Иваб-5 инструкция, аналоги и состав

Показания:	Лікування ішемічної хвороби серця.Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та нормальним синусовим ритмом. Іваб-5 показаний: - дорослим пацієнтам, які мають протипоказання чи обмеження щодо застосування  адреноблокаторів;- в комбінації з -адреноблокаторами пацієнтам, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози -адреноблокаторів та які мають частоту серцевих скорочень понад 60 уд./хв.Лікування хронічної серцевої недостатності.Іваб-5 призначають пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю II-IV ступеня за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, систолічною дисфункцією, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень (ЧСС)  75 уд./хв в комбінації зі стандартною терапією, включаючи терапію -адреноблокаторами, або при непереносимості чи протипоказаннях до застосування бета-блокаторів.
Форма випуска:	Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг № 28 у блістерах
Производитель, страна:	Бафна Фармасьютикалс Лтд., Індія
Действующее вещества:	1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить івабрадину гідрохлорид, еквівалентно івабрадину 5 мг
МНН:	Ivabradine
Регистрация:	UA/13579/01/01з 29.04.2014 по 29.04.2019. Приказ 290 від 29.04.2014
Код АТХ:	C Сердечно-сосудистая система C01 Препараты для лечения заболеваний сердца C01E Другие препараты для лечения заболеваний сердца C01EB Прочие препараты для лечения заболеваний сердца C01EB17 Ivabradine

Склад:

діюча речовина: івабрадин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою,містить івабрадину гідрохлорид, еквівалентно івабрадину 5 мг;

допомiжнi речовини: лактоза моногідрат, мальтодекстрин, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, гліцерин, заліза оксид червоний (E 172), магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Інші кардіологічні засоби.

Код ATC С01ЕB17.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ішемічної хвороби серця.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та нормальним синусовим ритмом.

Іваб-5 показаний:

• дорослим пацієнтам, які мають протипоказання чи обмеження щодо застосування β‑адреноблокаторів;
• в комбінації з β-адреноблокаторами пацієнтам, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози β-адреноблокаторів та які мають частоту серцевих скорочень понад 60 уд./хв.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Іваб-5 призначають пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю II-IV ступеня за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, систолічною дисфункцією, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень (ЧСС) ≥ 75 уд./хв в комбінації зі стандартною терапією, включаючи терапію β-адреноблокаторами, або при непереносимості чи протипоказаннях до застосування бета-блокаторів.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого з компонентів препарату.
• Брадикардія (частота серцевих скорочень (ЧСС) у стані спокою < 60 уд./хв) до початку лікування.
• Кардіогенний шок.
• Гострий інфаркт міокарда.
• Тяжка артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск < 90/50 мм рт.ст.).
• Тяжка печінкова недостатність.
• Синдром "слабкості синусового вузла".
• Синоатріальна блокада.
• Нестабільна або гостра серцева недостатність
• Наявність у пацієнта штучного водія ритму.
• Нестабільна стенокардія.
• Aтріовентрикулярна блокада III ступеня.
• Комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати - похідні азолу (кетоконазол та ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Призначається дорослим.

Приймати двічі на день: вранці та ввечері під час прийому їжі.

Таблетку препарату ІВАБ-5 можна поділити.

Лікування ішемічної хвороби серця.

Рекомендована початкова доза івабрадину – 5 мг двічі на день. Після трьох-чотирьох тижнів лікування, залежно від терапевтичної відповіді, дозу івабрадину можна збільшити до 7,5 мг двічі на день. Якщо під час лікування частота серцевих скорочень поступово знижується нижче 50 уд./хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити – можливе застосування івабрадину у дозі 2,5 мг двічі на день (¹/₂ таблетки препарату ІВАБ-5 двічі на день). Якщо ЧСС лишається нижче 50 уд./хв або симптоми брадикардії зберігаються, застосування препарату необхідно припинити.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Лікування слід призначати тільки пацієнтам зі стабільною серцевою недостатністю. Лікар, що призначає терапію, повинен мати досвід лікування хронічної серцевої недостатності.

Рекомендована початкова доза івабрадину – 5 мг двічі на день. Після двотижневого курсу дозу івабрадину можна корегувати: якщо упродовж лікування ЧСС зберігається понад 60 уд./хв у стані спокою, дозу підвищують до 7,5 мг двічі на день; якщо ЧСС становить < 50 уд./хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, що вказують на брадикардію (запаморочення, слабкість, гіпотензія), дозу необхідно зменшити до 2,5 мг двічі на день (¹/₂ таблетки препарату ІВАБ-5 двічі на день).

При хорошій переносимості й ЧСС 50-60 уд./хв дозу 5 мг івабрадину двічі на день залишають незмінною.

У випадку коли під час лікування ЧСС залишається на рівні < 50 уд./хв у стані спокою або ж пацієнт відчуває симптоми, обумовлені брадикардією, дози 7,5 мг або 5 мг двічі на день необхідно поступово зменшити до наступної меншої дози відповідно. Якщо ЧСС зберігається понад 60 уд./хв у стані спокою, пацієнтам, які застосовують івабрадин по 2,5 мг або 5 мг двічі на день, необхідно поступово підвищити дозу до наступної більшої.

Якщо під час лікування ЧСС залишається < 50 уд./хв або якщо симптоми брадикардії зберігаються, застосування препарату необхідно припинити (див. розділ "Особливості застосування").

Спеціальні групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Лікування пацієнтів віком від 75 років починають з меншої стартової дози (2,5 мг двічі на добу, тобто ½ таблетки препарату ІВАБ-5 двічі на добу). В разі необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна поступово підвищити.

Печінкова недостатність. Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості не потребують корекції дози. Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю івабрадин призначають з особливою обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю через відсутність відповідних досліджень, а також через можливе значне збільшення концентрації препарату в крові хворого.

Ниркова недостатність. Пацієнти, у яких кліренс креатиніну становить > 15 мл/хв, не потребують корекції дози. Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв івабрадин слід призначати з обережністю (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних).

Діти і підлітки. Безпечність та ефективність івабрадину для дітей (віком до 18 років) наразі не вивчена. Дані відсутні.

Побічні реакції.

Найчастіші небажані ефекти івабрадину, світлові реакції (фотопсія) та брадикардія, є дозозалежними та обумовлені його фармакологічними властивостями. Під час лікування препаратом можуть спостерігатися зазначені нижче побічні реакції, класифіковані за частотою таким чином: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10), нечасто (³ 1/1000, < 1/100), рідко (³ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити за наявними).

* Частота проявів побічних реакцій, розрахована за даними спонтанних повідомлень.

14,5% пацієнтів повідомили про світлові реакції, викликані зазвичай раптовою зміною інтенсивності освітлення й описували їх як тимчасове посилення яскравості в обмеженому спектрі поля зору (фотопсія). Перші епізоди фотопсії, як правило, трапляються в період перших двох місяців лікування, після чого можуть неодноразово повторюватися. В цілому, повідомлялося про фотопсію від легкого до помірного ступеня. Фотопсія минала під час або після закінчення лікування, причому в більшості випадків (77,5%) – ще під час лікування. Менше 1% пацієнтів були змушені змінити режим дозування або припинити прийом препарату через цю побічну реакцію.

Брадикардія спостерігалась у 3,3 % пацієнтів, особливо упродовж перших 2-3 місяців від початку лікування. 0,5 % пацієнтів мали тяжку форму брадикардії з ЧСС 40 уд./хв і нижче.

Передозування.

Передозування може спричинити тяжку і тривалу брадикардію.

Тяжка брадикардія потребує симптоматичного лікування в умовах стаціонару. У випадку брадикардії з низькою гемодинамічною переносимістю слід розглядати доцільність застосування відповідного симптоматичного лікування, включаючи внутрішньовенне введення бета-стимуляторів, таких як ізопреналін. У разі необхідності може бути призначена тимчасова електрокардіостимуляція.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками недостатні або відсутні. Дослідження на тваринах встановили факт репродуктивної токсичності. Дані дослідження виявили ембріотоксичний та тератогенний ефекти. Імовірний ризик для людини не встановлений. Отже, івабрадин протипоказаний для застосування у період вагітності.

Годування груддю. Дослідження на тваринах показали, що івабрадин виділяється у молоко. Тому препарат протипоказаний жінкам у період лактації.

Діти.

Цей препарат не рекомендовано застосовувати для лікування дітей та підлітків через відсутність даних щодо безпеки та ефективності у цій групі пацієнтів.

Особливості застосування.

Аритмії. Івабрадин не є ефективним для лікування або профілактики серцевих аритмій і достовірно втрачає ефективність у випадку виникнення тахіаритмії (наприклад, шлуночкової або суправентрикулярної). Тому препарат не рекомендований до застосування пацієнтам з миготливою аритмією або іншими видами серцевої аритмії, пов’язаними з функцією синусового вузла.

Пацієнтам, які отримують івабрадин, рекомендовано регулярно проходити клінічне обстеження на предмет миготливої аритмії (стійкої або пароксимальної), яке в разі клінічної необхідності (наприклад, загострення стенокардії, відчуття серцебиття, пульсова аритмія) має включати ЕКГ-моніторинг. Миготлива аритмія частіше з’являється у пацієнтів, які одночасно приймають аміодарон або потужні антиаритмічні засоби класу I.

Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, які мають розлади внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки передсердно-шлуночкового пучка, блокада правої ніжки передсердно-шлуночкового пучка) та диссинхронію шлуночків, потребують більш ретельного контролю.

Пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою II ступеня не рекомендовано призначати івабрадин.

Пацієнти з брадикардією. Не рекомендовано призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить менше ніж 60 уд./хв.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у спокої знижується нижче 50 уд./хв або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити – можливе застосування івабрадину у дозі 2,5 мг двічі на день (½ таблетки препарату ІВАБ-5 двічі на день). Якщо ЧСС залишається нижче 50 уд./хв або якщо симптоми брадикардії зберігаються, застосування препарату необхідно припинити.

Інсульт. Івабрадин не рекомендовано призначати пацієнтам відразу після перенесеного інсульту, через те що дослідження за участю такої групи пацієнтів не проводились.

Функція сітківки. Івабрадин впливає на функцію сітківки ока. На сьогодні токсичний ефект препарату на сітківку не доведений, як і не встановлений вплив тривалого прийому (понад один рік) івабрадину на ретинальну функцію. У разі несподіваних розладів зорової функції (див. розділ "Побічна дія"), слід розглянути доцільність відміни препарату. Пацієнтам з пігментною дегенерацією сітківки препарат слід застосовувати з особливою обережністю.

Застосування з блокаторами кальцієвих каналів. Одночасне застосування івабрадину з блокаторами кальцієвих каналів, які знижують частоту серцевого ритму, такими як верапаміл або дилтиазем, не рекомендовано. Питання про безпечність застосування івабрадину паралельно з нітратами і блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, такими як амлодипін, не розглядалося. Факт посилення ефективності івабрадину в комбінації з блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду не є встановленим.

Пацієнти з артеріальною гіпотензією. Дані щодо застосування пацієнтам з гіпотензією від легкого до середнього ступеня тяжкості обмежені. Отже, застосовувати препарат таким пацієнтам слід з обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою гіпотензією (артеріальний тиск < 90/50 мм рт.ст.).

Фібриляція передсердь. Кардіоаритмії. Ризик розвитку (надмірної) брадикардії при відновленні рідного синусового ритму під час фармакологічної кардіоверсії на тлі прийому івабрадину не доведений. Однак, за відсутності достатніх даних, неекстрену кардіоверсію постійним струмом слід проводити не раніше як через 24 години після прийому останньої дози івабрадину.

Пацієнтам, які мають вроджений подовжений QT інтервал або приймають препарати, що подовжують інтервал QT, слід уникати застосування івабрадину. У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам необхідно проводити ретельний кардіологічний моніторинг.

Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не рекомендовано призначати цей препарат.

Грейпфрутовий сік. У разі одночасного застосування грейпфрутового соку експозиція івабрадину збільшується вдвічі. Тому вживання грейпфрутового соку під час лікування івабрадином слід обмежити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Івабрадин не впливає на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами. Однак івабрадин може викликати транзиторні реакції на світло, переважно у вигляді фотопсії. Імовірність такої реакції необхідно врахувати під час керування автомобілем або управління іншими механізмами у ситуації, коли можлива різка зміна інтенсивності освітлення, особливо вночі.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Одночасне застосування не рекомендовано.

Препарати, які подовжують інтервал QT:

• Кардіоваскулярні: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, аміодарон, ібутилід.
• Некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.

Слід уникати супутнього застосування серцево-судинних та інших засобів, що подовжують інтервал QT, з івабрадином, оскільки зниження серцевого ритму може ще більше стимулювати подовження інтервалу QT. Якщо комбінована терапія необхідна, впродовж лікування здійснюють ретельний контроль функції серця.

При одночасному застосування рекомендується обережність.

Тіазидні та петльові діуретики: гіпокаліємія підвищує ризик виникнення аритмії. Оскільки івабрадин може призвести до брадикардії, разом з гіпокаліємією це стає чинником появи тяжкої аритмії, особливо у пацієнтів з синдромом подовження інтервалу QT, вродженим або спричиненим лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії.

Інгібітори або стимулятори цитохрому P450 3 A4 (CYP3A4).

Івабрадин метаболізується виключно системою цитохрому CYP3A4і виступає дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Як показали дослідження, івабрадин не впливає на метаболізм та плазмові концентрації інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних інгібіторів). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть вступати у взаємодію з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм та фармакокінетику. Дослідження, що вивчали взаємодії ліків, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують її. З підвищенням плазмових концентрації івабрадину зростає ризик розвитку надмірної брадикардії.

Одночасне застосування протипоказано.

Протипоказано одночасне застосування івабрадину та таких сильних інгібіторів CYP3A4, як азольні антифунгіциди (кетоконазол, ітраконазол), антибактеріальні препарати ряду макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефозодон. Такі сильні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол (200 мг на день) та джозаміцин (1 г два рази на день), підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі у 7-8 разів.

Супутнє застосування не рекомендоване

Інгібітори CYP3A4 помірної дії: застосування івабрадину в поєднанні із засобами, які знижують ЧСС, дилтіаземом або верапамілом, призводить до підвищення експозиції івабрадину (в 2‑3 рази за AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5 уд./хв. Одночасне застосування івабрадину з цими препаратами не рекомендовано.

Застосовувати з обережністю

• Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії: можливість комбінованого прийому івабрадину з іншими помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, флуконазолом) можна розглядати, якщо початкова доза становить 2,5 мг двічі на день а частота серцевих скорочень не нижча за 60 уд./хв, при чому лікування слід проводити, контролюючи частоту серцевого ритму.
• Грейпфрутовий сік.У разі одночасного застосування грейпфрутового соку експозиція івабрадину збільшується вдвічі. Тому вживання грейпфрутового соку під час лікування івабрадином слід обмежити.
• Стимулятори CYP3A4, такі як рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації та ефективності івабрадину, тому може виникнути потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину 10 мг двічі на день та звіробою концентрація івабрадину знижувалася у півтора рази. Слід уникати застосування звіробою під час лікування івабрадином.
• Інші особливості супутнього застосування. На фармакокінетику й фармакодинамику івабрадину не справляють клінічно значимого впливу такі препарати: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори гідроксиметилглутарил-СоА-редуктази (симвастатин), блокатори кальцієвих каналів групи дигідропіридинів (амлодипін, лацидипін), дигоксин і варфарин. Крім того, івабрадин не справив клінічно значимого ефекту на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну і лацидипіну, на фармакокінетику й фармакодинаміку дигоксину й варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину. Застосування комбінацій з івабрадином у звичному терапевтичному режимі є безпечним з такими препаратами: інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи ангіотензину ІІ, діуретики, антимінералокортикоїдні засоби, нітрати короткої і тривалої дії, інгібітори гідроксиметилглутарил-СоА-редуктази, фібрати, інгібітори протонної помпи, пероральні антидіабетичні засоби, аспірин та інші антитромбоцитарні засоби.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Фармакотерапевтична група: інші серцеві препарати, ATC код: C01EB17.

Механізм дії

Івабрадин – засіб, який знижує виключно частоту серцевого ритму за рахунок селективного і специфічного пригнічення Іf-каналів водія серцевого ритму, що допомагає контролювати спонтанну діастолічну деполяризацію в синусовому вузлі й регулювати частоту серцевих скорочень. Препарат справляє специфічний кардіологічний ефект на синусовий вузол, не впливаючи на внутрішньопередсердний, передсердно-шлуночковий і внутрішньошлуночковий час провідності, скоротність міокарда чи реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з Ih-каналами сітківки, які є подібними до Іf-каналів серця. Препарат бере участь у часовій розподільчій здатності системи зору, скорочуючи відповідь сітківки на стимуляцію яскравим світлом. Під дією тригерних факторів (наприклад, раптової зміни інтенсивності освітлення), часткове пригнічення Ih-каналів івабрадином підсилює світлові реакції, що зрідка можуть відчувати пацієнти. Такі світлові реакції (фотопсія) описують як тимчасове посилення яскравості в обмеженому спектрі поля зору.

Фармакодинамічні ефекти

Основною фармакодинамічною дією івабрадину в людини є специфічне дозозалежне зниження частоти серцевих скорочень. Аналіз зниження частоти серцевих скорочень дозами до 20 мг двічі на день показав тенденцію до ефекту плато, який вказує на незначний ризик розвитку тяжкої брадикардії із серцевим ритмом менше 40 уд./хв.

При рекомендованих дозах частота серцевих скорочень знижується приблизно на 10 уд./хв у стані спокою і під час фізичного навантаження. Це призводить до зменшення робочого навантаження на серце і споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішню серцеву провідність, скорочувальну здатність (негативний інотропний ефект відсутній) чи шлуночкову реполяризацію:

• івабрадин не вплиє на передсердно-шлуночковий чи внутрішньошлуночковий час провідності або на відкоригований QT інтервал;
• івабрадин не має негативного впливу на фракцію викиду у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка від 30% до 45%).

Клінічна ефективність і безпечність

Тести на фізичне навантаження доводять ефективність івабрадину в дозах 5 мг двічі на день через 3-4 тижні лікування.Також, ефективним є дозування по 7,5 мг препарату двічі на день. У порівнянні з атенололом встановлено додатковий сприятливий ефект дози 5мг двічі на день: після 1 місяця лікування дозами 5 мг двічі на день загальна тривалість фізичного навантаження у найнижчій точці активності препарату збільшується приблизно на хвилину, а в результаті подальшого лікування впродовж 3 місяців із збільшенням дози до 7,5 мг двічі на день – ще на 25 секунд. Івабрадин має антистенокардичні й антиішемічні переваги при лікуванні пацієнтів віком від 65 років. Ефективність доз 5 мг і 7,5 мг двічі на день приблизно рівна за результатами усіх досліджень За параметрами тестів на толерантність до фізичного навантаження (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до початку стенокардії і час до депресії сегмента ST на 1мм) ефективність доз 5 мг і 7,5 мг двічі на день приблизно рівна і підтверджена зниженням частоти нападів стенокардії приблизно на 70%. Режим дозування двічі на день забезпечує рівномірність ефекту івабрадину впродовж 24 годин.

Застосовуваний як доповнення до 50 мг атенололу раз на день, івабрадин демонструє додаткову ефективність за всіма параметрами тестів на переносимість фізичних навантажень на нижній точці активності препарату (через 12 годин після перорального прийому).

Натомість, івабрадин не виявляє додаткової ефективності в комбінації з амлодипіном на нижній точці активності препарату (через 12 годин після перорального застосування), зате показує додаткову ефективність на піку активності (через 3-4 години після перорального прийому).

Івабрадин повністю зберігає ефективність упродовж усього періоду лікування тривалістю 3 або 4 місяці. Ознак розвитку фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту рикошету після раптової відміни препарату не зафіксовано. Антистенокардичний та антиішемічний ефекти івабрадину пов’язані із дозозалежним зниженням частоти серцевого ритму і суттєвим зменшенням показника добутку частоти серцевих скорочень на тиск (ЧС × систолічний артеріальний тиск) у стані спокою і під час фізичного навантаження. Вплив на артеріальний тиск і опірність периферичних судин – мінімальний і клінічно не значний.

У пацієнтів, які приймали івабрадин щонайменше 1 рік, відзначають стійке зниження частоти серцевих скорочень. Впливу на метаболізм глюкози або ліпідів не спостерігалося.

Антиангінальна й антиішемічна дія івабрадину зберігається у пацієнтів хворих на діабет, причому профіль безпечності виявляється таким самим, як і в загальній групі пацієнтів.

Застосування у педіатрії

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов'язання надати результати досліджень застосування івабрадину для лікування стенокардії в пацієнтів дитячого віку усіх підгруп, а також відстрочило виконання зобов'язання надати результати досліджень застосування івабрадину для лікування хронічної серцевої недостатності в одній чи більше підгрупах пацієнтів дитячого віку.

Фармакокiнетика.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється з таблеток і легко розчиняється у воді (>10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який in vivo не демонструє біоконверсії. Головним активним метаболітом івабрадину в організмі людини є його N-десметильована похідна.

Всмоктування і біодоступність.Івабрадин швидко і практично повністю абсорбується після перорального застосування і досягає піка плазмової концентрації за 1 годину в разі прийому натще. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих оболонкою, становить близько 40% завдяки пресистемному метаболізму в кишечнику й печінці.

Прийом їжі відтерміновує всмоктування приблизно на 1 годину і підвищує плазмову експозицію на 20-30%. Щоб знизити внутрішньоіндивідуальну варіативність експозиції препарату, таблетки рекомендовано приймати під час їжі.

Розподілення.Близько 70% івабрадину зв’язується із плазмовими білками. Об’єм розподілення при рівноважній концентрації сягає майже 100 л. Максимальна концентрація в плазмі крові після тривалого застосування рекомендованих доз 5 мг двічі на день становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіацій – 29%). Середня рівноважна концентрація в плазмі крові – 10 нг/мл (коефіцієнт варіацій – 38%).

Біотрансформація.Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці й кишечнику шляхом окиснення виключно системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основний активний метаболіт – N-десметильована похідна (S 18982) з експозицією близько 40% від експозиції незміненої речовини. Цей активний метаболіт також метаболізується за участю CYP3A4. Івабрадин має низьку хімічну подібність до CYP3A4, не стимулює і не пригнічує його в клінічно значимою мірою, отже достовірно не змінюватиме метаболізм CYP 3A4 і його концентрацію в плазмі крові. Натомість потужні інгібітори й індуктори CYP 3A4 можуть суттєво впливати на плазмові концентрації івабрадину.

Виведення.Період напіввиведення івабрадину з плазми становить 2 години (70-75% площі під фармакокінетичною кривою), період ефективного напіврозпаду – 11 годин. Загальний кліренс – близько 400 мл/хв, нирковий – близько 70 мл/хв. З аналогічною швидкістю відбувається виведення метаболітів з калом і сечею. Близько 4% препарату виводиться із сечею в незміненому стані.

Лінійність/не лінійність.Кінетика івабрадину лінійна в діапазоні пероральних доз від 0,5 до 24 мг.

Особливі групи пацієнтів

Літні: фармакокінетичних відмінностей (AUC і C_max) між пацієнтами літнього віку (≥65 років) або пацієнтами старечого віку (≥75 років) та загальною групою пацієнтів не виявлено.

Ниркова недостатність: з огляду на те, що ренальний кліренс становить лише незначну частку (близько 20%) від загального кліренсу івабрадину і його головного метаболіту S 18982, вплив ниркової недостатності (при кліренсі креатиніну від 15 до 60 мл/хв) на фармакокінетику препарату мінімальний.

Печінкова недостатність: у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (нижче 7 балів за шкалою Чайлда –П’ю) показник AUC незв’язаного івабрадину і його головного метаболіту був приблизно на 20% вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Для остаточного висновку щодо пацієнтів з помірною печінковою недостатністю даних недостатньо. Дані про застосування препарату в пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою і фармакодинамікою (ФК/ФД):

Аналіз зв’язку ФК/ФД показав, що частота серцевого ритму зменшується майже лінійно з підвищенням плазмових концентрації івабрадину і S 18982 при дозах від 15 до 20 мг двічі на день. При застосуванні найвищих доз зниження частоти серцевих скорочень втрачає пропорційну залежність від плазмових концентрацій івабрадину і тяжіє до ефекту плато. Висока експозиція івабрадину на тлі комбінованого прийому препарату з потужними інгібіторами CYP3A4 може призводити до надмірного зниження частоти серцевих скорочень, хоча при застосуванні помірних інгібіторів CYP3A4 ризик зменшується.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фiзико-хiмiчнi властивості: коричнювато-рожевого кольору, подовженої форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою з розподільчою рискою на трьох боках та гладкі з одного боку.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25°С, у недоступному для дітей місці.

Упаковка. 14 таблеток у блістері, 2 блістери в картонній упаковці (упаковка №28).

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Бафна Фармасьютікалс Лтд., Індія / Bafna Pharmaceuticals Ltd., Іndia.

Місцезнаходження.

147, Мадгаварам-Ред Хілс Роуд, Грентліон, Вілидж Вадакараї Ченнаї Таміл Наду IN 600052, Індія / 147, Madhavaram - Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.

Заявник. СКАН БІОТЕК ЛТД, Індія / SCAN BIOTECH LTD, India.