства), и возникает чаще на фоне признаков кандидозного стоматита, после острой респираторной инфекции, при нерациональном употреблении антибиотиков, а также на фоне длительнотекущего бактериального инфекционного процесса при обострении хронического бронхолегочного заболевания.
Больные жалуются на кашель, чаще небольшой, с выделением слизистой мокроты, которая при присоединении бактериальной инфекции может приобретать гнойный характер; часто определяется интенсивный белый налет на спинке языка, иногда – «молочные» налеты на небе, слизистой щек. При этом возможно повышение температуры тела вплоть до фебриллитета, бронхоспазм различной степени выраженности. Применение антибактериальных средств часто вызывает ухудшение состояния. В мокроте обнаруживаются активно вегетирующие формы Candida в титре 10⁵ Ед/мл и выше.
Системный кандидоз – наиболее тяжелая клиническая форма кандидоза, сопровождающаяся поражением внутренних органов и, в первую очередь, – легких, в основном, возникает у иммунокомпроментированных лиц, хотя возможна у пациентов без тяжелых иммунологических дефектов на фоне интенсивных ятрогенных вмешательств.
Кандидозная пневмония может быть представлена в двух формах. Первая форма возникает после аспирации насыщенного грибами Candida орофарингеального материала и встречается очень редко. Вторая, и более частая, возникает тогда, когда гематогенный диссеминированный кандидоз наряду с вовлечением многих других органов вызывает также и легочные поражения. Достоверный диагноз таких поражений затруднен и требует гистопатологического подтверждения. Доброкачественная колонизация дыхательных путей грибами Candida и/или загрязнение респираторного секрета орофарингеальным содержимым встречается гораздо чаще, чем любая из описанных двух форм истинной кандидозной пневмонии.
Для диссеминированного кандидоза с поражением легких характерны [Ruhnken M., 1999]:
• стойкая лихорадка или возврат ее на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия;
• выделение Candida в 2 посевах и более, взятых со слизистых, не граничащих между собой;
• наличие очагов деструкции в органах (печень, селезенка и др.) размерами до 2 см, выявляемых при ультразвуковом или компьютерном исследованиях;
• скудные клинические признаки при пневмонии – сухой кашель, при аускультации хрипов нет;
• при компьютерной томографии легких – множественные мелкие, милиарные очаги, расположенные по периферии;
• признаки кандидозного эндофтальмита (выявление на глазном дне очагов желтоватого или белого цвета);
• выделение культуры Candida в посевах крови и иных биологических стерильных жидкостях;
• выявление нитчатой формы Candida (псевдомицелия) в патологическом материале;
• наличие очагов-отсевов на коже (в виде отдельных образований папулезного характера, розовато-красноватого цвета, размерами 0,3-0,6 см; при их гистологическом или культуральном исследовании выявляются Candida);
• положительные серологические тесты (выявление антигена Candida).

Диагностика

Стратегия пульмонолога при опросе и обследовании больных с жалобами, соответствующими клинике кандидозного бронхита, пульмонита направлена на установление факторов риска:
• У больных с кандидозом слизистых при невыясненном патогенезе (отсутствие в анамнезе терапии цитостатиками, антибиотиками, нормальный эндокринный статус) следует исключать ВИЧ-инфекцию и онкологические заболевания (любой локализации).
• У иммунокомпроментированных больных для возникновения кандидозных осложнений имеет значение уровень CD4+ лимфоцитов в крови, количество нейтрофильных гранулоцитов в крови, высеваемость кандид из крови и выделений, а также жалобы, связанные с поражением глаз, кожи, нервной системы, сердца, мочевыводящих путей, влагалища и др.
• У пациентов стационаров, отделений реанимации и интенсивной терапии при подозрении на кандидоз легких – выяснить количество и характер предшествующей антибиотикотерапии, кортикостероидных и химиотерапевтических средств, состояние кожи и подкожной клетчатки (локальный кандидоз) в месте установления венозных, мочевых катетеров, длительность их применения, а также проведение других ятрогенных вмешательств, учитывать возможность нозокомиальной инфекции.
• У больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких – выяснить наличие и характер противовоспалительной базисной терапии (энтеральный, ингаляционный пути приема кортикостероидных препаратов, профилактика кандидоза рта), давность и частота лечения антибиотиками, возникновение побочных эффектов на их прием, симптомы сахарного диабета.
• Наличие длительного бактериального воспаления, способствующего формированию кандидозного поражения.
• Наличие в анамнезе тяжелых заболеваний, особенно – ЖКТ, и лечения в связи с ними, беременности.
• Наличие искусственного клапана сердца, протезов.
• Характер производственных и жилищных условий.
Лабораторные исследования
Доказательная лабораторная диагностика основана на:
• выявлении возбудителя в асептических жидкостях (кровь, СМЖ, БАС, пунктатах закрытых полостей и биоптатах);
• гистологическом обнаружении микромицетов в тканях с наличием в них признаков защитной реакции – гранулемы с некрозом в центре и гигантских клеток, содержащих элементы гриба по периферии.
Обязательные
• Микроскопия окрашенных препаратов (мокроты, бронхоальвеолярного смыва, биоптата и др.) со следующей целью:
- Обнаружение микромицетов в мокроте/БАС свидетельствует об интенсивной колонизации бронхиального дерева микромицетами, но не является доказательством инвазии.
- Обнаружение активно вегетирующих форм Candida spp. (почкующихся клеток, псевдомицелия и мицелия) – основной лабораторный критерий дифференциальной диагностики кандиданосительства и кандидамикоза дыхательных путей, что должно быть сопоставлено с клинической и рентгенологической картиной легких, уровнем иммуносупрессии, а также с фактом выявления кандид в других органах (например, в моче).
- Ориентировочная оценка количества Candida spp. в мокроте/бронхоальвеолярном лаваже может косвенно помогать в диагностике инвазивного кандидоза.
- Повторное исследование мокроты/БАС: увеличение количества Candida в динамике является косвенным свидетельством возрастания активности микромицетов и должно настораживать относительно развития кандидоза дыхательных путей.
• Культуральная диагностика в биологическом материале (мокрота/БАС, кровь, спинномозговая жидкость, моча и пр.) с посевом материала на среды Сабуро, сусло-агар и др. при 20 ^oС и 37 ^oС с целью выявления Candida spp., количественной и видовой идентификации возбудителя с определением чувствительности к противогрибковым препаратам у иммунокомпроментированных больных.
• Гистологическое исследование биопсийного материала с окрашиванием PAS-методом, по Гридли, калькофлуором белым, гематоксилин-эозином, ШИК-реакцией и пр. с целью установления характера патологического процесса, выявления Candida spp., обнаружения их активно вегетирующих форм. Это самый достоверный диагностический метод кандидоза легких, однако его эффективность не превышает 30%. Необходимо учитывать, что Candida glabrata может напоминать Histoplasma capsulatum.
При наличии показаний
• Подозрение на кандидемию:
- Культуральное исследование крови с целью выявления и идентификации возбудителя из крови. Диагностическую ценность имеют два позитивных результата на высев культуры из образцов крови (культура из крови позитивная менее чем у 50% больных с глубоким висцеральным кандидозом); культуры крови, полученные через центральные катетеры, могут показать рост грибов, связанный с обсеменением катетеров, что, однако, у лихорадящих больных предполагает возможность наличия кандидоза.
- Специфическая иммунологическая диагностика содержания антигенов кандид в препаратах крови методами ИФА (определение кандидозного маннана и энолазы), РА, РСК, РПГА, иммуно-электрофореза, тест латекс-агглютинации Platelia (чувствительность и специфичность этих тестов ненадежна).
- Определение содержания в сыворотке крови метаболитов Candida – арабинитола (чувствительность и специфичность теста ненадежна).
• Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР).
• Подозрение на наличие диссеминированного процесса с поражением других органов:
- Культуральное исследование мочи. Диагностическую ценность имеет два позитивных результата на высев культуры из образцов мочи в отсутствии уринарного катетера (указывает или просто на колонизацию, или на наличие кандидозного поражения почек).
- Культуральное исследование СМЖ.
• Диагностика специфической сенсибилизации к Candida (методы недостаточно информативны из-за ложноположительных результатов):
- Серологические исследования сыворотки крови с целью установления гиперчувствительности немедленного типа к Candida (содержание специфического IgE, IgG в сыворотке крови).
- Кожные пробы с микотическими антигенами/токсинами – кандидином (левурин, оидиомицин).
• При наличии поражения кожи/ногтей – микробиологическое исследование соскобов кожи/ногтей с целью выявления Candida spp., проведения видовой идентификации Candida, определения чувствительности к антифунгальным препаратам.
• При наличии обострения хронического бронхолегочного процесса – бактериологическое исследование мокроты/БАС с целью установления возможной причины и характера эндобронхиального воспаления (выделение в диагностическом титре условно-патогенных бактерий является показанием к проведению антибактериальной терапии, несмотря на интенсивную колонизацию дыхательных путей Candida spp.).
• При наличии кандидоза пищевода: гастроскопия, колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, малого таза, предстательной, молочной железы и др. (для исключения онкопатологии).
Инструментальные и другие методы диагностики
Обязательные
• Рентгенографическое исследование и компьютерная рентгенография органов грудной клетки – с целью установления наличия поражения легких.
• Бронхоскопия с получением бронхоальвеолярного смыва для микроскопического и культурального исследования.
При наличии показаний
• С целью установления диагноза – биопсия легкого.
• При наличии хронического бронхолегочного процесса:
- Исследование функции внешнего дыхания с целью установления степени выраженности обструктивных нарушений в динамике. При неудовлетворительной динамике восстановления проходимости бронхов через 7-10 дней после начала комплексной противовоспалительной терапии по поводу основного заболевания, на фоне выделения негнойной мокроты в количестве более 20 мл в сутки с наличием Candida в титре 10³ Ед/мл и выше, можно заподозрить кандидоз бронхов с наличием сенсибилизации к Candida.
• При подозрении на диссеминированный кандидоз – ультразвуковое исследование/КТ паренхиматозных органов брюшной полости (для выявления возможных очагов деструкции).
Консультации специалистов
Обязательные
• Гинеколог – для исключения грибкового поражения половых органов.
• Стоматолог – для исключения кандидозного поражения полости рта.
• Дерматолог – для исключения кожных грибковых поражений.
• Отоларинголог – исключения грибкового поражения лор-органов.
При наличии показаний
• Эндокринолог – выявление сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе для определения адекватной медикаментозной терапии диабета.
• Офтальмолог – для исключения грибкового поражения глаз (после восстановления количества нейтрофилов).
• Невропатолог – для исключения грибкового поражения нервной системы.
Дифференциальная диагностика

Лечение

Фармакотерапия
Показания к антифунгальной терапии у больных без нейтропении:
• колонизация кандидами нескольких локусов;
• наличие многих факторов риска (антибиотикотерапия, внутрисосудистый катетер, гемодиализ и др.).
Лечение может существенно изменяться в зависимости от основного заболевания, иммунного статуса пациента, степени распространенности инфекции, факторов риска, видов грибов Candida, ответственных за развитие инфекции, и, в некоторых случаях, их чувствительности к противогрибковым препаратам. Цель лечения – устранение симптомов и клинико-лабораторных признаков заболевания, а также предотвращение рецидивов. Безрецидивного течения кандидоза можно достичь только у больных с полной коррекцией фонового состояния. Так, при СПИДе рецидивы кандидоза прекращаются при условии успешной высокоактивной антиретровирусной терапии, обеспечивающей снижение вирусной нагрузки и увеличение количества CD4+-лимфоцитов.
У иммунокомпетентных больных противогрибковые препараты для лечения больных ХНЗЛ должны назначаться по строгим показаниям, часто – после проведения комплексной противовоспалительной терапии, что приводит к исчезновению
дрожжевых микромицетов из дыхательных путей и улучшает результаты лечения больных. Неразумное использование противогрибковой терапии у больных с трахеобронхиальной колонизацией или орофарингеальной контаминацией респираторного секрета может вести к селекции резистентных микроорганизмов.
При оральном кандидозе приблизительно равны по эффективности клотримазол в таблетках по 10 мг 5 раз в день, нистатин в виде оральной суспензии и флуконазол в таблетках по 100 мг в день. При отсутствии эффекта назначают раствор итраконазола по 100 мг дважды в день, каспофунгин (первая доза – 70 мг, затем – по 50 мг ежедневно) или амфотерицин В (0,3-0,5 мг/кг/сутки).
При эзофагите наиболее эффективен флуконазол в таблетках по 100-200 мг в день, однако при отсутствии эффекта назначается раствор итраконазола по 100 мг дважды в день, а у имунокомпроментированных пациентов при азол-резистентной форме – каспофунгин (первая доза – 70 мг, затем – по 50 мг ежедневно) или амфотерицин В (0,3-0,5 мг/кг/сутки). Однако часто наблюдаются рецидивы.
При инвазивном кандидозе легких при отсутствии нейтропении назначается флуконазол по 400 мг/сутки, или амфотерицин В (0,5-1,0 мг/кг/сутки), или липидный комплекс амфотерицина В, или липосомальный амфотерицин В (по 5 мг/кг/сутки), или каспофунгин (первая доза – 70 мг, затем – по 50 мг ежедневно). Чувствительность C. glabrata к флуконазолу может быть невысокой, поэтому дозу флуконазола целесообразно увеличивать до 800 мг/сутки, или использовать амфотерицин В, или каспофунгин. Каспофунгин активен в отношении многих азол-резистентных штаммов кандид.
При наличии нейтропении предпочтительно начальное использование амфотерицина В, или его форм в подобных дозировках. Амфотерицин В и флуконазол хорошо проникают в плевральную полость, поэтому интраплевральные инъекции этих препаратов нецелесообразны.
Эмпирическая терапия предполагаемого диссеминированного кандидоза у лихорадящих больных без нейтропении включает внутривенный амфотерицин B, или внутривенный, или пероральный флуконазол. У иммунокомпетентных лиц при катетерзависимой фунгемии удаляется катетер и назначается флуконазол (400 мг/сутки), амфотерицин В (0,5-1,0 мг/кг/сутки), или каспофунгин (первая доза – 70 мг, затем – по 50 мг ежедневно) внутривенно.
Противогрибковые препараты для системного применения (J02A)
1. Амфотерицин В (J02AA01). У клинически нестабильных пациентов (шок, полиорганная недостаточность), новорожденных, а также при неуточненном виде возбудителя показано начальное применение амфотерицина В в дозе 0,6 мг/кг/сут, так как его спектр действия шире, чем у флуконазола (при выявлении С. glabrata – в дозе 0,8-1,0 мг/кг/сут). Применяется при неэффективной терапии флуконазолом в дозе 0,5-0,7 мг/кг в сутки внутривенно. Продолжительность терапии обычно составляет 2-3 недели. На завершающих этапах лечения амфотерицин В может быть заменен флуконазолом. Липосомальная форма применяется внутривенно в дозировке 3-5 мг/кг/сут.
2. Производные имидазола (J02AB)
Кетоконазол (J02AB02). Оральный прием эффективен у иммунокомпетентных больных с локализированным кандидозом. Доза кетоконазола – 200-400 мг в день в течение 5-7 дней. Из клинической практики вытесняется азолами второго поколения.
3. Производные триазола (J02AC)
3.1. Флуконазол (J02AC01) – основной препарат для терапии кандидоза, включая тяжелые диссеминированные формы. Назначают клинически стабильным пациентам в дозе от 6 до 12 мг/кг/сут (средняя доза – 400 мг/день, продолжительность – 14-21 дней), а также при выделении С. lusitaniae (устойчив к амфотерицину В). Проникает в спинномозговую жидкость. К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata. Хорошо переносится. У иммунокомпетентных больных эффективными дозами могут быть 100-200 мг/день.
Повторные курсы лечения или использование длительной терапии для рецидивирующих инфекций – главные факторы риска для развития азоло-рефрактерных штаммов грибов.
3.2. Итраконазол (J02AC02) – препарат резерва при неэффективности флуконазола. Более токсичный, плохо всасывается. Препарат можно давать один раз в сутки. Высокие дозы (более 400 мг/сутки) назначают в два приема. Для профилактики кандидоза у иммуносупрессированных больных применяют по 200 мг/сутки. Обычный прием – по 10 мл (100 мг) натощак.
3.3. Вориконазол (J02AC03) – в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata. При неэффективности флуконазола применяют вориконазол 4 мг/кг/сутки в 2 приема внутривенно (средняя поддерживающая доза – 0,4 в сутки). Эффективен при менингите. Имеет низкий уровень побочных эффектов. При наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь. Продолжительность терапии обычно составляет 2-3 недели.
4. Прочие противогрибковые средства для системного применения (J02AX)
4.1 Флуцитозин (J02AX01) эффективен при генерализированном кандидозе в сочетании с амфотерицином В. Имеет активность против многих изолятов Candida, однако используется редко. Применяют внутривенно в дозе
100-200 мг/кг/сутки или 7,5 г/день перорально в три приема. Токсичен. Комбинированное лечение может продолжаться до 6 недель и дольше под контролем клиренса креатинина.
4.2 Каспофунгин (J02AX04) имеет высокий профиль безопасности, проявляет фунгицидную активность против Candida spp., включая резистентные к азолам C. krusei и C. glabrata, высоко эффективен при инвазивном кандидозе. Каспофунгин применяют только внутривенно. Рекомендуемые дозы: в первый день – 70 мг один раз, затем – 50 мг один раз в день внутривенно. Выпускается в виде раствора для внутривенных инфузий по 50 мг и 70 мг. Может быть использован при неэффективности терапии флуконазолом. Продолжительность терапии – 2-3 недели.
5. Кишечные противомикробные препараты (A07A)
5.1. Нистатин (A07AA02) не всасывается из кишечника после приема per os, спектр его применения узок, применяется в легких случаях кандидоза у иммунокомпетентных лиц на фоне антибиотикотерапии с признаками кандидоза желудочно-кишечного тракта и вагинита. Взрослым назначают по 500000 ЕД 3-4 раза в сутки. Суточная доза препарата – до 6000000 ЕД, продолжительность курса лечения – 7-10 дней.
5.2. Натамицин (A07AA03), Пимафуцин – полиеновый антибиотик, активен в отношении Candida albicans. Благодаря кишечнорастворимой оболочке действует только в кишечнике. Возможно применение при кандидозе дыхательных путей, протекающем на фоне кандидоза желудочно-кишечного тракта и вагинита. Внутрь взрослым назначают по 100 мг (1 таблетка) 4 раза/сут в течение 1 недели.
Диета
Ограничение углеводов (сахаров, сладких фруктов и ягод, кондитерских изделий, меда, молока, белокочанной капусты, бобовых, кваса, пива и др.).

Критерии эффективности и продолжительность лечения
Средняя продолжительность лечения кандидоза дыхательных путей у иммунокомпетентных лиц – 10-14 дней, что сопровождается исчезновением клинических проявлений кандидоза слизистых, нормализацией показателей функции дыхания, исчезновением кандид из мокроты. При наличии фунгемии противогрибковая терапия должна проводиться в течение 2 недель после устранения лихорадки.
Исход заболевания у иммунокомпроментированных лиц во многом зависит от времени начала лечения, которое следует начинать как можно раньше, часто – проводить эмпирически у лихорадящих больных. Антифунгальное лечение продолжается не менее пяти дней после нормализации температуры тела. Перед завершением лечения необходимо убедиться в отсутствии у больного признаков кандидемии и очагов инфекции. После завершения лечения показано наблюдение в течение не менее двух месяцев для исключения возникновения поздних очагов гематогенной диссеминации.

Профилактика
• Профилактика антиботик-ассоциированной диарреи в группах риска:
- По возможности – отмена антибиотиков.
- Ограничение потребления углеводов.
- Применение пребиотических и пробиотических лекарственных средств.
- При наличии эпизодов кандидоза в анамнезе – применение одновременно с антибиотиком антимикотического средства, выбор которого зависит от состояния иммунной системы и тяжести предшествующего эпизода.
• Профилактика кандидоза полости рта и дыхательных путей у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких, применяющих в качестве базовой противовоспалительной терапии кортикостероидные препараты:
- Полоскание полости рта раствором 2% соды после каждой ингаляции кортикостероидного препарата.
- Использование спейсеров при ингаляции кортикостероидсодержащих препаратов.
- Профилактические осмотры у стоматолога для своевременного лечения кандидозного стоматита.
- Чистка зубов после каждого приема пищи.
- Использование мягких зубных щеток.
- Полоскание рта перед приемом противогрибковых таблетированных лекарств со сниманием зубных протезов.
- Зубные протезы помещать на ночь в раствор хлоргексидина.
- Не употреблять очень горячую и острую пищу.
- Своевременное адекватное лечение обострений заболевания с применением по показаниям антибиотикотерапии (при наличии гнойной мокроты), кортикостероидных препаратов (при наличии аллергического, обструктивного бронхиального компонентов), эффективная эвакуация мокроты из дыхательных путей с использованием муколитических средств, по показаниям – бронхоальвеолярного лаважа, физиотерапевтических методов.
- Санация очагов микотической инфекции на коже и ногтях.
- Периодическое (1-2 раза в год) использование иммуномодулирующих препаратов соответственно иммунологическому статусу.
- При возможности – перевод больных с приема энтеральных кортикостероидных средств на ингаляционные.
• Профилактика инвазивных микозов большими дозами широкоспектральных антимикотических средств:
- у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток;
- при трансплантации печени;
- при абдоминальных вмешательствах.
• Превентивная антимикотическая терапия у пациентов с эпизодами кандидозных поражений различной локализации в анамнезе:
- у иммунокомпроментированных больных ВИЧ-СПИД;
- у получающих иммуносупрессивную терапию.
• Длительная поддерживающая терапия может способствовать формированию азол-резистентного кандидоза. Однако, флуконазол 100-200 мг в день или 1 раз в неделю (или раствор итраконазола) может быть эффективен у пациентов с множественными рецидивами орального/пищеводного кандидоза. Эффективная коррекция иммунного статуса позволяет отменить поддерживающую терапию.
• В отделениях интенсивной терапии в группах высокого риска (у хирургических больных, после пересадки органов, у больных с постоянной или рефрактерной желудочно-кишечной утечкой, у лихорадящих больных с нейтропенией и др.) с целью предупреждения развития инвазивного кандидоза:
- Применение эмпирической противогрибковой терапии (однако, отсутствие колонизации грибами Candida указывает на низкий риск развития инвазивного кандидоза и является основанием для задержки начала эмпирической терапии).
- Удаление венозных катетеров на 5-6 день у ослабленных больных, если это возможно.
• Полная коррекция фонового состояния у имунокомпроментированных больных:
- При СПИДе рецидивы кандидоза прекращаются только при успешной высокоактивной антиретровирусной терапии и увеличении в крови числа CD4+-лимфоцитов.
- У лейкемических больных – увеличение уровня гранулоцитов (введение их больным).
• На производстве, связанном с дрожжевыми микромицетами с целью профилактики микотических и аллергических легочных заболеваний:
- Соблюдение техники безопасности: полноценное проветривание помещений, предотвращение непосредственных контактов с микромицетными элементами, ношение спецодежды, замена респираторов, предотвращение вредных выбросов в окружающую среду, соблюдение гигиенических мер и пр.
• Профилактика и мероприятия по борьбе с внутрибольничными микозами:
- Обучение медицинского персонала (особенно работающего с недоношенными и ослабленными детьми и с иммунодефицитными пациентами) обработке (дезинфекции) рук, правилам обработки и обеззараживания инструментов, проведению профилактических мероприятий.
- Строгая изоляция больных госпитальным кандидозом необязательна, но в этих случаях от медицинского персонала требуется четкое соблюдение мер профилактики распространения дрожжеподобных грибов контактно-бытовым путем.