Эпирубицин инструкция, аналоги и состав

Показания:	Епірубіцин показаний при лікуванні широкого спектра новоутворень, включаючи:• рак молочної залози; • злоякісні лімфоми;• саркоми м’яких тканин;• рак шлунка, рак печінки, підшлункової залози, прямої кишки;• рак шийно-лицьової ділянки;• рак легенів;• рак яєчників;• лейкемію.Внутрішньоміхурове введення Епірубіцину показане:• при лікуванні поверхневого раку сечового міхура (перехідноклітинний рак, карцинома in situ);• для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції.
Форма випуска:	Розчин для ін'єкцій, 2 мг/мл по 5 мл (10 мг), або 25 мл (50 мг), або 50 мл (100 мг), або 100 мл (200 мг) у флаконах № 1
Производитель, страна:	Сіндан Фарма СРЛ/Актавіс Італія С.п.А., Румунія/Італія
Действующее вещества:	1 мл містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду
МНН:	Epirubicin - Эпирубицин
Регистрация:	UA/10274/01/01з 05.12.2014 по 05.12.2019. Приказ 939 від 05.12.2014
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01D Противоопухолевые антибиотики L01DB Антрациклины L01DB03 Epirubicin

Склад:

діюча речовина:epirubicin;

1 мл містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТХ L01D B03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Епірубіцин є антрацикліновим цитотоксичним препаратом. Оскільки відомо, що антрацикліни можуть впливати на численні біохімічні і біологічні функції еукаріотичних клітин, точний механізм цитотоксичної і антипроліферативної дії препарату залишається не зовсім ясним.

Епірубіцин утворює комплекс із ДНК шляхом інтеркаляції плоских витків його молекули між парами нуклеотидних основ із подальшим пригніченням нуклеїнових кислот (ДНК і РНК) і синтезу протеїнів. Ця інтеркаляція запускає процес розщеплення ДНК топоізомеразою ІІ, що проявляється цитоцидними ефектами. Епірубіцин також пригнічує геліказну активність ДНК, що запобігає ензиматичній сепарації подвійного ланцюга ДНК і впливає на реплікацію і транскрипцію. Епірубіцин також бере участь в окисно-відновних реакціях шляхом утворення цитотоксичних вільних радикалів. Антипроліферативна і цитотоксична дія епірубіцину є результатом цих або подібних механізмів.

Епірубіцин діє цитотоксично in vitro на різні клітинні лінії людей і первинні культури пухлин людини. Він також активний in vivo проти різних пухлин людини (включно з пухлинами молочної залози).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика Епірубіцину в діапазоні доз 60-150 мг/м² є лінійною. Плазматичний кліренс не залежить від тривалості інфузії чи способу введення.

Розподіл. Після внутрішньовенного введення Епірубіцин швидко і добре розподіляється у тканинах. Зв’язування Епірубіцину з білками плазми крові, головним чином з альбуміном, становить приблизно 77 % і не залежить від концентрації препарату. Епірубіцин здатний накопичуватися в еритроцитах, загальна концентрація препарату в крові майже вдвічі перевищує концентрацію препарату в плазмі крові.

Метаболізм. Епірубіцин екстенсивно і швидко метаболізується у печінці та в інших органах і клітинах, включаючи еритроцити.

Епірубіцинол (основний метаболіт) in vitro проявляв цитотоксичну активність у десять разів меншу, ніж Епірубіцин. Малоймовірно, що епірубіцинол накопичиться in vivo в концентрації, достатній для досягнення цитотоксичного ефекту, оскільки концентрація його в плазмі крові нижча, ніж концентрація незміненого препарату. У решти метаболітів не виявлено значної активності або токсичності.

Виведення. Епірубіцин і його основні метаболіти виводяться шляхом біліарної екскреції і меншою мірою – з сечею. Період напіввиведення Епірубіцину становить приблизно 40 годин.

Клінічні характеристики.

Показання.

Епірубіцин показаний при лікуванні широкого спектра новоутворень, включаючи:

• рак молочної залози;
• злоякісні лімфоми;
• саркоми м’яких тканин;
• рак шлунка, рак печінки, підшлункової залози, прямої кишки;
• рак шийно-лицьової ділянки;
• рак легенів;
• рак яєчників;
• лейкемію.

Внутрішньоміхурове введення Епірубіцину показане:

• при лікуванні поверхневого раку сечового міхура (перехідноклітинний рак, карцинома in situ);
• для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції.

Протипоказання.

Епірубіцин протипоказаний при:

• Підвищеній чутливості до епірубіцину або до допоміжних речовин препарату.
• Підвищеній чутливості до інших антрациклінів та антрацендіонів;
• Періоді годування груддю.

Протипоказання для внутрішньовенного застосування:

• Персистуюча мієлосупресія унаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії.
• Тяжкі порушення функцій печінки.
• Отримання раніше максимальної кумулятивної дози епірубіцину та/або інших антрациклінів та антацендіонів (наприклад, доксорубіцину або даунорубіцину).
• Міокардіопатія.
• Нещодавно перенесений інфаркт міокарда.
• Кардіологічні захворювання, у тому числі в анамнезі (зокрема, міокардіальна недостатність IV ступеня, гострий інфаркт міокарда або інфаркт міокарда в анамнезі, що спричинив міокардіальну недостатність III або IV ступеня, гострі запальні захворювання серця, аритмії з серйозними гемодинамічними порушеннями).
• Нестабільна стенокардія.
• Гострі системні (генералізовані) інфекції.

Протипоказання для внутрішньоміхурового застосування:

• Інфекції сечового тракту.
• Інвазивні пухлини, що проникли через стінку сечового міхура.
• Проблеми з катетеризацією (а саме: уретральна непрохідність, спричинена значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).
• Запалення сечового міхура.
• Гематурія.
• Великий залишковий об’єм сечі.
• Зморщений сечовий міхур.

Особливі заходи безпеки.

Запобіжні заходи. З огляду на токсичну природу препарату слід дотримуватися певних запобіжних заходів.

• Персонал повинен мати хорошу підготовку з техніки розведення і введення.
• Вагітних не слід допускати до роботи з препаратом.
• Персонал, який працює з Епірубіцином, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, захисний халат, одноразові рукавички і маску.
• Робоча поверхня повинна бути пристосована для розчинення препарату (бажано під системою з ламінарним потоком повітря); робоча поверхня повинна бути захищена одноразовим абсорбуючим папером на пластиковій основі.
• Усі засоби, що використовуються при приготуванні розчину, введенні препарату чи прибиранні, включаючи рукавички, слід зібрати в одноразові пакети для токсичних відходів з метою подальшої утилізації високою температурою.
• Розлитий або розбризканий розчин слід прибирати з використанням розчину натрію гіпохлориду (1 % активного хлору) шляхом промокування і змивання водою.
• Усі матеріали, використані для прибирання, знищують, як вказано вище.
• У разі контакту шкіри слід промити уражену ділянку водою з милом або розчином натрію бікарбонату. Однак не слід при цьому використовувати щітку.
• У разі контакту з оком (очима) утримуйте повіку ураженого ока (очей) і промивайте очі великою кількістю води впродовж щонайменше 15 хвилин. Потім зверніться до лікаря.
• Завжди мийте руки після зняття рукавичок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Епірубіцин можна застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними засобами, але надзвичайно важливо ніколи не змішувати його з цими препаратами в одному шприці. Адитивна токсичність особливо негативно впливає на кістковий мозок, інші органи кровотворення і травну систему.

Потенційний ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримують супутню терапію кардіотоксичними препаратами (наприклад, 5-фторурацил, циклофосфамід, цисплатин, таксани) або променеву терапію (супутню чи в анамнезі) на ділянку середостіння.

При комбінованому застосуванні епірубіцину та інших препаратів, які можуть спричиняти серцеву недостатність (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), необхідно регулярно контролювати функції серця впродовж усього курсу лікування.

Епірубіцин метаболізується переважно в печінці, тому супутня терапія препаратами, що впливають на функцію печінки, може змінювати метаболізм або фармакокінетику епірубіцину, отже, впливати на його ефективність і токсичність.

Антрацикліни, в т.ч. епірубіцин, не повинні застосовуватися одночасно з іншими кардіотоксичними засобами, окрім випадків, коли проводиться ретельний моніторинг функцій серця. У пацієнтів, які застосовують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними засобами, особливо тих, яким властивий тривалий період напіввиведення (наприклад, трастузумаб), також існує підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумаба становить близько 28,5 днів та може циркулювати в крові до
24 тижнів. Тому лікарю по можливості слід уникати супутньої терапії антрацикліну впродовж 24 тижнів після закінчення терапії трантузумабом. Якщо антрацикліни застосовуються впродовж цього періоду, рекомендується ретельний моніторинг функцій серця.

Пацієнтам, які застосовують епірубіцин, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Убиті або інактивовані вакцини можуть застосовуватися, але відповідь на такі вакцини може бути зменшена.

Було виявлено взаємодію епірубіцину з циметидином, дексверапамілом, дексразоксаном, доцетакселом, інтерфероном-α2b, паклітакселом і хініном.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику епірубіцину і, можливо, посилювати пригнічення функції кісткового мозку.

Спостерігається збільшення концентрації метаболітів епірубіцину в плазмі крові при введенні доцетакселу одразу ж після епірубіцину.

При комбінованому застосуванні з інтерфероном-α2b може зменшуватися період напіввиведення у термінальній фазі і загальний кліренс епірубіцину.

Якщо паклітаксел давати перед епірубіцином, він може спричинити підвищення плазмових концентрацій незмінного епірубіцину і його метаболіту, проте останній не є ані токсичним, ані активним. При застосуванні таксанів (паклітакселу або доцетакселу) після епірубіцину змін у його фармакокінетиці не спостерігалось. В одному дослідженні є свідчення про здатність епірубіцину знижувати кліренс паклітакселу.

Таку комбінацію можна застосувати, якщо препарати застосовуватимуться по черзі. Інфузії епірубіцину і паклітакселу слід проводити з інтервалом принаймні 24 години.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові у тканини, а також впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

При введенні епірубіцину кожні 3 тижні в дозі 100 мг/м² поверхні тіла після терапії циметидином у дозі 400 мг 2 рази на добу було відзначено 50 % збільшення ПФК для епірубіцину і 41 % збільшення ПФК для епірубіцинолу. Оскільки не було виявлено змін ПФК для 7-дезоксидоксорубіцинолу аглікону і зниження печінкового кровотоку, зазначене явище не пояснюється зниженням активності ферментів системи цитохрому P450. Впродовж терапії епірубіцином лікування циметидином слід припинити.

При призначенні епірубіцину необхідно врахувати можливість вираженого порушення кровотворення після попередньої терапії препаратами, які пригнічують функцію кісткового мозку (наприклад, цитостатики, сульфонамід, хлорамфенікол, дифенілгідантоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби).

У пацієнтів, які отримують комбіноване лікування антрациклінами і дексразоксон, може мати місце посилення мієлосупресії.

Особливості застосування.

Загальні. Лікування Епірубіцином повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога. Перед початком лікування Епірубіцином пацієнтам слід пройти ретельне обстеження з визначенням головних лабораторних показників і функції серця. Застосування високих доз епірубіцину може спричинити появу побічних реакцій, що аналогічні лікуванню стандартними дозами, але при цьому тяжкість нейтропенії та стоматиту/мукозиту може бути вища. Тому лікувальні заклади, в яких проводиться терапія Епірубіцином (особливо у випадку лікування високими дозами), повинні бути відповідним чином оснащені для можливості діагностики та лікування ускладнень внаслідок мієлосупресії.

Стан пацієнта повинен відновитися після гострого токсичного впливу попереднього лікування цитотоксичними засобами (наприклад, при тяжкому стоматиті або мукозиті, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованій інфекції) перед початком лікування епірубіцином.

Реакції у місці ін’єкції. В результаті ін’єкції у малу судину чи внаслідок повторних ін’єкцій у одну вену може розвинутися флебосклероз. Дотримання рекомендованих процедур введення препарату зводить до мінімуму ризик флебіту/тромбофлебіту в місці ін’єкції.

Екстравазація. Екстравазація епірубіцину під час внутрішньовенної ін’єкції може спричинити місцевий біль, тяжкі ураження тканин (утворення пухирів, тяжкий целюліт) і некроз. Якщо під час внутрішньовенного введення епірубіцину проявляються ознаки екстравазації, інфузію препарату слід негайно припинити. Побічні реакції внаслідок екстравазації анатрациклінів можна попередити або зменшити, якщо негайно застосувати специфічне лікування, наприклад, дейтрон (будь ласка, перед застосуванням ознайомтеся з відповідною інструкцією для медичного застосування цього лікарського засобу). Біль у пацієнта можна полегшити, якщо охолодити відповідну зону і тримати її охолодженою, застосовуючи гіалуронову кислоту та диметилсульфоксид. Надалі за станом пацієнта слід уважно спостерігати, оскільки некроз може з’явитися через кілька тижнів після екстравазації, і треба проконсультуватися із пластичним хірургом щодо його видалення.

Функція серця. Лікування антрациклінами асоційоване з ризиком кардіотоксичності, що може проявлятися у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.

Прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу епірубіцину переважно являють собою синусову тахікардію та/або неспецифічні зміни сегменту ST-T на електрокардіограмі. Також повідомлялося про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрастистоли, шлуночкову тахікардію та брадикардію, а також передсердо-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Як правило, ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності і загалом не вимагають припинення лікування епірубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність, як правило, виникає у пізній період застосування епірубіцину або через 2-3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або ознаками та симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Найтяжкішою формою та небезпечною для життя формою антрациклін-індукованої кардіоміопатії є ЗСН, яка є кумулятивним дозообмежуючим проявом токсичності препарату і може не піддаватися відповідному лікуванню.

Ризик розвитку ЗСН швидко збільшується зі збільшенням загальних кумулятивних доз епірубіцину, які перевищують 900 мг/м². Перевищувати таку кумулятивну дозу слід тільки з особливою обережністю і тільки у виключних випадках. При вирішенні питання про максимально допустиму кумулятивну дозу Епірубіцину слід враховувати супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами.

Перед початком і після закінчення кожного курсу терапії рекомендується проводити дослідження ЕКГ. Такі зміни ЕКГ, як сплощення або інверсія зубця Т, депресія сегменту ST або аритмії (зазвичай транзиторні та оборотні), не обов’язково є підставою для припинення терапії препаратом.

Моніторинг функції серця. Функцію серця слід оцінювати до початку застосування епірубіцину і контролювати її впродовж курсу лікування з метою зменшення ризику розвитку тяжких порушень з боку серця.

Ризик може бути зменшено при регулярному моніторингу фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) впродовж курсу лікування з припиненням застосування препарату при перших ознаках погіршення функції серця. Належні кількісні методи для регулярної оцінки функції серця (величини ФВЛШ) включають багатоканальну радіоізотопну ангіографію (MUGA) або ехокардіографію (ЕхоКГ). Рекомендовано оцінити початковий стан серця за допомогою ЕКГ та MUGA або ЕхоКГ, зокрема у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку підвищеної кардіотоксичності. Регулярне визначення ФВЛШ за допомогою MUGA або ЕхоКГ особливо важливо при застосуванні високих кумулятивних доз антрациклінів. Оцінка має проводитися за допомогою одного і того самого методу впродовж усього періоду спостереження.

Серцеву недостатність (класу ІІ-ІV, відповідно до класифікації Нью-Йорської кардіологічної асоціації [NYHA]) відмічали у пацієнтів, які отримували монотерапію трастузумабом або лікування трастузумабом у поєднанні з іншими антрациклінами, такими як епірубіцин. Такі порушення можуть бути від середньої тяжкості до тяжких, а також можуть мати летальний наслідок. У теперішній час заборонено застосовувати комбінацію трестузумабу і антрациклінів, таких як епірубіцин, окрім як в умовах добре контрольованого клінічного дослідження з моніторингом функції серця. Пацієнти, які раніше отримували антрацикліни, також мають ризик при лікуванні трастузумабом, хоча цей ризик нижчий, аніж при одночасному лікуванні трастузумабом із антрациклінами.

Оскільки період напіввиведення трастузумабу становить 4-5 тижнів, після припинення лікування трастузумаб може бути присутнім у крові до 20-25 тижнів. Пацієнти, що отримують антрацикліни, такі як епірубіцин, після припинення лікування трастузумабом мають підвищений ризик кардіотоксичності. Якщо можливо, лікарі повинні призначати лікування антрациклінами через 25 тижнів після припинення терапії трастузумабом. При застосуванні антрациклінів, таких як епірубіцин, серцеву функцію пацієнта слід контролювати.

Якщо після лікування епірубіцином в ході лікування трастузумабом розвивається симптоматична серцева недостатність, її слід лікувати стандартними препаратами.

Кардіоміопатія, спричинена антрациклінами, асоціюється зі стійким зниженням амплітуди комплексу QRS, подовженням (з виходом за межі норми) систолічного інтервалу і зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ). Дуже важливо регулярно контролювати (бажано неінвазивними методами) функцію серця пацієнтів, які отримують епірубіцин. Зміни ЕКГ можуть бути показовими в разі кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, проте ЕКГ дослідження не є досить чутливим і специфічним для відстеження кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами.

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають активні або латентні серцево-судинні захворювання, раніше проведену або супутню променеву терапію середостіння чи перикардіальної зони, попередню терапію іншими антрациклінами або антраценедіонами, одночасне застосування препаратів, що мають здатність пригнічувати скоротливу функцію серця або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумабу), літній вік.

Функцію серця слід особливо ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози, а також, які мають фактори ризику. Однак епірубіцин може спричинити виникнення проявів кардіотоксичності і при застосуванні низьких кумулятивних доз за наявності чи навіть відсутності зазначених факторів ризику.

Існує ймовірність того, що токсичний вплив епірубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути аддитивним. У разі розвитку серцевої недостатності епірубіцин слід відмітити.

Гематологічна токсичність. Епірубіцин може спричинити мієлосупресію. Перед кожним циклом та в період застосування епірубіцину слід оцінювати гематологічний профіль, включаючи лейкоцитарну формулу. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основними проявами гематологічного токсичного впливу епірубіцину і найчастішою гострою дозообмежуючою токсичністю препарату. Лейкопенія і нейтропенія, як правило, досягають максимуму на 10-14-й день після введення препарату; кількість лейкоцитів/нейтрофілів повертається до норми у більшості випадків на 21-й день. Також можуть виникати тромбоцитопенія (<100 000 тромбоцитів/мм³) і анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є: гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз із прелейкемічною фазою або без неї відмічався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами. Вторинний лейкоз частіше розвивається у випадку застосування таких препаратів у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами, коли пацієнти тяжко перенесли попереднє лікування цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.

Синдром лізису пухлин. Як і інші цитотоксичні препарати, Епірубіцин може спричинити гіперурікемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), індукований препаратом. Тому після початку лікування у крові слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі і профілактика гіперурикемії алопуринолом можуть звести до мінімуму ймовірність ускладнень синдрому лізису клітин.

Вакцинація. Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі епірубіцину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною у пацієнтів, які застосовують епірубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Шлунково-кишковий тракт. Епірубіцин чинить еметогенну дію. Вже на початку застосування препарату може розвинутись мукозит або стоматит, які в деяких випадках за кілька днів можуть прогресувати до утворення виразок. У більшості хворих цей побічний ефект зникає на 3-му тижні лікування.

Функція печінки. Основним шляхом виведення епірубіцину є гепатобіліарна система. Перед початком терапії і, по можливості, в процесі лікування необхідно контролювати функцію печінки (рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази та загальний рівень білірубіну у сироватці крові).

У пацієнтів зі зниженою функцією печінки може спостерігатися уповільнений кліренс препарату із зростанням загальної токсичності. Таким пацієнтам рекомендовані менші дози препарату. Пацієнтам із тяжкою формою порушення функцій печінки не слід призначати епірубіцин.

Функція нирок. Перед початком терапії і в процесі лікування необхідно оцінювати рівень сироваткового креатиніну. Пацієнтам із підвищеним кліренсом креатиніну (>5мг/дл) рекомендується зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інше. Як і у випадку застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні епірубіцину відмічалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, в тому числі емболії легеневих артерій (у деяких випадках летальні).

Епірубіцин може забарвлювати сечу в червоний колів впрдовж 1-2 днів після введення.

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту в області сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини об’ємних внутрішньоміхурових пухлин).

Внутрішньоартеріальне введення епірубіцину (транскатетерна артеріальна емболізація) може застосовуватися для локалізованої або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів у печінці. Внутрішньоартеріальне введення може спричинити (окрім проявів системної токсичності, якісно подібних до тих, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні доксорубіцину) виразки шлунку та дванадцятипалої кишки (вірогідно в результаті рефлюксу препарату в артерії шлунка) та звуження жовчних протоків внаслідок медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до поширеного некрозу тканин у зоні перфузії.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Як і більшість інших протипухлинних препаратів та імуносупресантів, епірубіцин у відповідних експериментальних умовах мав мутагенні канцерогенні властивості у тварин (детальніше див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інструкції медичному персоналу.

Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням.

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакона.

Розчин для інфузій готують шляхом розведення концентрату 0,9 % розчином натрію хлориду, або 5 % розчином глюкози.

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном і умовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину звичайно не повинен перевищувати
24 години при температурі 2-8°C, але тільки в тому випадку, коли він готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Перед початком лікування у жінок репродуктивного віку можливість вагітності повинна бути виключена, таких пацієнток також необхідно докладно проінформувати про потенційну загрозу для плода у випадку вагітності в ході терапії Епірубіцином, а також доцільність проведення генетичної консультації у разі вагітності під час лікування епірубіцином. Пацієнткам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами в ході лікування препаратом і впродовж 6 місяців після закінчення терапії епірубіцином.

Точно невідомо, чи може епірубіцин чинити тератогенну дію і несприятливо впливати на фертильність людини. Проте експериментальні дані на тваринах свідчать про можливий негативний вплив на плід. Як і більшість інших протипухлинних препаратів, епірубіцин є мутагенним і канцерогенним. Досліджень щодо застосування препарату вагітними жінками не проводилось.

Епірубіцин не слід призначати вагітним, окрім виняткових випадків, коли потенційна перевага для матері переважає шкідливий вплив на плід.

Період годування груддю.

Чи проникає Епірубіцин в материнське молоко – залишається невідомим. У зв’язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, проникають в материнське молоко, а також через можливість серйозних побічних проявів, спричинених Епірубіцином, у дітей, яких годують груддю, матерям слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Фертильність.

Епірубіцин може спричинити ушкодження хромосом сперматозоїдів людини, тому чоловіки, які отримують лікування та впродовж 6 місяців після закінчення терапії епірубіцином також повинні використовувати ефективні засоби контрацепції та, якщо це доцільно та доступно, проконсультуватися з лікарем про необхідність консервації сперми, оскільки існує можливість розвитку незворотного безпліддя, спричиненого лікуванням. У жінок препарат може спричинити аменорею або передчасне настання менопаузи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. При лікуванні епірубіцином не було відмічено специфічних побічних ефектів, що впливають на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Епірубіцин може спричиняти нудоту і блювання, унаслідок чого може тимчасово порушуватися здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Допускається винятково внутрішньовенне і внутрішньоміхурове введення препарату.

Внутрішньовенне введення.

Необхідно вживати усі заходи для запобігання паравенозному введенню препарату. У разі виявлення екстравазації введення препарату слід негайно припинити. З метою мінімізації ризику розвитку тромбозу та екстравазації, яка може призвести до тяжкого целюліту та некрозу, розчин рекомендується вводити через катетер інфузійною системою вільним вливанням із 0,9 % розчином натрію хлориду або з 5 % розчином глюкози, перед тим переконавшись, що голка правильно вставлена у вену. Ін’єкції у малі вени або декілька ін’єкцій в одне й те саме місце можуть спричинити склероз вени.

Схема застосування при стандартному дозуванні.

При монотерапії епірубіцин рекомендується вводити внутрішньовенно в дозі 60-90 мг/м² поверхні тіла. Препарат вводити шляхом внутрішньовенної ін’єкції тривалістю більше
3-5 хвилин з інтервалами у 21 день, залежно від гематологічних показників і функції кісткового мозку пацієнта.

При розвитку токсичних ефектів, зокрема тяжкої нейтропенії/нейтропенічної пропасниці та тромбоцитопенії (які можуть зберігатися до 21‑го дня), введення препарату відтерміновують або знижують подальші дози.

Схема застосування при призначенні високих доз.

Рак легенів.

При монотерапії у високих дозах Епірубіцин повинен вводитися відповідно до нижчезазначених схем:

• дрібноклітинний рак легенів у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 120 мг/м² поверхні тіла в 1-й день кожні 3 тижні;
• недрібноклітинний рак легенів (епідермоїдний, сквамозний рак, аденокарциному) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 135 мг/м² поверхні тіла у 1-й день курсу або 45 мг/м² у 1-й, 2-й та 3-й дні курсу, повторення курсів кожні 3 тижні.

Препарат вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій тривалістю 3-5 хвилин або шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хвилин.

Лікування раку молочної залози.

Дози до 135 мг/м² (при монотерапії епірубіцином) та до 120 мг/м² (при комбінованій терапії), які вводилися кожні 3-4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтами із раком молочної залози.

При ад’ювантній хіміотерапії раку молочної залози на початкових стадіях з ураженням регіональних лімфатичних вузлів рекомендовані дози епірубіцину варіюють від 100 мг/м² (одноразово у 1-й день курсу) до 120 мг/м² (у розділених дозах у 1-й та 8-й дні курсу) в комбінації з циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курси повторювати з періодичністю у 3-4 тижні.

Препарат вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій тривалістю 3-5 хвилин або шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хвилин.

Пацієнтам із порушеннями функції кісткового мозку унаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії, літнього віку або неопластичної інфільтрації кісткового мозку рекомендується призначати нижчі дози – 60-75 мг/м² при традиційній терапії і 105-120 мг/м² при високодозовій терапії. Загальну курсову дозу можна розділити і вводити впродовж 2-3 днів поспіль.

Комбінована терапія.

При комбінованій хіміотерапії епірубіцином та іншими цитотоксичними препаратами дози рекомендується зменшувати.

У таблиці нижче наведені загальні рекомендації щодо доз при монотерапії і комбінованій хіміотерапії різних пухлин.

Онкологічне захворювання	Доза епірубіцину
	Монотерапія	Комбінована терапія
Поширений рак яєчника	60-90 мг/м2	50-100 мг/м2
Рак шлунка	60-90 мг/м2	50 мг/м2
Дрібноклітинний рак легенів	120 мг/м2	120 мг/м2
Дози зазвичай вводити у 1-й день курсу або в 1-й, 2-й та 3-й дні курсу. Курси повторювати з інтервалами у 3 тижні.

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки.

Оскільки епірубіцин виводиться переважно гепатобіліарною системою, дози для пацієнтів із порушеннями функцій печінки необхідно знижувати залежно від рівня білірубіну в сироватці крові.

Рівень білірубіну	Рівень затримки бромсульфофталеїну (БСФ)	Зниження дози
1,4-3 мг/100 мл	9-15 %	На 50 %
> 3 мг/100 мл	> 15 %	На 75 %

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій нирок.

Оскільки ниркова екскреція епірубіцину незначна, зниження доз для пацієнтів із помірними порушеннями функцій нирок не потрібне. Проте корекція доз може бути необхідна для пацієнтів із рівнем креатиніну в сироватці крові понад 5 мг/дл.

Внутрішньоміхурове застосування.

Епірубіцин можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура та карциноми in situ.

Епірубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово для лікування інвазивних пухлин, що проникли через стінку сечового міхура. У таких випадках ефективніша системна хіміотерапія або хірургічне втручання.

Епірубіцин також успішно застосовують для внутрішньоміхурової профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура.

Рекомендуються наступні схеми внутрішньоміхурової терапії епірубіцином:

• Поверхневий рак сечового міхура: 8 інстиляцій по 50 мг/50 мл щотижня (препарат розводити 0,9 % розчином натрію хлориду або стерильною дистильованою водою). У випадку розвитку місцевої токсичності (хімічного цистититу) доцільно знизити дози до 30 мг/50 мл.
• Карцинома in situ: дозу можна підвищити до 80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної переносимості).
• Профілактика: по 50 мг/50 мл щотижня впродовж 4 тижнів, потім щомісячно впродовж 11 місяців у тому ж дозуванні.

Приготування розчинів для внутрішньоміхурових інстиляцій
Доза епірубіцину	Об’єм препарату (Епірубіцин 2 мг/мл)	Об’єм розчинника (стерильна дистильована вода або 0,9 % розчин натрію хлориду)	Загальний об’єм розчину для інстиляцій
30 мг	15 мл	35 мл	50 мл
50 мг	25 мл	25 мл	50 мл
80 мг	40 мл	10 мл	50 мл

Розчин має перебувати у сечовому міхурі впродовж 1-2 годин. Щоб запобігти розбавленню розчину сечею, пацієнт має утримуватися від вживання будь-якої рідини впродовж 12 годин до інстиляції. В ході процедури пацієнтові необхідно періодично повертатися на боки, а у кінці випорожнити сечовий міхур.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату для лікування дітей не досліджувалися.

Передозування.

Дуже висока одноразова доза епірубіцину може спричинити гостру дегенерацію міокарда впродовж 24 годин та тяжке пригнічення функції кісткового мозку впродовж 10-14 днів. Метою терапії цього стану є підтримуюча терапія пацієнта та застосування таких засобів як переливання крові та створення стерильних умов при догляді за пацієнтом. Відзначали також розвиток відстроченої (до 6 місяців після передозування антрациклінів) серцевої недостатності. Слід ретельно спостерігати за пацієнтом та в разі розвитку об’єктивних ознак серцевої недостатності призначити симптоматичне лікування. Епірубіцин не виводиться при гемодіалізі.

Побічні реакції.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000, < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

При лікуванні епірубіцином найпоширенішими побічними реакціями являються мієлосупресія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту, анорексія, алопеція, інфекції.

Інфекції і інвазії: поширені – інфекції; частота невідома – ускладнення, пов’язані з пригніченням функції кісткового мозку – пропасниця, пневмонія, сепсис, септичний шок.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи): рідко поширені – гострий лімфолейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз. При комбінованій терапії епірубіцином та іншими протипухлинними препаратами, що ушкоджують ДНК, у поодиноких випадках можливий розвиток вторинного гострого мієлоїдного лейкозу (з передлейкозною фазою або без неї). Латентний період при цьому короткий (1-3 роки).

З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже поширені – мієлосупресія* (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія); непоширені – тромбоцитопенія; частота невідома – кровотечі та тканинна гіпоксія, як результат мієлосупресії.

*У пацієнтів із різними солідними пухлинами при терапії епірубіцином у високих дозах відзначалися ті ж самі побічні ефекти, що і при терапії звичайними дозами препарату, і, крім того, у більшості хворих розвивається оборотна тяжка нейтропенія (< 500 нейтрофілів/мм³ впродовж < 7 діб). Однак при цьому госпіталізації і підтримуючого лікування внаслідок важких інфекційних ускладнень потребувала лише незначна кількість пацієнтів.

З боку імунної системи: поширені – алергічні реакції після внутрішньоміхурового застосування;рідко поширені – анафілаксія (анафілактичні/анафілактоїдні реакції з або без шоку, включаючи шкірні висипання, свербіж, гарячку та озноб).

Метаболізм і обмін речовин: поширені – анорексія, дегідратація; рідко поширені – гіперурикемія (унаслідок швидкого лізису клітин пухлини) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи: непоширені – головний біль; рідко поширені – запаморочення.

З боку органів зору: частота невідома – кон’юнктивіт, кератит.

З боку серцевої системи: рідкопоширені – кардіотоксичні ефекти (зміни ЕКГ, тахікардія, аритмія, кардіоміопатія), застійна серцева недостатність (з такими проявами як утруднене дихання, задишка, набряки, збільшення печінки, асцит, набряк легенів, плевральний випіт, ритм галопу), шлуночкова тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку судинної системи: поширені – раптові приливи жару, непоширені – флебіт, тромбофлебіт; частота невідома – шок, відзначалися тромбоемболічні події, зокрема емболія легеневої артерії (в окремих випадках – з летальним наслідком).

З боку шлунково-кишкового тракту: поширені – нудота, блювання, діарея (яка може спричинити дегідратацію), які можуть призвести до втрати апетиту та біль у ділянці живота.

Мукозити/запалення слизових оболонок (зазвичай розвивається через 5-10 днів після початку лікування і виявляється у вигляді стоматиту з болючими ерозіями, виразками та кровотечами, здебільшого у ділянках з боків язика та під язиком), езофагіт, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже поширені – алопеція, зазвичай оборотна (у 60-90 % пацієнтів), припинення росту бороди у чоловіків; непоширені – гіперпігментація шкіри та нігтів; еритема, фотосенсибілізація, гіперчутливість раніше опромінених ділянок шкіри (ремісія побічних реакцій променевої терапії); рідко поширені – кропив’янка; частота
невідома – місцеві токсичні ефекти, висипання, свербіж, зміни шкіри, гіперемія, подразнення шкіри.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже поширені: забарвлення сечі у червоний колір впродовж 1-2 діб після введення.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: рідко поширені – аменорея, азооспермія.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції: поширені – почервоніння уздовж вени, в яку проводилася інфузія; місцевий флебіт, флебосклероз; тяжкий целюліт, місцевий біль і некроз тканин (при екстравазації); рідко поширені – пропасниця, озноб, гіперпірексія, нездужання, слабкість, астенія.

Лабораторні показники: рідко поширені – підвищення рівнів печінкових трансаміназ; частота невідома – безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ).

Травми, отруєння і ускладнення процедур: поширені – хімічний цистит, інколи геморагічний (після внутрішньоміхурового застосування – див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні явища, що виникають при введенні в сечовий міхур: оскільки лише невелика частина діючої речовини реабсорбується після внутрішньоміхурового введення, тяжкі системні побічні реакції (такі як алергічні реакції) трапляються рідко. Часто повідомлялося про місцеві реакції: відчуття печіння та часте сечовипускання (поллакіурія). Повідомлялося про бактеріальний або хімічний цистит (див. розділ «Особливості застосування»). Ці побічні реакції зазвичай являються оборотними.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику, при температурі 2-8 °C, в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність. Не допускається контакт Епірубіцину з розчинами, які мають лужну реакцію, тому що це може спричинити гідроліз препарату. Епірубіцин забороняється змішувати з гепарином через хімічну несумісність, внаслідок якої при певному співвідношенні препаратів у розчині може утворюватися осад.

Упаковка. Скляні флакони, які містять 5 мл розчину, або 25 мл розчину, або 50 мл розчину, або 100 мл розчину. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ/ S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Актавіс Італія С.п.А./ Actavis Italy S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія/11, Ion Mihalache Ave., the 1^st district, Bucharest, 011171, Romania

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія/Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.