Обаджио инструкция, аналоги и состав

Показания:	Лікування дорослих пацієнтів з рецидивними формами розсіяного склерозу (РС) з метою зменшити частоту рецидивів та відстрочити подальший розвиток фізичної інвалідності.
Форма випуска:	Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 14 мг № 28 (14х2), № 84 (14х6) у блістерах
Производитель, страна:	Санофі Вінтроп Індастріа, Франція
Действующее вещества:	1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить теріфлуноміду  14 мг
МНН:	Teriflunomide - Терифлуномид
Регистрация:	UA/13689/01/01з 19.06.2014 по 19.06.2019. Приказ 413 від 19.06.2014
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L04 Иммунодепрессанты L04A Иммунодепрессанты L04AA Селективные иммунодепрессанты

Склад:

діюча речовина:теріфлуномід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить теріфлуноміду − 14 мг;

допоміжні речовини: ядро таблетки:лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза,целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; оболонка таблетки: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол, індигокармін (Е 132).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.: Селективні імуносупресанти.

Код АТС L04AA.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнтів з рецидивними формами розсіяного склерозу (РС) з метою зменшити частоту рецидивів та відстрочити подальший розвиток фізичної інвалідності.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайльдом-П’ю).

Спосіб застосування та дози.

Усі невикористані лікарські препарати чи їх відходи підлягають утилізації відповідно до місцевих вимог.

Лікування слід починати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування. Рекомендована доза Обаджіо становить 14 мг перорально один раз на добу. Обаджіо можна приймати незалежно від прийому їжі.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти похилого віку. Спеціальних досліджень препарату Обаджіо за участю літніх людей не проводилось.

Ниркова недостатність. Корекція дози для пацієнтів з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок не потрібна.

Печінкова недостатність. Корекція дози для пацієнтів з легким чи помірним порушенням функції печінки не потрібна. Терифлуномід протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Педіатрична популяція. Безпечність та ефективність препарату Обаджіо для дітей віком від 0 до 18 років на сьогодні не встановлено.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпечності. Всього 525 пацієнтів приймали терифлуномід в дозі 14 мг один раз на добу з медіаною тривалості близько 2 років в рамках 2 плацебо-контрольованих досліджень (415 пацієнтів) та одного дослідження з активним контролем (110 пацієнтів) за участю пацієнтів з рецидивними формами РС (РРС).

Плацебо-контрольований об’єднаний аналіз проводився на основі даних щодо 844 пацієнтів з рецидивним розсіяним склерозом, які приймали терифлуномід один раз на добу (429 пацієнтів приймали терифлуномід в дозі 7 мг, а 415 пацієнтів – у дозі 14 мг). В цій популяції, яка використовувалася для оцінки безпечності, найбільш частими побічними реакціями в групі прийому терифлуноміду порівняно з плацебо були: грип (11,8% проти 9,3%), інфекція верхніх дихальних шляхів (10,8% проти 9,0%), інфекція сечовивідних шляхів (10,6% проти 9,5%), парестезія (10,6% проти 7,8%), діарея (17,3% проти 8,3%), підвищення рівня АЛТ (14,0% проти 7,1%), нудота (14,2% проти 6,9%) та алопеція (14,7% проти 4,3%). У більшості випадків діарея, нудота та алопеція мали легку чи помірну тяжкість, були транзиторними і нечасто призводили до припинення лікування досліджуваним препаратом.

Нижче наведено побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які приймали препарат Обаджіо в дозі 14 мг в рамках плацебо-контрольованих досліджень. Частота визначалась за наступними критеріями: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 ─ <1/10); нечасто (≥1/1000 ─ <1/100); рідко (≥1/10 000 ─ <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота не відома (не може бути визначена на основі доступних даних). В межах кожної частотної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Система─орган─ллас	Дуже часто (≥1/10)	Часто (≥1/100 ─ <1/10)
Інфекції та паразитарні захворювання (див. розділ «Особливості застосування»)	Грип, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція сечовивідних шляхів	Бронхіт, синусит, фарингіт, цистит, вірусний гастроентерит, оральний герпес, інфекція зуба, ларингіт, дерматофітія стоп
Розлади з боку крові та лімфатичної системи		Нейтропенія (див. розділ «Особливості застосування»)
Розлади з боку імунної системи		Сезонна алергія
Розлади психіки		Тривожність
Розлади з боку нервової системи	Парестезія	Ішіас, карпальний тунельний синдром, гіперестезія, невралгія
Судинні розлади		Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)
Розлади з боку травної системи	Діарея, нудота	Блювання, зубний біль
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція	Висип, акне
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		М’язово-скелетний біль, міалгія
Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів		Полакіурія
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз		Менорагія
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату		Біль
Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження	Підвищений рівень аланінамінотрансферази (див. також розділ «Особливос-ті застосуваня»)	Підвищений рівень гамма-глутамілтрансферази (див. розділ «Особливості застосування»), підвищений рівень аспартатамінотрансферази (див. розділ «Особливості застосування»), зменшення маси тіла, зменшення кількості нейтрофілів (див. розділ «Особливості застосування»), зменшення кількості лейкоцитів (див. розділ «Особливості застосування»)
Травми, отруєння та ускладнення процедур		Посттравматичний біль

Алопеція. Алопеція у вигляді потоншання волосся, зменшення густоти волосся, втрати волосся, асоційованого із змінами текстури волосся або ні, спостерігалась у 15,2% пацієнтів, які отримували лікування терифлуномідом в дозі 14 мг, порівняно з 4,3% у пацієнтів, які приймали плацебо. В більшості випадків зміни описувались як дифузні або генералізовані з поширенням на усю волосисту частину голови (про повне облисіння не повідомлялось) з високою ймовірністю виникнення протягом перших 6 місяців лікування та спонтанного зникнення у деяких пацієнтів при продовженні лікування. Кількість випадків припинення прийому досліджуваного препарату у зв’язку з алопецією становила 1,5% в групі 14 мг терифлуноміду порівняно із 0% в групі плацебо.

Дослідження з активним контролем. В дослідженні TENERE з використанням інтерферону бета-1а для підшкірного введення як засобу активного контролю в групі терифлуноміду 14 мг спостерігались ті ж самі типи дуже частих побічних реакцій, що й у плацебо-контрольованих дослідженнях. Крім того, побічні явища, зареєстровані в цьому дослідженні у пацієнтів, які приймали терифлуномід в дозі 14 мг, відповідали тим, що спостерігались у плацебо-контрольованих дослідженнях.

Найбільш частими побічними явищами в групі прийому терифлуноміду 14 мг (порівняно з групою прийому інтерферону бета-1а для підшкірного введення) були назофарингіт (20% проти 17,8%), діарея (20,9% проти 7,9%), потоншання волосся (20% проти 1%), парестезія (10% проти 7,9%) та біль у спині (10% проти 6,9%).

Найбільш частими побічними явищами в групі прийому інтерферону бета-1а для підшкірного застосування (порівняно з групою прийому терифлуноміду 14 мг) були підвищення рівня аланінамінотрансферази (30,7% проти 10%), головний біль (25,7% проти 15,5%) та грипоподібні симптоми (53,5% проти 2,7%).

Передозування.

Досвід щодо передозування терифлуноміду чи зумовленої цим препаратом інтоксикації у людей відсутній. Терифлуномід в дозі 70 мг на добу протягом 14 днів добре переносився здоровими людьми.

При передозуванні або за наявності ознак токсичності рекомендується прийом холестираміну чи активованого вугілля для прискорення виведення препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.  Дані щодо застосування терифлуноміду у вагітних жінок відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування терифлуноміду під час вагітності та у здатних до дітонародження жінок, які не використовують протизаплідні засоби, не рекомендується.

Після припинення прийому Обаджіо жінки повинні продовжувати використання протизаплідних засобів, доки концентрація терифлуноміду в плазмі крові не становитиме 0,25 мкг/мл або менше. Жінкам, які планують вагітність, та вагітним слід рекомендувати застосування методики швидкого виведення для більш швидкого зниження концентрації терифлуноміду в плазмі крові. Без процедури швидкого виведення плазмова концентрація зазвичай досягає значення 0,25 мкг/мл протягом 6 місяців. Враховуючи індивідуальну варіабельність кліренсу лікарських засобів, навіть через 2 роки після відміни препарату може виникнути потреба у перевірці концентрації терифлуноміду в плазмі крові. Швидке виведення можна застосувати у будь-який час після відміни препарату Обаджіо. Прийом Обаджіо слід припинити під час вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь від продовження лікування препаратом Обаджіо для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Застосування у чоловіків. Ризик ембріофетальної токсичності в результаті прийому терифлуноміду батьком дитини вважається низьким (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Фертильність. Впливу на фертильність самців та самок щурів в окремих дослідженнях не спостерігалось, незважаючи на деяке зниження кількості сперми (- 12,5%) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Годування груддю. Дослідження на тваринах виявили екскрецію терифлуноміду в грудне молоко. Невідомо, чи цей лікарський засіб екскретується в грудне молоко людини. Оскільки чимало лікарських засобів проникають в грудне молоко людини, та з огляду на ймовірність серйозних побічних реакцій у грудних немовлят, спричинених Обаджіо, рішення щодо припинення грудного годування чи відміни лікарського препарату має прийматись з урахуванням ступеня важливості лікарського засобу для матері.

Діти. Безпека та ефективність препарату Обаджіо для дітей віком від 0 до 18 років на сьогодні не встановлені.

Особливості застосування.

Вплив на печінку. У пацієнтів, які приймали Обаджіо, спостерігалось підвищення рівня печінкових ферментів. Під час плацебо-контрольованих досліджень підвищення рівня печінкових трансаміназ (АЛТ) в 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН) або вище відзначалось у 6,1% пацієнтів, які приймали терифлуномід у дозі 14 мг, порівняно з 6,2% пацієнтів, які приймали плацебо. Підвищення у 5 разів від ВМН (АЛТ) чи вище було виявлено у 2,2% пацієнтів у групі прийому Обаджіо та у 2,6% пацієнтів у групі плацебо. Таке підвищення виникає переважно протягом першого року лікування. В клінічних дослідженнях прийом терифлуноміду припиняли, якщо підвищення рівня АЛТ, що у 3 рази перевищувало ВМН, спостерігалось двічі. Рівні трансаміназ у сироватці крові поверталися до норми протягом приблизно 2 місяців після припинення прийому Обаджіо.

До початку терапії препаратом Обаджіо необхідно отримати результати аналізу на трансамінази та білірубін. Рівень печінкових ферментів має перевірятись у пацієнтів, у яких на фоні терапії Обаджіо розвиваються симптоми, що вказують на порушення функції печінки, а саме: нудота, блювання, біль у животі, втомлюваність, відсутність апетиту або жовтяниця та/чи темне забарвлення сечі, які не можна пояснити іншими причинами. Якщо є підозра на ураження печінки, прийом Обаджіо необхідно припинити; питання щодо відміни Обаджіо слід розглянути, якщо підтверджено підвищення рівня печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази порівняно з ВМН). Пацієнти з уже існуючими захворюваннями печінки мають збільшений ризик підвищення рівнів печінкових ферментів на фоні прийому Обаджіо. Обаджіо протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Вплив на артеріальний тиск. У плацебо-контрольованих дослідженнях середня зміна діастолічного артеріального тиску на фоні прийому терифлуноміду у дозі 14 мг порівняно з вихідним значенням становила 1,3 мм рт. ст., а систолічного артеріального тиску – 2,7 мм рт. ст. Підвищення артеріального тиску на фоні прийому Обаджіо вимагає відповідного лікування.

Інфекції. У плацебо-контрольованих дослідженнях не спостерігалось підвищення частоти серйозних інфекцій на фоні лікування терифлуномідом у дозі 14 мг (2,2%) порівняно з плацебо (2,1%). Серйозні опортуністичні інфекції мали місце у 0,2% пацієнтів у кожній з груп. Однак, враховуючи імуномодулюючий ефект Обаджіо, при розвитку у пацієнта серйозної інфекції лікування препаратом Обаджіо слід призупинити і повторно оцінити його переваги та ризики, перш ніж поновити терапію. З огляду на тривалий період напіввиведення препарату, можна розглянути можливість прискорити виведення за допомогою холестираміну чи активованого вугілля. Пацієнтам, які приймають Обаджіо, слід повідомити про необхідність повідомляти лікарю про симптоми інфекції. Пацієнти з активними або хронічними інфекціями не повинні починати лікування препаратом Обаджіо до усунення інфекції(ій).

Вплив на кровотворення. У плацебо-контрольованих дослідженнях препарату Обаджіо відзначалося зменшення кількості лейкоцитів у середньому на <15% (переважно за рахунок зменшення кількості нейтрофілів та лімфоцитів), хоча у деяких пацієнтів мало місце більш виражене зменшення. Середня кількість лейкоцитів зменшувалась протягом перших 6 тижнів, потім стабілізувалась і зберігалась незмінною впродовж усього періоду лікування. Вплив на кількість еритроцитів (зменшення на <2%) та тромбоцитів (зменшення на <10%) був менш вираженим. Як запобіжний захід, необхідно визначити вміст еритроцитів до початку лікування препаратом Обаджіо і під час терапії Обаджіо виконувати загальний аналіз крові.

Вакцинація. Клінічні дані стосовно ефективності та безпечності вакцинації на фоні лікування препаратом Обаджіо, включаючи вакцинацію живими вакцинами, відсутні.

Імуносупресорна або імуномодулююча терапія. Оскільки лефлуномід є сполукою-попередником терифлуноміду, одночасне застосування терифлуноміду та лефлуноміду не рекомендується.

Одночасне застосування із антинеопластичними чи імуносупресорними лікарськими засобами, що використовуються для лікування розсіяного склерозу, не вивчалось. Дослідження з вивчення безпечності препарату, в яких терифлуномід протягом періоду до одного року приймався одночасно з іншими імуномодулюючими препаратами (інтерферон бета, глатирамеру ацетат), не виявили жодних специфічних пов’язаних з безпекою проблем. Довгострокова безпечність таких комбінацій при лікуванні розсіяного склерозу не визначена.

Лактоза. Оскільки таблетки Обаджіо містять лактозу, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність саамів або мальабсорбція глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Процедура виведення. Терифлуномід повільно виводиться з плазми крові. Якщо необхідно швидко знизити концентрацію препарату в плазмі, можна застосувати процедуру швидкого виведення (див. розділ «Фармакокінетика»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив препарату Обаджіо на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами відсутній або незначний.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Зумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив інших речовин на терифлуномід.

Основним шляхом біотрансформації терифлуноміду є гідроліз, менш значущим – окислення.

Потужні індуктори цитохрому Р450 (CYP) і транспортерів: при одночасному багатократному введенні (600 мг один раз на добу протягом 22 днів) рифампіну (індуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), що також є індуктором ефлюксних транспортерів Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози [breast cancer resistant protein - BCRP], і терифлуноміду (однократний прийом у дозі 70 мг) спостерігалось зменшення експозиції терифлуноміду приблизно на 40%. Рифампін та інші відомі потужні індуктори CYP і транспортерів, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн та звіробій, повинні з обережністю використовуватись під час лікування терифлуномідом.

Зумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив терифлуноміду на інші речовини.

Вплив терифлуноміду на субстрати CYP2C8: репаглінід. Після багатократного прийому терифлуноміду відзначалося зростання середніх значень C_max та AUC репаглініду (у 1,7 та 2,4 разу відповідно), що свідчить про інгібуючий вплив терифлуноміду на CYP2C8 in vivo. Таким чином, лікарські засоби, метаболізм яких відбувається під впливом CYP2C8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон чи розіглітазон, повинні застосовуватись з обережністю під час лікування терифлуномідом.

Вплив терифлуноміду на оральні контрацептиви: 0,03 мг етинілестрадіолу та 0,15 мг левоноргестрелу. Після багатократного прийому терифлуноміду спостерігалося зростання середніх значень C_max і AUC_0-24 етинілестрадіолу (в 1,58 та 1,54 разу відповідно) та C_max і AUC_0-24 левоноргестрелу (в 1,33 та 1,41 разу відповідно). Хоча небажаного впливу взаємодії з терифлуномідом на ефективність оральних контрацептивів не очікується, слід приділити увагу вибору типу чи дози оральних контрацептивів, якщо вони застосовуються в комбінації з терифлуномідом.

Вплив терифлуноміду на субстрат CYP1A2: кофеїн. Після багатократного прийому терифлуноміду спостерігалося зниження C_max та AUC кофеїну (субстрату CYP1A2) на 18% та 55% відповідно, що свідчить про те, що терифлуномід може бути слабким індуктором CYP1A2 in vivo. Таким чином, лікарські засоби, метаболізм яких опосередковується CYP1A2 (такі як дулоксетин, алосетрон, теофілін та тизанідин), повинні застосовуватися з обережністю під час лікування терифлуномідом, оскільки він може зумовити зниження ефективності цих препаратів.

Вплив терифлуноміду на варфарин. Після багатократного прийому терифлуноміду не спостерігалось впливу на фармакокінетику S-варфарину, що свідчить про те, що терифлуномід не є ані інгібітором, ані індуктором CYP2C9. Проте при одночасному застосуванні терифлуноміду і варфарину відзначалось зниження на 25% максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) порівняно з таким на фоні прийому лише варфарину. Таким чином, при одночасному прийомі варфарину з терифлуномідом рекомендується ретельний моніторинг МНВ.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинамика.

Механізм дії.

Терифлуномід – імуномодулюючий засіб з протизапальними властивостями, що селективно та оборотно інгібує мітохондріальний фермент дигідрооротатдегідрогеназу (ДГО-ДГ), необхідний для de novo синтезу піримідину. Внаслідок цього терифлуномід блокує активацію та проліферацію стимульованих лімфоцитів, що потребують de novo синтезу піримідину для свого розвитку. Терифлуномід не впливає на клітини, які повільно діляться чи перебувають в стані спокою, використовуючи для своїх потреб «реутилізаційний» шлях синтезу піримідину. Точний механізм, за рахунок якого терифлуномід реалізує свій терапевтичний ефект щодо РС, не до кінця зрозумілий, але він може включати зменшення кількості активованих лімфоцитів у центральній нервовій системі (ЦНС). Існує припущення, що терифлуномід зменшує у периферичній крові кількість активованих лімфоцитів, що можуть мігрувати у ЦНС.

Фармакодинамічні ефекти.

Імунна система. Вплив на кількість імунокомпетентних клітин в крові: у плацебо-контрольованих дослідженнях терифлуномід у дозі 14 мг один раз на добу викликав легке зменшення кількості лімфоцитів — в середньому менш ніж на 0,3 х 10⁹/л — протягом перших 3 місяців лікування, після чого цей рівень зберігався до кінця лікування.

Потенціал щодо подовження інтервалу QT. У плацебо-контрольованому комплексному дослідженні інтервалу QT, що проводилось за участю здорових добровольців, терифлуномід в середній рівноважній концентрації не проявляв жодного потенціалу щодо подовження інтервалу QTcF порівняно з плацебо: найбільша відмінність між середньою величиною цього показника на фоні прийому терифлуноміду та плацебо у відповідні моменти часу становила 3,45 мс з верхньою межею 90% ДІ в 6,45 мс. Крім того, не спостерігалось значень QTcF ≥480 мс чи зміни порівняно з вихідним значенням на >60 мс.

Вплив на функцію ниркових канальців. У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, яких лікували терифлуномідом, спостерігалося зменшення рівня сечової кислоти в сироватці крові в середньому в діапазоні від 20 до 30% порівняно з тими, хто отримував плацебо. Середнє зниження вмісту фосфору в сироватці крові становило близько 10% в групі прийому терифлуноміду порівняно з плацебо. Ці ефекти розглядаються як пов’язані з посиленням ниркового канальцевого виведення і не пов’язані зі змінами у функції клубочків.

Клінічна ефективність та безпека.

Ефективність препарату Обаджіо була продемонстрована дослідженням EFC6049/TEMSO, в якому оцінювався прийом терифлуноміду в дозах 7 мг та 14 мг один раз на добу пацієнтами з РРС.

1088 пацієнтів з РРС рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n=366) чи 14 мг (n=359), або плацебо (n=363) протягом 108-тижневого періоду. Усі пацієнти були з підтвердженим діагнозом РС (на основі критеріїв МакДональда) з рецидивним клінічним перебігом з прогресуванням або без та мали принаймні 1 рецидив протягом року, що передував дослідженню, або принаймні 2 рецидиви протягом 2 років, що передували дослідженню. На момент включення у дослідження пацієнти мали оцінку ≤ 5,5 за Розширеною шкалою оцінки стану інвалідності (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Середній вік учасників дослідження становив 37,9 року. Результати дослідження показані в Таблиці 1.

Таблиця 1. Клінічні та МРТ результати дослідження EFC6049/TEMSO

	*ТМ* 14 мг (N=358*)	Плацебо (N=363)	*ТМ* 14 мг у порівнянні з плацебо
Клінічні кінцеві точки
Абсолютне зниження ризику: з поправками (первинна кінцева точка)	0,369	0,539	ВРа (95% ДІ): 0,69 (0,55, 0,85) 0,0005b
Відсоток пацієнтів без рецидивів у Тиждень 108	56,5%	45,6%	HRс (95% ДІ): 0,72 (0,58, 0,90) 0,0030b
Ймовірність прогресування інвалідності у Тиждень 108	20,2%	27,3%	HRс (95% ДІ): 0,70 (0,51, 0,97)
			0,0279b
МРТ кінцева точка
Поширеність ураження (мл)
Середня (СВ) зміна порівняно з вихідним значенням у Тиждень 108	0,723 (7,59)	2,208 (7,00)
Середня (СВ) [визначена методом найменших квадратів (СП)] зміна абсолютного значення кубічного кореня об'єму ураженої мозкової тканини у Тиждень 108 порівняно з вихідним значенням	0,045 (0,30) [0,043 (0,02)]	0,111 (0,31) [0,132 (0,02)]	Середня (визначена методом НМ) відмінність (СП) від плацебо: -0,089 (0,025) 0,0003b
Кількість контрастованих гадолінієм Т1-вогнищ на одну МРТ-сканограмі у Тиждень 108	0,261	1,331	ВРа (95% ДІ): 0,196 (0,120, 0,321) <0,0001b
Об’єм гіпоінтенсивних Т1-вогнищ (мл)
Середня (СВ) зміна у Тиждень 108 порівняно з вихідним значенням	0,331 (1,012)	0,533 (1,063)
Середнє значення (визначене методом найменших квадратів [СП]) зміни у Тиждень 108 порівняно з вихідним значенням	0,066 (0,009)	0,096 (0,009)	Середня (визначена методом НМd) відмінність від плацебо: -0,030 (0,013) 0,0161b

*Один пацієнт, рандомізований в групу прийому терифлуноміду 14 мг, препарат не приймав.

^a: Відносний ризик

^b: p-значення

^c: Відношення ризиків

^d: Найменших квадратів

Вплив терифлуноміду на результати МРТ був також підтверджений у дослідженні II фази. Всього у дослідженні взяли участь 179 пацієнтів, які протягом 36-тижневого періоду приймали або терифлуномід у дозі 7 мг (n=61) або 14 мг (n=57), або плацебо (n=61). Середня кількість унікальних активних вогнищ на одну сканограму головного мозку протягом 36-тижневого періоду лікування була нижчою у пацієнтів, які приймали терифлуномід в дозі 14 мг (0,98), порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (2,69); відмінність була статистично значущою (р=0,0052).

Ефективність терифлуноміду порівнювали з ефективністю підшкірних ін’єкцій інтерферону бета-1а (в рекомендованій дозі 44 мкг тричі на тиждень) у 324 рандомізованих пацієнтів у дослідженні TENERE з мінімальною тривалістю лікування 48 тижнів (максимум 114 тижнів). Первинною кінцевою точкою був ризик неефективності (підтвердженого рецидиву чи остаточного припинення лікування досліджуваним препаратом, в залежності від того, що настає першим). Терифлуномід в дозі 14 мг/добу не виявляв статистично значущих переваг над інтерфероном бета-1а за первинною кінцевою точкою: розрахований за методою Каплана-Мейєра відсоток пацієнтів з неефективністю лікування на 96-му тижні становив 41,1% проти 44,4% (група прийому терифлуноміду в дозі 14 мг проти групи прийому інтерферону бета-1а, р=0,5953).

Педіатрична популяція.

Європейське агентство лікарських засобів скасувало обов’язковість надання результатів досліджень препарату Обаджіо в одній чи декількох підгрупах педіатричної популяції при розсіяному склерозі (інформацію щодо використання препарату в педіатрії див. у розділі «Спосіб застосування та дози»). На сьогоднішній день клінічні дані стосовно ефективності та безпечності застосування терифлуноміду у дітей віком від 0 до 18 років відсутні.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Медіана часу до досягнення максимальної плазмової концентрації після багатократного перорального прийому терифлуноміду становить від 1 до 4 годин; біодоступність препарату є високою (близько 100%).

Їжа не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику терифлуноміду.

На основі середніх прогнозованих фармакокінетичних показників, обчислених за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (ПопФК) з використанням даних щодо здорових добровольців та пацієнтів з РС, рівноважна концентрація препарату досягається повільно (приблизно протягом 100 днів до досягнення 95% рівноважної концентрації), а розраховане відношення кумуляції AUC становить приблизно 34.

Розподіл.

Терифлуномід значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>99%), ймовірно з альбуміном, і розподіляється переважно у плазмі. Об’єм розподілу після однократного внутрішньовенного (в/в) введення препарату є незначним (11 л).

Біотрансформація

Терифлуномід помірно метаболізується і є єдиною сполукою, що виявлється у плазмі крові. Основним шляхом біотрансформації терифлуноміду є гідроліз; менш значущий шлях представлений окисленням. Другорядні метаболічні шляхи включають окислення, N-ацетилювання та сульфатне кон’югування.

Елімінація.

Терифлуномід екскретується в шлунково-кишковий тракт переважно з жовчю у вигляді незміненого лікарського препарату, найбільш ймовірно, шляхом прямої секреції. Терифлуномід є субстратом ефлюксного транспортера ВCRP, що може брати участь у прямій секреції. Протягом 21 дня 60,1% введеної дози екскретується з калом (37,5%) та сечею (22,6%). Після процедури швидкого виведення з використанням холестираміну виводиться ще 23,1% (переважно з калом). За результатами індивідуального прогнозу фармакокінетичних показників з використанням ПопФК моделі терифлуноміду у здорових добровольців та пацієнтів з РС, медіана t_1/2 становила приблизно 19 днів після багатократного прийому препарату у дозі 14 мг. Після однократного внутрішньовенного введення загальний кліренс терифлуноміду становить 30,5 мл/год.

Процедура швидкого виведення: холестирамін та активоване вугілля.

Виведення терифлуноміду з кровообігу можна прискорити, застосувавши холестирамін або активоване вугілля, які, ймовірно, блокують процеси реабсорбції на рівні кишечнику.

Концентрації терифлуноміду, визначені під час 11-денної процедури прискорення виведення терифлуноміду з прийомом 4 г холестираміну тричі на добу, 8 г холестираміну тричі на добу або 50 г активованого вугілля двічі на добу після припинення лікування терифлуномідом, продемонстрували ефективність цих режимів для прискорення виведення терифлуноміду, що забезпечували зменшення концентрації терифлуноміду в плазмі крові більш ніж на 98%; при цьому холестирамін діяв швидше, ніж активоване вугілля. Вибір однієї з цих трьох процедур прискорення виведення препарату визначається переносимістю пацієнта. Якщо холестирамін у дозі 8 г тричі на добу переноситься погано, можна призначити холестирамін в дозі 4 г тричі на добу. Як альтернатива може також використовуватись активоване вугілля (11 днів, не обов’язково підряд, якщо немає потреби у швидкому зниженні концентрації терифлуноміду в плазмі крові).

Лінійність/нелінійність.

Системна експозиція після перорального прийому терифлуноміду в дозах від 7 до 14 мг зростає пропорційно дозі.

Характеристики в окремих групах пацієнтів.

Статеві відмінності, літні люди, педіатричні пацієнти. За результатами ПопФК аналізу у здорових людей та пацієнтів з РС виявлено декілька факторів внутрішньої варіабельності фармакокінетики препарату: вік, маса тіла, стать, расова приналежність та рівні альбуміну і білірубіну. Проте вплив вищеназваних факторів на фармакокінетику препарату залишається обмеженим (≤ 31%).

Печінкова недостатність. Легка та помірна печінкова недостатність не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. Таким чином, корекція дози для пацієнтів з легким чи помірним порушенням функції печінки не передбачена. Однак терифлуномід протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Тяжка ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. Таким чином, корекція дози для пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок не передбачена.

Доклінічні дані з безпеки. При багатократному пероральному застосуванні терифлуноміду мишам, щурам та собакам протягом періоду тривалістю до 3, 6 та 12 місяців відповідно було з’ясовано, що основними органами-мішенями токсичності препарату були кістковий мозок, лімфатичні органи, ротова порожнина, шлунково-кишковий тракт, репродуктивні органи і підшлункова залоза. Також спостерігались ознаки окислювального впливу на еритроцити. Анемія, зменшення кількості тромбоцитів та ефекти з боку імунної системи, що включали лейкопенію, лімфопенію та вторинні інфекції, були пов’язані з впливом на кістковий мозок та/або лімфатичні органи. Більшість ефектів є відображенням основного механізму дії препарату (інгібування поділу клітин). Тварини більш чутливі до фармакологічних і, відповідно, до токсичних ефектів терифлуноміду, ніж людина. Внаслідок цього у тварин токсичні ефекти препарату спостерігались при дозах, що є еквівалентними терапевтичним дозам для застосування людям.

Терифлуномід не був мутагенним in vitro чи кластогенним in vivo. Кластогенність, виявлена in vitro, розглядалась як непрямий ефект, пов’язаний з дисбалансом нуклеотидного пулу внаслідок фармакологічного впливу інгібування ДГО-ДГ. Другорядний метаболіт ТФМА (4-трифторметиланілін) спричиняв мутагенність та кластогенність in vitro, але не in vivo.

Ознак канцерогенності препарату в 2-річному біоаналізі терифлуноміду у щурів та мишей не виявлено.

Фертильність у щурів не зазнавала змін, незважаючи на небажаний вплив терифлуноміду на репродуктивні органи самців, в тому числі зменшення кількості сперми. Терифлуномід був ембріотоксичним у щурів та кролів при застосуванні в дозах, що знаходяться в межах терапевтичного діапазону для застосування людям. При введенні терифлуноміду самкам щурів впродовж гестації та під час лактації також спостерігався небажаний вплив на потомство.

Застосування препарату представникам чоловічої статі. Ризик ембріофетальної токсичності в результаті прийому терифлуноміду батьком дитини вважається низьким. Очікується, що розрахована плазмова експозиція у жінок в результаті передачі препарату через сім’я буде у 100 разів нижчою, ніж плазмова експозиція після перорального прийому 14 мг терифлуноміду. У потомства щурів-самців, яким терифлуномід вводили до спарювання з інтактними самками, не спостерігалось зовнішніх вад розвитку. Генотоксичність in vivo не відзначалась у 3 біологічних видів. Рівень дозування, при якому не спостерігається ефекту, для кластогенності in vitro був у 6 разів вищим, ніж середня експозиція у людей після прийому дози 14 мг терифлуноміду.

Оцінка ризику для навколишнього середовища.

Ризику для навколишнього середовища, зумовленого застосуванням препарату Обаджіо пацієнтами з рецидивним розсіяним склерозом, не очікується.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: Блідо-блакитні п’ятикутні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з відтиском вмісту діючої речовини у вигляді цифри 14 на одному боці та вигравіюваним корпоративним логотипом − на іншому.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не потребує спеціальних умов зберігання.

Упаковка.

№ 28 (14х2): по 14 таблеток в блістері з алюмінію; по 2 блістери вкладено в упаковку типу гаманця; кожна упаковка типу гаманця розміщена у захисному футлярі; по 1упаковці типу гаманця у футлярі вкладено в картонну коробку.

№ 84 (14х6): по 14 таблеток в блістері з алюмінію, по 2 блістери вкладено в упаковку типу гаманця; кожна упаковка типу гаманця розміщена у захисному футлярі; по 6 упаковок типу гаманця у футлярі вкладено в картонну коробку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Санофі Вінтроп Індастріа, Франція / Sanofi Winthrop Industrie, France.

Місцезнаходження. 56 рут де Шуазі о Бак, 60205 Комп’єнь, Франція/56 route de Choisy au Bac, 60205 Compiegne, France.