Двойные антидеспрессанты: новый виток развития по спирали

В декабре 2006 года в г. Киеве состоялся круглый стол, на котором ведущие украинские специалисты в области психиатрии обсуждали актуальные проблемы оказания помощи больным депрессией: причины низкой обращаемости пациентов в психиатрическую службу, увеличение доли соматизированных депрессий, недостаточная эффективность существующих алгоритмов лечения и возможные пути улучшения сложившейся ситуации.

Т. И. Берадзе, В.С. Подкорытов, Н.И. Долишня, И.А. Марценковский, Д.В. Судья

Актуальность депрессивных расстройств
Комментирует глава Международного центра психического здоровья, директор по международным вопросам Украинской ассоциации психиатров Т. И. Берадзе
Депрессия – одно из самых распространенных психических заболеваний, встречающееся во всех странах мира. По данным ВОЗ, в 1998 году униполярная большая депрессия занимала пятое место среди всех причин заболеваемости населения планеты и третье – среди причин заболеваемости у женщин. Согласно прогнозам, к 2020 году униполярная депрессия выйдет на второе место среди причин заболеваемости, уступив место лишь ишемической болезни сердца.
Средний возраст начала депрессии приходится на 35-40 лет, однако в последние годы увеличется удельный вес лиц более молодого возраста (даже подростков), страдающих депрессией.
Депрессивное расстройство ограничивает трудоспособность (на ее долю приходится 6,2% всех лет жизни, утраченных в связи с болезнью и преждевременной смертью), снижает социальную активность, приводит к значительным сложностям в поддержании межличностных отношений, что негативно сказывается как на самом пациенте и его близких, так и на благополучии общества в целом. Помимо негативных последствий, связанных с затратами на лечение, потерей трудоспособности и преждевременной смертью, существует и другой ущерб, который не поддается количественной оценке. Речь идет о нереализованных способностях и утраченных возможностях, что особенно актуально для молодых людей.
Одной из основных проблем сегодня является то, что депрессивные расстройства активно не выявляются и не диагностируются. Крупномасштабное европейское эпидемиологическое исследование DEPRES, в ходе которого было обследовано более 78 тысяч человек, показало, что из 17% пациентов, страдающих депрессией, 69% не получают адекватной медикаментозной терапии. Только 7,1% пациентов с развернутым депрессивным эпизодом назначали антидепрессанты.
Неоднократно предпринимались попытки проанализировать причины сложившейся ситуации. Достаточно часто пациенты считают, что проблема может решиться без их активного вмешательства, дескать, все пройдет само собой, потому и не предпринимают никаких действий либо пытаются справиться с болезнью самостоятельно. Следует отметить, что существенным препятствием для обращения за специализированной психиатрической помощью являются предубеждения, связанные с психическими болезнями, и страх госпитализации. В ходе исследования также было отмечено, что зачастую пациенты не удовлетворены качеством лечения: 37% опрошенных пациентов уверены, что медикаментозная терапия не сможет им помочь; 10,7% – не удовлетворены лечением; 19,3% – считают, что получаемые ими ранее антидепрессанты были не эффективны.

Можно ли повысить эффективность лечения больных с депрессией?
Комментирует заведующий отдела клинической, социальной и детской психиатрии Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины
В.С. Подкорытов
Для улучшения качества оказываемой медицинской помощи пациентам с депрессией необходимо в первую очередь обеспечить максимально раннюю ее диагностику и назначить лечение с применением эффективных антидепрессантов в адекватных терапевтических дозировках. Даже при правильно поставленном диагнозе лечение депрессии оказывается неэффективным или недостаточно эффективным в связи с тем, что врачи используют антидепрессанты в слишком малых дозах и достаточно непродолжительный срок. В крупномасштабном исследовании, в котором принятли участие около миллиона пациентов, впервые обратившихся за медицинской помощью, было показано, что только 11% больных получали антидепрессанты в эффективных терапевтических дозировках.

Еще одной насущной проблемой остается высокая резистентность к существующей терапии; в среднем в 30-40% случаев депрессивных расстройств наблюдается резистентность к проводимой тимоаналептической терапии. Такой высокий удельный вес пациентов, не отвечающих на применяемую медикаментозную терапию, обосновывает синтез новых, эффективных антидепрессантов, что позволит более дифференцированно подходить к выбору терапии для различных пациентов.
Выбор антидепрессанта должен проводиться с учетом клинической формы аффективного расстройства, состояния пациента и базироваться на принципах эффективной монотерапии, безопасности и переносимости. Как известно, депрессивная, тревожная, обсессивно-компульсивная, ипохондрическая, соматоформная симптоматика по своей психопатологической структуре относится к различным регистрам психической патологии. Однако, как показывает ежедневная клиническая практика, эти психопатологические феномены зачастую сосуществуют. В основе их клинических проявлений лежат изменения на биохимическом уровне, нарушение обмена нейромедиаторов в синапсах головного мозга. Можно выделить симптомы, связанные с дефицитом преимущественно серотонина (суицидальные мысли, ажитация, снижение либидо, нарушение аппетита, раздражительность), норадреналина (апатия, заторможенность, нарушение концентрации, упадок сил, утомляемость), и смешанные, вызванные дефицитом как серотонина, так и норадреналина (утрата интереса, подавленное настроение, снижение самооценки, нарушения сна, тревога).
У 70-80% пациентов с депрессиями диагностируют симптомы, вызванные нарушением обеих медиаторных систем. Препарат, выбор которого базируется на принципах симптоматического похода, способен повысить эффективность антидепрессивной терапии. Так, например, препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) ингибируют обратный захват только серотонина и, соответственно, преимущественно влияют на симптомы, вызванные нарушением обмена именно этого нейромедиатора. Этим можно объяснить факт, почему СИОЗС менее эффективны по сравнению с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), которые влияют на обмен как серотонина, так и норадреналина. Однако антидепрессанты группы СИОЗСН обладают явными преимуществами по сравнению с ТЦА, вызывая меньшее, сопоставимое с СИОЗС количество побочных эффектов. Таким образом, антидепрессанты с двойным механизмом действия способны значительно повысить эффективность лечения пациентов с депрессией.
В этом году утверждены отечественные клинические протоколы оказания медицинской помощи пациентам с депрессивными эпизодами и рекуррентной депрессией, ограничившие первую линию активной терапии депрессий препаратами из группы СИОЗС и СИОЗСН.

Что могут дать новые антидепрессанты?
Комментирует доцент кафедры психиатрии и психотерапии Львовского национального медицинского университета имени Данила Галицкого
Н.И. Долишня
Рост заболеваемости депрессией поставил перед специалистами разных отраслей (биологами, физиологами, генетиками, психиатрами, психологами, психофармакологами) ряд вопросов, от решения которых зависят дальнейшее продвижение научных исследований, развитие терапии депрессии и возможность ее профилактики:
1. К какому разряду расстройств – эмоциональной или когнитивной сферы – относится депрессия?
2. Является ли депрессия расстройством выражения силы эмоциональных проявлений или их слабости?
3. С чем связана пестрота эмоциональных и эмоционально-когнитивных проявлений у депрессивных больных?
4. С чем связана разница в результатах терапии клинически одинаковых проявлений депрессии?
5. Как объяснить эффективность одних и тех же препаратов при депрессиях разного происхождения?
6. Как соотносится субъективное переживание депрессивных больных с существующей классификацией тяжести клинических проявлений депрессии?
7. От чего зависит терапевтическая тактика?
8. Что ожидают психиатры и пациенты от современных антидепрессантов?

Без сомнения, главными задачами терапии остаются преодоление депрессии и возвращение больных к полноценной жизни. Задачи, скажем честно, не из легких, поскольку клиника депрессии подчиняется и биологическим ритмам. Бытующее среди психиатров мнение о том, что ТЦА избавляют больных от депрессии быстрее, чем другие препараты, утопическое. Трициклические антидепрессанты, словно гвоздь, загоняют депрессию вглубь, защищая на какое-то время больных от переживаний этого неприятного состояния, а врачей – от собственного бессилия перед депрессией.
Внедрение в практику СИОЗС подтвердило моноаминовую концепцию патогенеза депрессивных расстройств. Теоретической предпосылкой создания СИОЗС стала серотониновая концепция депрессии. Хотя эта группа препаратов неоднородна по своей химической структуре, их характерная особенность – обратный захват серотонина из синаптической щели вглубь нейрона без влияния на другие нейротрансмиттеры. Препараты этой группы нашли наиболее широкое применение в психосоматической практике при терапии депрессии легкой и средней степени выражености.

Обсуждая практику применения антидепрессантов, стоит сказать об использовании в клинической практике препаратов, которые способствуют выздоровлению депрессивных больных. Альтернативным терапевтическим подходом представляется создание антидепрессантов с двойной эффективностью. Терапевтическое действие этих препаратов направлено на высвобождение и поддержку тех психических сил организма, которые способствуют получению долгосрочного эффекта, возвращению больных к полноценной жизни. Такой подход к терапии требует, прежде всего, совместной работы больного и врача, их доверия друг к другу и используемым методам терапии. В этом смысле психофармакотерапия достигла достаточно высокого уровня, в настоящее время создано сотни препаратов с антидепрессивной активностью, каждый из которых способствовал расширению наших знаний о депрессии и механизмах ее развития.

Что изменилось в терапии депрессий с момента появления первых антидепрессантов?
Комментирует заместитель директора по международным связям Украинского НИИ социальной, судебной психиатрии и наркологии И.А. Марценковский
До конца 50-х годов прошлого века общепринятого фармакологического способа лечения депрессий не существовало. В клинической практике для лечения депрессий применяли психостимуляторы (амфетамины), при ажитированных тревожных психических состояниях – опиаты, бромиды и барбитураты. Эффективность такой терапии была невысока, поэтому введение в психиатрическую практику электросудорожной терапии стало настоящей революцией в лечении депрессий.
В середине 50-х годов в клиническую практику впервые были введены два антидепрессанта – имипрамин и ипрониазид. Имипрамин – родоначальник класса ТЦА – используется до настоящего времени. Ипрониазид первоначально предназначался для лечения туберкулеза, но впоследствии были выявлены его антидепрессивные свойства. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и ТЦА сохранили свое значение в клинической практике до настоящего времени. По меньшей мере, среди врачей Украины достаточно распространено мнение о том, что по своей тимоаналептической активности они превосходят синтезированные позднее СИОЗС.
Отличительной особенностью антидепрессантов первых генераций был очень широкий спектр механизмов активности: они усиливали нейротрансмиссию серотонина, норадреналина, дофамина, воздействовали на рецепторы постсинаптической мембраны и ауторецепторы. Однако с широким спектром рецепторного действия было связано и большое количество побочных эффектов этих препаратов.
Согласно моноаминовой концепции ключевая роль в происхождении расстройств отводилась снижению уровня моноаминов (прежде всего серотонина) преимущественно в лобной коре головного мозга. Ученые стремились создать препарат, который бы избирательно оказывал действие на обмен серотонина в мозге, в результате чего появился новый класс антидепрессантов – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Но можно ли считать эти препараты в полной мере селективными? По-видимому, нет, поскольку, кроме серотонинергической системы, они воздействуют и на целый ряд других рецепторов пресинаптической и постсинаптической мембран. Такие препараты, как флуоксетин, сертралин, пароксетин, скорее, поливалентные, а не селективные антидепрессанты. По-существу, единственным настоящим селективным СИОЗС остается эсциталопрам. Общим для этого класса препаратов является преимущественное действие на трансмиссию серотонина.
Результаты многочисленных клинических исследований и ежедневная врачебная практика свидетельствуют, что далеко не все депрессии одинаково эффективно лечатся серотонинергическими антидепрессантами, около 50% депрессий резистентны к терапии антидепрессантами группы СИОЗС.
Почему же СИОЗС не достаточно эффективны у значительной части больных с депрессиями? Дело в том, что депрессии достаточно гетерогенны в их основе лежат как нарушения обмена серотонина, так и норадреналина. Именно поэтому следующим шагом в развитии психофармакотерапии депрессий стал поиск препаратов с двойным механизмом действия, воздействующих как на систему серотонина, так и норадреналина, усиливая их трансмиссию. Предполагалось, что препараты класса СИОЗСН сохранят переносимость и безопасность, характерную для класса СИОЗС, однако будут значительно эффективнее за счет двойного механизма действия.
Синтез двойных антидепрессантов – новый виток в истории терапии депрессий, представляющей развитие по спирали. Эволюция происходила от трициклических антидепрессантов к селективным препаратам с последующим возвратом к идее поливалентности антидепрессантов. Речь идет о синтезе препаратов, усиливающих трансмиссию серотонина, норадреналина и, возможно, даже дофамина (что определяет их клиническую эффективность), но интактных к рецепторам пресинаптической и постсинаптической мембран, так как именно с воздействием на ауторецепторы и рецепторы постсинаптической мембраны связаны механизмы терапевтической резистентности и большинство побочных эффектов антидепрессантов.
Таким образом, на рынке появился класс препаратов, которые мы называем селективными антидепрессантами с двойным механизмом действия, влияющие на обмен серотонина и норадреналина.

В каких случаях показаны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина?
Продолжает И.А. Марценковский
Синтезированы три препарата из группы СИОЗСН: милнаципран, венлафаксин и дулоксетин, (последний в Украине не зарегистрирован). Эти препараты воздействуют на нейротрансмиссию серотонина и норадреналина, но принципиально отличаются особенностями своей фармакокинетики и фармакодинамики. В чем заключаются различия между этими препаратами? Если взять венлафаксин, то это препарат, который в большей степени является серотонинергическим антидепрессантом: в низком и среднем диапазоне доз он влияет преимущественно на трансмиссию серотонина и только в высоких дозах проявляет свои норадренергические свойства. Дулоксетин – достаточно мощный норадренергический стимулятор, что может приводить к развитию побочных эффектов, связанных с нарушениями обмена системы норадреналина. Дулоксетин нередко приводит к усилению тревоги, развитию гипертонических кризов. Если говорить о милнаципране (икселе), то принципиальная особенность препарата состоит в сбалансированности серотонинергических и норадренергических механизмов действия, то есть эквивалентности усиления трансмиссии как серотонина, так и норадреналина в любом диапазоне доз.
Возникает вопрос: какое практическое значение имеет сбалансированность серотонинергического и норадренергического механизмов действия? Сбалансированное усиление трансмиссии серотонина и норадреналина играет важную роль для гармоничной редукции таких симптомов депрессии, как подавленное настроение, утрата интересов, нарушение сна, тревога. Сбалансированное усиление трансмиссии серотонина и норадреналина обеспечивает низкий уровень как серотонинергических, так и норадренергических побочных эффектов при применении антидепрессанта в любом диапазоне доз, а также в случае быстрого наращивания доз. Сбалансированное усиление трансмиссии серотонина и норадреналина снижает риск значительного реципрокного усиления трансмиссии дофамина, а при длительном применении – снижает плотность мускариновых рецепторов, что асоциировано с когнитивными нарушениями.
Целый ряд симптомов депрессии (апатия, заторможенность, нарушения концентрационной функции внимания и ассоциированные с ними когнитивные нарушения, астеноадинамические нарушения) в большей степени связаны с недостаточностью нейротрансмиссии норадреналина, чем серотонинергическими нарушениями. При таких депрессиях СИОЗС не достаточно эффективны и препаратами выбора становятся СИОЗСН. Иксел для таких больных является хорошей терапевтической альтернативой.
Депрессивные пациенты с дефицитом трансмиссии норадреналина склонны оценивать свое состояние как тяжелую или хроническую усталость, астению. У таких пациентов снижается социальная активность, наблюдается более низкий уровень когнитивного функционирования.
Еще один клинический вариант депрессий – депрессии у людей пожилого возраста. У таких пациентов депрессивная симптоматика сливается и практически неотделима от симптоматики, связанной с нарушениями интеллектуально-мнестических функций, с когнитивной недостаточностью. Иногда бывает трудно определить, в каких случаях это депрессия апатическая, адинамическая, а в каких – слабоумие. Психиатры иногда используют такой термин, как псевдодеменция. Чтобы там ни было в основе, в структуре нейрохимических нарушений при такой депрессии совершенно очевидно определенную роль играют нарушения мускариновой системы и уменьшение плотности мускариновых рецепторов в головном мозге.
Возникает вопрос, какой должна быть терапия у таких больных? ТЦА не подходят, поскольку они могут усиливать когнитивные нарушения. При таких расстройствах часто используют СИОЗС. Это оправданно с точки зрения безопасности, стремления минимизировать побочные эффекты, прежде всего, соматические, у людей пожилого возраста. Милнаципран (иксел) очень интересен для данного контингента больных, так как способствует повышению содержания норадреналина в лобной коре и, соответственно, улучшению некоторых когнитивных функций, в том числе концентрации внимания. Данный препарат у таких больных более эффективен, чем, к примеру, препараты класса СИОЗС.
Еще одна проблема – терапия классических эндогенных депрессий. Большинство практикующих психиатров склоняются к мысли о том, что СИОЗС при лечении средне-тяжелых меланхолических депрессий уступают по своей эффективности ТЦА. Большую эффективность последних связывают с важной ролью нарушений нейротрансмиссии норадреналина в генезе фазности депрессий. Возможной альтернативой ТЦА при лечении таких депрессий являются антидепрессанты с двойным механизмом действия. Милнаципран эффективен при терапии меланхолических депрессий разной степени тяжести; по своей переносимости и безопасности применения он соответствует уровню серотонинергических антидепрессантов.

Клинический опыт
Комментирует заведующий Донецкого центра первичной диагностики и интенсивной терапии областной клинической психиатрической больницы
Д.В. Судья
В последние годы, и это естественно, все большее значение придается доказательной медицине, принципы которой сегодня ложатся в основу клинических исследований, повседневной врачебной практики. Разработка, исследование и регистрация новых психофармакологических средств опираются на достоверные клинические данные. Сегодня мало доказать, что новый препарат превосходит плацебо по выраженности эффекта, необходимо знать, какие преимущества он дает по сравнению с терапией традиционными препаратами.
Большинство доступных в Украине антидепрессантов применяют при двух типах расстройств: депрессии и тревоге. Выбор конкретного препарата зависит и от симптоматики, и от предпочтений врача. В последние 5-10 лет традиционно назначают при большинстве расстройств тревожного спектра СИОЗС. Раньше тревогу лечили комбинацией ТЦА и транквилизаторов. Оба подхода имеют свои преимущества и недостатки: комбинация амитриптилина и диазепама способна купировать тревогу достаточно быстро, но при этом всегда (!) отмечают избыточную седацию и снижение когнитивных функций, как правило, возникают тягостные побочные эффекты, снижается трудоспособность. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина переносятся легче, но их эффективность обычно ниже по сравнению с трициклическими антидепрессантами, да и сами врачи считают СИОЗС «слабыми» препаратами. Выраженные и зачастую опасные побочные эффекты ТЦА, с одной стороны, и активное продвижение СИОЗС компаниями-производителями, с другой, создали ситуацию, когда пациентам с тревогой и депрессией любой выраженности чаще всего назначают именно СИОЗС. Практически это приводит к двойственной ситуации: с одной стороны, уменьшаются частота и выраженность побочных эффектов терапии, а с другой – эффективность ее снижается. Неэффективность СИОЗС в стандартных дозировках при умеренных и выраженных депрессиях приводит или к необходимости увеличивать (иногда значительно) дозировку, что потенциально опасно развитием осложнений, включая серотонинергический синдром различной тяжести, или вынуждает переводить пациента на ТЦА. Выходом для многих пациентов с депрессиями и тревожными расстройствами может стать применение СИОЗСН, сочетающих в себе эффективность ТЦА и переносимость СИОЗС, в частности милнаципрана.
Приведу несколько клинических примеров, подтверждающих сказанное.

Пациентка К., 48 лет. Работает учителем русского языка и литературы, замужем, имеет взрослого сына. На протяжении 15 лет наблюдается психиатрами по поводу смешанного тревожного и депрессивного расстройства. Впервые расстройства возникли после ссоры с мужем: появилось сердцебиение, ощущение нехватки воздуха, страх смерти. В дальнейшем панические атаки повторялись с частотой
2-3 раза в месяц, сочетались с субдепрессивным настроением. Обследовалась у кардиолога, невропатолога. Обратилась к психиатру, получала амитриптиллин. Первое время отмечала улучшение самочувствия, однако из-за выраженной сонливости прекращала прием терапии. На протяжении последних 5 лет перешла на прием сертралина. В течение года принимала его в дозе 50 мг в сутки, однако вновь участились панические атаки. Доза сертралина была увеличена до 100 мг в сутки. На протяжении последнего года, несмотря на прием сертралина в прежней дозе состояние прогрессивно ухудшалось, панические атаки участились до 2-3 в неделю. Дополнительное назначение гидазепама не было эффективным,
4 месяца назад пациентка переведена на прием милнаципрана по 50 мг 2 раза в сутки, улучшение состояния отметила через неделю приема. На протяжении последнего месяца не было ни одного эпизода пароксизмальной тревоги, каких-либо побочных эффектов терапии не отмечает.
Приведенный пример красноречиво подтверждает предположение, что милнаципран, являясь высокоэффективным и безопасным антидепрессантом, может быть средством выбора для пациентов с тревожными расстройствами.
Терапия депрессий, особенно умеренных и выраженных, длительное время ограничивалась назначением ТЦА (амитриптиллина – при ажитации, мелипрамина – при заторможенности, кломипрамина – при депрессии с навязчивостями). СИОЗС могут быть эффективны при легких и умеренных эпизодах, особенно при непереносимости ТЦА, все-таки уступая последним в эффективности. Ингибиторы МАО не получили широкого распространения из-за выраженных побочных эффектов, определенная осторожность распространилась и на селективные ингибиторы МАО, несмотря на их более благоприятный профиль переносимости. В ситуации, когда приходится выбирать между эффективностью ТЦА и переносимостью СИОЗС, очевидной альтернативой становится применение милнаципрана, сочетающего сильные стороны и тех, и других. Преимущества милнаципрана становятся еще очевиднее, если говорить о специфических группах пациентов, например, о работающих и ведущих активный образ жизни или о пожилых пациентах, особенно чувствительных к побочным эффектам терапии. Еще одним аргументом в пользу применения милнаципрана является его двойной механизм действия, способность воздействовать как на серотонинзависимые (тревогу, дисфорию, снижение аппетита и либидо, суицидальную идеацию), так и на норадреналинзависимые (заторможенность, усталость, апатию, снижение способности к концентрации) симптомы депрессии.
Пациент В., 39 лет. Работает частным предпринимателем, женат, детей нет. Год назад впервые без видимой причины снизились активность, интерес к работе, появилась апатия. По рекомендации родственников обратился к психотерапевту.
Принимал деприм на протяжении месяца, эффекта не наблюдалось. Появились мысли о нежелании жить. Госпитализирован в Центр аффективной патологии. На протяжении двух месяцев принимал флуоксетин по 40 мг в сутки, настроение заметно улучшилось, но сохранялась астения, быстрая утомляемость. После выписки прекратил прием флуоксетина из-за ослабления потенции. Повторное обострение депрессивной симптоматики произошло 3 месяца назад. Начал принимать милнаципран в дозе 50 мг в сутки с увеличением до 100 мг в сутки через неделю. Состояние заметно улучшилось с третьей недели терапии. В стационар не госпитализирован, продолжает работать, каких-либо побочных эффектов не отмечено.
Приведенные примеры, безусловно, не сравнимы с клиническими исследованиями по информативности, но являются первым, необходимым этапом знакомства с новым психофармакологическим средством. Накопление клинического опыта позволит проводить в Украине собственные открытые клинические исследования. Доказательная медицина строится не только на выборках пациентов, но и на отдельных клинических случаях.

Подготовил Сергей Боровик