Леркамен апф 10/20 инструкция, аналоги и состав

Показания:	лікування есенціальної гіпертензії у хворих, у яких артеріальний тиск недостатньо контролюється при монотерапії еналаприлом малеатом у дозі 20 мг. Починати лікування артеріальної гіпертензії відразу комбінованим препаратом Леркамен® АПФ 10/20 не слід.
Форма випуска:	Таблетки, вкриті плівковою оболонкою № 28 (14х2) у блістерах
Производитель, страна:	Рекордаті Індустріа Кіміка е Фармачеутика С.п.А., Італія
Действующее вещества:	1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лерканідипіну гідрохлориду 10 мг, що еквівалентно лерканідипіну 9,44 мг, та еналаприлу малеату 20 мг, що еквівалентно еналаприлу 15,29 мг
МНН:	Enalapril and lercanidipine - Эналаприл и лерканидипин
Регистрация:	UA/13569/01/01з 30.05.2014 по 30.05.2019. Приказ 104 від 17.02.2016
Код АТХ:	C Сердечно-сосудистая система C09 Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему C09B Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами C09BB Ингибиторы АПФ в комбинации с блокаторами кальциевых каналов

Склад:

діючі речовини: лерканідипін, еналаприл;

Леркамен^® АПФ 10/10: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лерканідипіну гідрохлориду 10 мг, що еквівалентно лерканідипіну 9,44 мг, та еналаприлу малеату 10 мг, що еквівалентно еналаприлу 7,64 мг;

Леркамен^® АПФ 10/20: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лерканідипіну гідрохлориду 10 мг, що еквівалентно лерканідипіну 9,44 мг, та еналаприлу малеату 20 мг, що еквівалентно еналаприлу 15,29 мг;

допоміжні речовини:

лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат;

оболонка таблетки Леркамен^® АПФ 10/10: Opadry 02F29056 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь).

оболонка таблетки Леркамен^® АПФ 10/20: Opadry 02F22330 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь, хіноліновий жовтий (Е 104), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Леркамен^® АПФ 10/10: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою;

Леркамен^® АПФ 10/20: жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Iнгібітори АПФ та блокатори кальцієвих каналів: еналаприл та лерканідипін.

Код АТX С09В В02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Леркамен^® АПФ – це комбінований лікарський засіб, що складається з лерканідипіну гідрохлориду (блокатора кальцієвих каналів) та еналаприлу малеату (інгібітору АПФ), двох антигіпертензивних засобів з комплементарним механізмом дії для контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією.

Еналаприл.

Еналаприлу малеат – це сіль малеїнової кислоти та еналаприлу, який є похідним двох амінокислот L-аланінової та L-пролінової. Ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ) – це пептидилпептидаза, яка каталізує перетворення ангіотензину І у вазопресорний ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який інгібує АПФ. Інгібіція АПФ призводить до зменшення рівня ангіотензину ІІ у плазмі крові, що підвищує активність реніну у плазмі (внаслідок блокування механізму негативного оборотного зв’язку виділення реніну), та до зменшення секреції альдостерону.

Через те що АПФ ідентичний кіназі ІІ, еналаприл може також пригнічувати розпад брадикініну, потужного вазопресорного пептиду. Але до цього часу роль цього механізму дії еналаприлу ще не з’ясована.

Не дивлячись на те, що еналаприл знижує артеріальний тиск, головним чином, за рахунок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, він також ефективний у хворих з низьким рівнем реніну у плазмі крові.

У хворих на артеріальну гіпертензією застосування еналаприлу сприяє зниженню артеріального тиску в положенні лежачи та стоячи без суттєвого підвищення частоти серцевих скорочень.

У рідкісних випадках спостерігається симптоматична ортостатична артеріальна гіпотензія. У деяких хворих нормалізація артеріального тиску відбувається протягом кількох тижнів лікування. Раптове припинення застосування еналаприлу не призводить до різкого підвищення артеріального тиску.

Ефективне пригнічення активності АПФ відбувається зазвичай протягом 2-4 тижнів після перорального застосування однієї дози еналаприлу. Початок антигіпертензивної дії, як правило, спостерігається через 1 годину, а максимальне зниження артеріального тиску спостерігається через 4-6 годин після застосування. Тривалість дії залежить від дози, але при дозах, що рекомендуються, антигіпертензивна та гемодинамічна дія триває не менше 24 годин.

Гемодинамічні дослідження у хворих з есенціальною гіпертензією довели, що зниження артеріального тиску пов’язується зі зниженням периферичного судинного опору та підвищенням хвилинного серцевого викиду; зміна частоти серцевих скорочень не спостерігалася або була незначною. Після застосування еналаприлу нирковий кровотік підвищується, тоді як швидкість гломерулярної фільтрації залишається без змін. Ознак затримки натрію та води не спостерігається, але після лікування у хворих із попередньою низькою швидкістю ниркової гломерулярної фільтрації спостерігається її підвищення.

У ході короткотривалих досліджень після застосування еналаприлу у хворих на цукровий діабет та без нього із захворюванням нирок спостерігалося зниження альбумінурії та екскреції із сечею IgG та загального білка.

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.

Дані дослідження не виявили значимого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, у той час як у порівнянні з монотерапією відмічався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість фармакодинамічних властивостей, дані результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинними захворюваннями, або тих, хто має обидва захворювання. Дане дослідження було перервано раніше у зв'язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань і виникнення інсульту були частішими в групі, що приймала аліскірен, ніж у групі, що приймала плацебо, та повідомлення про небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі, що приймала плацебо.

Лерканідипін.

Лерканідипін – це антагоніст кальцію групи дигідропіридинів, що пригнічує трансмембранний приплив кальцію у серцевий та гладкий м’яз. Механізм антигіпертензивної дії базується на безпосередній релаксаційній дії на гладкий м’яз судини, що призводить до зниження периферичного опору. Завдяки високому коефіцієнту мембранного розподілу лерканідипін чинить пролонговану антигіпертензивну дію та не чинить негативної міотропної дії внаслідок його високої судинної селективності.

Через те що вазодилатація, спричинена лерканідипіном, розвивається поступово, гостра артеріальна гіпотензія з рефлекторною тахікардією спостерігається рідко у хворих на артеріальну гіпертензію.

Як і випадку з іншими асиметричними 1,4-дигідропіридинами, антигіпертензивна активність лерканідипіну, головним чином, обумовлена дією (S)-енантіомера.

Еналаприл/лерканідипін.

Поєднання цих речовин має адитивний антигіпертензивний ефект, зниження артеріального тиску відбувається більшою мірою, ніж при прийомі кожного з цих компонентів окремо.

Леркамен^® АПФ 10/10

В опорному (подвійному сліпому) додатковому клінічному дослідженні III фази, проведеному за участю 342 пацієнтів без клінічної відповіді на лерканідипін в дозі 10 мг (де вони визначалися, як пацієнти з діастолічним артеріальним тиском в положенні сидячи 95-114 мм рт. ст. і як пацієнти з артеріальним тиском систоли в положенні сидячи 140-189 мм рт. ст.), через 12 тижнів подвійної сліпої терапії залишкове зниження систолічного артеріального тиску в положенні сидячи при прийомі комбінації еналаприлу в дозі 10 мг і лерканідипіну у дозі 10 мг виявилося на 5,4 мм рт. ст. вищим, ніж при прийомі тільки лерканідипіну у дозі 10 мг (-7,7 мм рт. ст. у порівнянні з -2,3 мм рт. ст., p <0,001). Крім того, залишкове зниження діастолічного артеріального тиску в положенні сидячи виявилося на 2,8 мм рт. ст. вищим при прийомі комбінації, ніж при монотерапії (-7,1 мм рт. ст. у порівнянні з -4,3 мм рт. ст., p <0,001). Частка пацієнтів з клінічною відповіддю була значно вищою при комбінованому лікуванні, ніж при монотерапії: 41 % в порівнянні з 24 % (p <0,001) для систолічного артеріального тиску в положенні сидячи і 35 % в порівнянні з 24 % (p = 0,032) для діастолічного артеріального тиску в положенні сидячи. При прийомі комбінації препаратів у порівнянні з монотерапією значно частіше спостерігалася нормалізація систолічного (39 % у порівнянні з 22 %, p<0,001) і діастолічного артеріального тиску в положенні пацієнта сидячи (29 % у порівнянні з 19 %, p = 0,023). При подальшому спостереженні у відкритій фазі цього дослідження можна було збільшити дозу еналаприлу до 20 мг у комбінації з 10 мг лерканідипіну, але за умови збереження показників артеріального тиску на рівні > 140/90 мм рт. ст.: доза була збільшена у 133 пацієнтів з 221, і після її збільшення діастолічний артеріальний тиск у положенні пацієнта сидячи нормалізувався у третини пацієнтів.

Леркамен^® АПФ 10/20

В опорному (подвійному сліпому) додатковому клінічному дослідженні III фази, проведеному за участю 327 пацієнтів без клінічної відповіді на еналаприл у дозі 20 мг (де вони визначалися, як пацієнти з діастолічним артеріальним тиском в положенні сидячи 95-114 мм рт. ст. і як пацієнти з артеріальним тиском систоли в положенні сидячи 140-189 мм рт. ст.), залишкове зниження систолічного артеріального тиску в положенні сидячи при прийомі комбінації еналаприлу в дозі 20 мг і лерканідипіну у дозі 10 мг виявилося значно вищим, ніж при монотерапії (-9,8 мм рт. ст. у порівнянні з -6,7 мм рт. ст., p = 0,013). Аналогічну різницю проявило і залишкове зниження діастолічного артеріального тиску в положенні пацієнта сидячи (-9,2 мм рт. ст. у порівнянні з -7,5 мм рт. ст., p = 0,015). Частка пацієнтів з клінічною відповіддю була значно більшою при комбінованому лікуванні, ніж при монотерапії: 53 % в порівнянні з 43 % (p = 0,076) для систолічного артеріального тиску в положенні пацієнта сидячи і 41% в порівнянні з 33 % (p = 0,116) для діастолічного артеріального тиску в положенні пацієнта сидячи. У незначно більшого відсотка пацієнтів, які приймали комбінацію препаратів, спостерігалася нормалізація систолічного (48 % у порівнянні з 37 %, p = 0,055) і діастолічного артеріального тиску в положенні пацієнта сидячи (33 % у порівнянні з 28 %, p = 0,325) у порівнянні з монотерапією.

Фармакокінетика.

При одночасному застосуванні еналаприлу та лерканідипіну фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.

Еналаприл.

Абсорбція. Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується. Максимальна концентрація у сироватці крові спостерігається протягом 1 години. Виходячи із вмісту еналаприлу у сечі, ступінь його всмоктування при пероральному застосуванні у вигляді еналаприлу малеату становить приблизно 60 %. На абсорбцію еналаприлу не впливає наявність їжі у травному тракті.

Розподіл. Після абсорбції еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується в еналаприлат – потужний інгібітор АПФ. Пік концентрації у сироватці крові спостерігається через 3-4 години після перорального застосування еналаприлу. Ефективний напіврозпад для кумуляції еналаприлату досягається шляхом подальшого застосування еналаприлу протягом 4 діб лікування. При надграничних концентраціях, які були терапевтично значущими, відбувається зв’язування еналаприлу з білками плазми крові, що не перевищує 60 %.

Біотрансформація. Окрім конверсії в еналаприлат, даних про значний метаболізм еналаприлу немає.

Елімінація. Виведення еналаприлу в основному відбувається нирками. Основним компонентом сечі є еналаприлат (приблизно 40 %) та нетрансформований еналаприл (20 %).

Ниркова дисфункція. Вміст еналаприлу та еналаприлату підвищений у хворих з нирковою недостатністю. У хворих з легкою або помірною недостатністю (кліренс креатиніну 40-60 мл/хв) стабільний стан AUC еналаприлату був приблизно у 2 рази вищим, ніж у хворих з нормальною функцією нирок після застосування 5 мг еналаприлу 1 раз на добу. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) рівень AUC підвищувався приблизно у 8 разів. Ефективний напіврозпад еналаприлату після багаторазового застосування еналаприлу подовжується на цьому рівні ниркової недостатності, а час досягнення сталого стану концентрації збільшується. Еналаприлат можна вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Кліренс діалізу становить 62 мл/хв.

Лактація. Через 4-6 годин після прийому 20 мг препарату внутрішньо пік концентрації еналаприлу в грудному молоці п'яти жінок в післяпологовому періоді в середньому склав 1,7 мкг/л (діапазон піків від 0,54 до 5,9 мкг/л). Середнє значення піків концентрації еналаприлату склало 1,7 мкг/л (від 1,2 до 2,3 мкг/л); спостереження за піками концентрації проводилося в різний час протягом 24 годин. Згідно з даними щодо рівня пікової концентрації в грудному молоці, вважається, що немовля, яке харчується тільки грудним молоком, отримує не більше 0,16% препарату від дози матері, підібраною в розрахунку на 1 кг маси. У жінки, яка приймала по 10 мг еналаприлу на добу протягом 11 місяців, пік концентрації еналаприлу (2 мкг/л) спостерігався приблизно через 4 години після прийому дози, а пік концентрації еналаприлату (0,75 мкг/л) досягався приблизно через 9 годин після прийому дози. При цьому загальна добова кількість еналаприлу в грудному молоці становила 1,44 мкг/л, а еналаприлату 0,63 мкг/л. Через 4 години після прийому разової дози еналаприлу 5 мг однієї пацієнткою і разової дози еналаприлу 10 мг двома пацієнтками рівень вмісту еналаприлату в грудному молоці знаходився нижче межі виявлення (< 0,2 мкг/л); рівні вмісту еналаприлу встановлені не були.

Лерканідипін.

Абсорбція. Лерканідипін повністю абсорбується після перорального застосування, а максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1,5-3 години.

Два енантіомера лерканідипіну показали ідентичні профілі рівня у плазмі крові: час пікової концентрації – ідентичний, а пікова концентрація у плазмі та AUC у середньому в 1,2 раза вищі для (S)-енантіомера. Елімінація напіврозпаду двох енантіомерів в основному однакова. In vivo взаємозамінність двох енантіомерів не спостерігається.

Внаслідок вираженого метаболізму первинного проходження абсолютна біодоступність прийнятого перорально лерканідипіну в умовах голодування становить приблизно 10 %. Однак біодоступність у здорових добровольців в умовах голодування знижується до 1/3 від вищезазначеного значення.

Біодоступність перорально прийнятого лерканідипіну підвищується у 4 рази за умови його застосування через 2 години після вживання їжі з високим вмістом жиру. Відповідно, препарат потрібно приймати до вживання їжі.

Розподіл. Розподіл із плазми крові у тканини є швидким та екстенсивним.

Ступінь спорідненості білків плазми з лерканідипіном перевищує 98 %. Через те що рівень білка у хворих із тяжкою нирковою або печінковою дисфункцією знижений, вміст вільних фракцій лерканідипіну може бути вищим.

Біотрансформація. Лерканідипін екстенсивно метаболізується ферментом CYP3A4; ніяких споріднених сполук у сечі або фекаліях не виявляється. Переважно лерканідипін перетворюється у неактивні метаболіти і приблизно 50 % дози виводиться із сечею.

Експерименти in vitro з людськими мікросомами печінки довели, що лерканідипін незначно пригнічує два ферменти CYP3A4 та CYP2D6 при концентраціях у 160 і 40 разів вищих, ніж його пікові концентрації у плазмі крові, які досягаються після застосування дози 20 мг.

Крім цього, вивчення взаємодії у людей довело, що лерканідипін не модифікує рівень мідазоламу (типового субстрату CYP3A4) у плазмі крові або метопрололу (типового субстрату CYP2D6); таким чином, при застосуванні лерканідипіну у терапевтичних дозах біотрансформації препаратів, що метаболізуються CYP3A4 або CYP2D6, очікувати не слід.

Елімінація. Елімінація відбувається головним чином через біотрансформацію. Середній час термінальної елімінації, за розрахунками, становить 8-10 годин; через високу спорідненість з ліпідними мембранами терапевтична активність подовжується до 24 годин. Після повторного застосування кумуляції не спостерігалося.

Лінійність/нелінійність. Рівень лерканідипіну у плазмі крові після перорального застосування не прямо пропорційний дозі (нелінійна кінетика). Після застосування 10 мг, 20 мг або 40 мг лерканідипіну його пікові концентрації у плазмі крові були у співвідношенні 1:3:8, а площі під фармакокінетичною кривою «час-концентрація» у плазмі крові у співвідношенні 1:4:18, що передбачає прогресивну насиченість ефекту першого проходження через печінку. Відповідно, доступність підвищується зі збільшенням дози.

Додаткова інформація про спеціальні популяції.Було доведено, що фармакокінетика лерканідипіну у хворих літнього віку та у хворих з легкою і помірною дисфункцією нирок або печінки подібна до такої, що спостерігається у загальній популяції хворих. Хворі з тяжкою дисфункцією нирок або хворі, яким проводять сеанси гемодіалізу, мають більш високі концентрації препарату (приблизно 70 %). У хворих з помірним або тяжким ушкодженням печінки системна біодоступність лерканідипіну, вірогідно, підвищена внаслідок нормального екстенсивного метаболізму препарату у печінці.

Доклінічні дані з безпеки.

Комбінація еналаприлу та лерканідипіну.

Можлива токсичність комбінованого препарату еналаприлу та лерканідипіну була вивчена на щурах: препарат вводився перорально протягом 3 місяців, були проведені два тести на генотоксичність. Токсикологічний профіль комбінованого препарату не відрізнявся від профілів його двох складових компонентів у разі їх застосування окремо.

Еналаприл.

Доклінічні дані, отримані в традиційних дослідженнях з фармакології безпеки, токсичності багаторазових доз, генотоксичності і канцерогенної дії, не виявляють будь-якої особливої ​​небезпеки для здоров'я людини.

Дані досліджень репродуктивної токсичності дають змогу припустити, що еналаприл не впливає на фертильність і функціонування репродуктивної системи у щурів і не чинить тератогенної дії. У ході дослідження препарат вводили самкам щурів до спаровування і протягом вагітності, під час лактації була відмічена підвищена смертність потомства. Як виявилось, препарат проникає крізь плаценту і грудне молоко. Відомо, що препарати класу інгібіторів АПФ мають побічний вплив на пізній розвиток плоду, що може призводити до смерті, вроджених патологій пов'язаних з черепом. Крім того, повідомлялося про фетотоксичність, уповільнення внутрішньоутробного розвитку та незрощення артеріальної протоки. Ці порушення розвитку частково можна пояснити прямим впливом інгібіторів АПФ на ренін-ангіотензинову систему плода, частково - ішемією, пов'язаною з артеріальною гіпотензією в організмі матері, а також зниженням плодово-плацентарного кровотоку і надходженням до плода кисню і поживних речовин.

Лерканідипін.

Дані, отримані в ході неклінічних стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень з токсичності багаторазових доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, а також репродуктивної токсичності, вказують на відсутність особливої небезпеки препарату для людини.

Значні ефекти, які спостерігалися в тривалих дослідженнях на щурах і собаках, прямо або побічно були пов'язані з відомим впливом високих доз антагоністів кальцію, тобто були наслідком надмірно високої фармакодинамічної активності.

Лікування лерканідипіном не впливало на фертильність і загальне функціонування репродуктивної системи у щурів, проте введення високих доз призводило до загибелі потомства в перед- і постімплантаційний період, а також до уповільнення внутрішньоутробного розвитку. У дослідженнях на щурах і кролях тератогенного впливу лерканідипіну виявлено не було, однак тератогенність інших препаратів дигідропіридинового ряду в дослідженнях на тваринах була виявлена. Високі дози лерканідипіну (12 мг/кг/добу) під час пологів можуть призводити до дистоції.

Процес розподілу лерканідипіну та/або його метаболітів в організмі вагітних тварин та їх виділення з грудним молоком не вивчалось.

Клінічні характеристики.

Показання.

Леркамен^® АПФ 10/10:

лікування есенціальної артеріальної гіпертензії у хворих, у яких артеріальний тиск недостатньо контролюється при монотерапії лерканідипіном гідрохлоридом у дозі 10 мг. Починати лікування артеріальної гіпертензії відразу комбінованим препаратом Леркамен^® АПФ 10/10 не слід.

Леркамен^® АПФ 10/20:

лікування есенціальної гіпертензії у хворих, у яких артеріальний тиск недостатньо контролюється при монотерапії еналаприлом малеатом у дозі 20 мг. Починати лікування артеріальної гіпертензії відразу комбінованим препаратом Леркамен^® АПФ 10/20 не слід.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючих речовин препарату, будь-якого інгібітору АПФ або блокаторів кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, а також до будь-якої з допоміжних речовин.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку в результаті попереднього лікування інгібітором АПФ.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк
• Вагітність або планування вагітності.
• Спільне застосування препарату Леркамен^® АПФ і препаратів, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).
• Обструкція відтоку крові з лівого шлуночка, в тому числі стеноз аорти.
• Застійна серцева недостатність, з приводу якої не проводилося лікування.
• Нестабільна стенокардія.
• Протягом одного місяця після перенесеного інфаркту міокарда.
• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), в тому числі у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.
• Тяжка печінкова недостатність.
• Супутнє застосування таких препаратів і продуктів харчування:
• потужні інгібітори CYP3A4;
• циклоспорин;
• грейпфрутовий сік.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антигіпертензивна дія препарату Леркамен^® АПФ може бути підсилена іншими лікарськими засобами, що знижують артеріальний тиск, такими як діуретичні засоби, β-блокаторами,
α-блокаторами тощо.

Крім цього, спостерігаються нижченаведені взаємодії з кожною із діючих речовин цього лікарського засобу.

Еналаприл.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Дані клінічних досліджень показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що пов'язана із одночасним застосуванням інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні з використанням одного засобу, який діє на РААС.

Калійзберігаючі діуретичні засоби та добавки, що містять калій

Інгібітори АПФ знижують втрату калію, спричинену діуретичними засобами. Калійзберігаючі діуретичні засоби (спіронолактон, еплеренон, тріамтерен, амілорид), добавки, що містять калій, або речовини, що містять солі калію, можуть призвести до значного підвищення концентрації калію у сироватці крові. Якщо такі препарати супутньо застосовують для корекції гіпокаліємії, то їх потрібно застосовувати з обережністю та під частим контролем вмісту калію у сироватці крові.

Діуретичні засоби (група тіазидних та петльових діуретичних засобів)

Попереднє лікування високими дозами діуретичних засобів може спричинити зниження об’єму циркулюючої крові та ризик артеріальної гіпотензії на початку застосування еналаприлу. Гіпотензивні ефекти можуть бути зменшені шляхом відміни застосування діуретичних засобів, корекції об’єму циркулюючої крові, призначення солей або застосування низької початкової дози еналаприлу.

Інші антигіпертензивні засоби

Супутнє застосування з іншими антигіпертензивними засобами може призвести до посилення дії еналаприлу. Супутнє застосування нітрогліцерину та інших нітратів або судинорозширювальних засобів може призвести до додаткового зниження артеріального тиску.

Літій

Під час супутнього застосування літію з інгібіторами АПФ спостерігалося оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та посилення його токсичних ефектів. Супутнє застосування діуретичних засобів групи тіазидів може збільшувати концентрацію літію у сироватці крові і, відповідно, посилювати токсичні ефекти літію при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. Тому застосування еналаприлу з препаратами літію не рекомендується, але якщо їх одночасне застосування необхідне, то потрібний ретельний моніторинг вмісту літію у сироватці крові.

Трициклічні антидепресанти/антипсихотики/анестетики/наркотичні засоби

При спільному застосуванні деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів і нейролептиків з інгібіторами АПФ можливе надмірне зниження артеріального тиску.

Нестероїдні протизапальні препарати, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2)

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), можуть знижувати ефективність діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. Тому антигіпертензивна дія антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ може бути знижена при одночасному застосуванні із НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Спільне застосування НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2) і антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ супроводжується адитивним ефектом у вигляді підвищення концентрації калію в сироватці і може призводити до погіршення функції нирок. Як правило, дані ефекти оборотні. У рідкісних випадках може розвиватися гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів в літньому віці або зневоднених пацієнтів, включаючи тих, хто отримує терапію діуретиками). Тому спільний прийом цих препаратів слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам з порушенням функції нирок. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини. Як після початку спільної терапії, так і згодом функцію нирок слід періодично контролювати.

Препарати золота

Нітритоподібні реакції (припливи крові до обличчя, нудота, блювання, артеріальна гіпотензія) рідко спостерігаються у хворих, які одночасно застосовують препарати золота (натрію ауротіомалат) та інгібіторі АПФ, у тому числі еналаприл.

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть послаблювати гіпотензивну дію інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні засоби

Проведені епідеміологічні дослідження дали змогу зробити припущення, що застосування інгібіторів АПФ одночасно з антидіабетичними засобами (інсулін, пероральні антидіабетичні препарати) може спричинювати зниження рівня глюкози у крові з ризиком виникнення гіпоглікемії. Найбільш вірогідно це спостерігаються у перші тижні одночасного застосування у хворих із супутніми порушеннями функції нирок.

Алкоголь

Підвищується антигіпертензівна дія інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики і бета-блокатори

Спільне призначення еналаприлу з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітиками і бета-блокаторами небезпеки не представляє.

Лерканідипін.

Інгібітори CYP3A4

Оскільки лерканідипін метаболізується цитохромом CYP3A4, супутнє застосування його індукторів з інгібіторами може вплинути на метаболізм та екскрецію лерканідипіну.

Комбіноване застосування лерканідипіну і сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, еритроміцину, тролеандоміцину) протипоказано.

В рамках дослідження взаємодії з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, було відзначено значне зростання плазмових концентрацій лерканідипіну (15-кратне збільшення площі під кривою «концентрація-час» (ППК) і 8-кратне зростання C_max енантіомеру S-лерканідипіну).

Циклоспорин

Циклоспорин і лерканідипін не слід застосовувати разом.

Після спільного застосування спостерігалося збільшення концентрацій обох препаратів в плазмі крові. Дослідження за участю молодих добровольців показало, що при введенні циклоспорину через 3 години після прийому лерканідипіну рівень лерканідипіну у плазмі не змінюється, однак ППК циклоспорину збільшується на 27 %. При одночасному застосуванні лерканідипіну та циклоспорину спостерігалося 3-кратне зростання рівня лерканідипіну у плазмі і збільшення ППК циклоспорину на 21 %.

Сік грейпфрута

Лерканідипін не слід запивати соком грейпфрута через те, що сповільнюється метаболізм лерканідипіну, як і інших препаратів дигідропіридинового ряду, підвищується його системна біодоступність, що, у свою чергу, може призвести до посилення антигіпертензивної дії.

Алкоголь

Слід утримуватися від вживання алкоголю у зв'язку з тим, що він здатний підсилювати вазодилатуючий ефект антигіпертензивних препаратів.

Субстрати CYP3A4

Потрібно бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад аміодарон, хінідин).

Стимулятори CYP3A4

Потрібно бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну зі стимуляторами CYP3A4, такими як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, карбамазепін) та рифампіцин, через те що його антигіпертензивна дія може бути знижена. У разі необхідності застосування такої комбінації потрібно частіше контролювати рівень артеріального тиску.

Дигоксин

Одночасне застосування 20 мг лерканідипіну у хворих, яким проводять тривалий курс лікування β-метилдигоксином, не виявило випадків фармакологічної взаємодії. У здорових добровольців одночасне застосування 20 мг лерканідипіну з дигоксином призводило до підвищення С_max дигоксину на 33 % (середнього максимального значення), тоді як не відбувалося значущих змін ні AUC (площа під кривою), ні ниркового кліренсу. Хворі, які одночасно застосовують лерканідипін та дигоксин, повинні перебувати під суворим контролем щодо можливої появи клінічних ознак інтоксикації дигоксином.

Мідазолам

У добровольців літнього віку супутнє пероральне застосування мідазоламу в дозі 20 мг всередину посилювало всмоктування лерканідипіну (приблизно на 40 %), але знижувало його швидкість всмоктування (t_max збільшився з 1,75 до 3 годин). Концентрація мідазоламу не змінювалася.

Метопролол

Одночасне застосування лерканідипіну та метопрололу (β-блокатор, що виводиться із організму переважно через печінку) не виявило зміни біодоступності метопрололу, тоді як біодоступність лерканідипіну знижувалася на 50 %. Цей ефект може бути наслідком зниження кровотоку у печінці, спричиненого β-блокаторами і, відповідно, це може відбуватися і з іншими препаратами цього класу. Однак лерканідипін можна безпечно застосовувати з β-блокаторами.

Циметидин

Одночасне застосування циметидину у дозі 800 мг на добу не чинить значущих модифікацій рівня лерканідипіну у плазмі крові, але потрібна обережність при застосуванні значно більших доз циметидину, через те що біодоступність і антигіпертензивна дія лерканідипіну можуть підвищуватися.

Флуоксетин:

Дослідження взаємодії лерканідипіну з флуоксетином як інгібітором СYP2D6 та CYP3A4, яке проводилося за участю здорових добровольців віком 65±7 років (середнє значення ± стандартне відхилення) не виявило клінічно значущої модифікації фармакокінетики лерканідипіну.

Симвастатин

Коли лерканідипін у дозі 20 мг повторно одночасно застосовували з 40 мг симвастатину, AUC лерканідипіну змінювалася незначно, тоді як AUC симвастатину підвищувалася до 56 % і AUC його основного метаболіту, β-гідроксикислоти, – до 28 %. Малоймовірно, що такі зміни є клінічно значущими. Не очікується взаємодії, якщо лерканідипін приймати вранці, а симвастатин – ввечері, як це показано для препаратів цієї групи.

Варфарин

Одночасне застосування лерканідипіну у дозі 20 мг натще здоровим добровольцям не змінювало фармакокінетики варфарину.

Діти

Дослідженнявзаємодій проводилися тільки за участю дорослих.

Особливості застосування.

Симптоматична артеріальна гіпотензія.

Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією. При лікуванні еналаприлом пацієнтів з артеріальною гіпертензією ризик симптоматичної гіпотензії зростає, якщо порушений водно-електролітний баланс і відбувається втрата рідини, наприклад, після лікування діуретиками, дієти з обмеженням солі, діалізу, діареї або блювання. У пацієнтів з серцевою недостатністю (з супутньою нирковою недостатністю або без такої) спостерігалася симптоматична гіпотензія. Вона частіше виникає у пацієнтів з серцевою недостатністю більш тяжкого ступеня, що пов'язано із застосуванням високих доз петльових діуретиків, гіпонатріємією або порушенням функції нирок. Лікування таких пацієнтів слід починати під медичним спостереженням, а також слід продовжувати це спостереження при зміні дози еналаприлу та/або діуретика. Ці ж рекомендації застосовні до пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярною патологією, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або гострого порушення мозкового кровообігу.

У разі артеріальної гіпотензії пацієнта слід перевести в положення лежачи на спині і у разі потреби, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Оборотна гіпотензивна дія не є протипоказанням до подальшого застосування препарату, яке може бути продовжено після того, як артеріальний тиск підвищиться після поповнення об’єму.

У деяких пацієнтів з серцевою недостатністю і нормальним або низьким артеріальним тиском еналаприл може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску. Даний ефект є очікуваним і зазвичай не є причиною припинення терапії. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, то може виникнути необхідність зменшення дози або відміни діуретика та/або еналаприлу.

Синдром слабкості синусового вузла.

З обережністю потрібно призначати препарат хворим з синдромом слабкості синусового вузла, якщо штучний водій ритму не імплантований.

Дисфункція лівого шлуночка та ішемічна хвороба серця.

Препарат потрібно з обережністю застосовувати хворим із дисфункцією лівого шлуночка. Передбачається, що застосування деяких препаратів дигідропіридинового ряду короткої дії може асоціюватися з підвищеним серцево-судинним ризиком у хворих на ішемічну хворобу серця. Хоча лерканідипін – препарат тривалої дії, потрібно бути обережним, застосовуючи його таким пацієнтам.

У рідкісних випадках застосування деяких препаратів дигідропіридинового ряду може спричинити прекардіальний біль та стенокардію. Дуже рідко у хворих із наявними нападами стенокардії може збільшуватися їх частота, тривалість та тяжкість. Можуть спостерігатися окремі випадки інфаркту міокарда.

Застосування при порушенні функції нирок.

Особлива обережність потрібна при застосуванні еналаприлу хворим з легким або помірним порушенням функції нирок. Частиною стандартного спостереження за такими пацієнтами, які застосовують еналаприл, є плановий контроль рівня калію та креатиніну у сироватці крові. Повідомлення про ниркову недостатність, обумовлену застосуванням еналаприлу, стосувалися, головним чином, хворих з тяжкою серцевою недостатністю або з основним захворюванням нирок, у тому числі зі стенозом ниркових артерій. У випадку своєчасного діагностування та відповідного лікування ниркова недостатність, спричинена дією еналаприлу, має оборотний характер. У деяких хворих з артеріальною гіпертензією без попереднього захворювання нирок комбіноване застосування еналаприлу та діуретичного засобу може спричинити підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові. Може бути необхідним зменшення дози еналаприлу та/або відміна діуретичного засобу. У таких випадках слід враховувати наявність стенозу ниркової артерії.

Реноваскулярна артеріальна гіпертензія.

Хворі з двостороннім стенозом ниркової артерії або зі стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки особливо вразливі до розвитку появи артеріальної гіпотензії або ниркової недостатності при застосуванні інгібіторів АПФ. Лікування таких хворих потрібно розпочинати під безпосереднім медичним контролем із застосуванням низьких доз та обережною зміною дози. Функцію нирок потрібно перевіряти до початку лікування та чітко контролювати під час лікування.

Трансплантація нирок.

Досвіду застосування лерканідипіну та еналаприлу хворим, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, немає, тому таким пацієнтам застосовувати Леркамен^® АПФ не рекомендується.

Печінкова недостатність.

Антигіпертензивний ефект лерканідипіну може посилитися у хворих з порушенням функції печінки. Зрідка при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих спостерігається синдром, який розпочинається холестатичною жовтяницею, що швидко прогресує та призводить до раптового розвитку некрозу печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм цього синдрому невідомий. Хворі, у яких розвинулася жовтяниця або помітно підвищився рівень печінкових ферментів при застосуванні інгібіторів АПФ, повинні припинити їх прийом, і таким пацієнтам потрібно призначити відповідне лікування.

Нейтропенія/агранулоцитоз.

У хворих, які застосовують інгібітори АПФ, спостерігається розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. Нейтропенія виявляється у рідкісних випадках у хворих з нормальною нирковою функцією та без особливих факторів ризику. Еналаприл слід з обережністю застосовувати хворим із судинним колагенозом, які приймають імунодепресивні засоби, алопуринол, прокаїнамід, або при наявності декількох цих факторів ризику, особливо при попередньому порушенні функції нирок. У деяких таких хворих спостерігаються серйозні інфекції, які у небагатьох випадках не реагують на інтенсивну терапію антибіотиками. При застосуванні еналаприлу у таких хворих рекомендується регулярно контролювати лейкоцитарну формулу, а хворих потрібно проінструктувати стосовно необхідності повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк.

При лікуванні інгібіторами АПФ, зокрема еналаприлом, повідомлялося про розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані. Такий набряк може розвинутися в будь-який момент протягом лікування. У цьому випадку слід негайно припинити прийом еналаприлу; пацієнт повинен знаходиться під медичним наглядом до повного зникнення всіх симптомів. Навіть якщо ангіоневротичний набряк вражає тільки язик, без супутньої дихальної недостатності, необхідне тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними засобами та кортикостероїдами може бути недостатнім.

У рідкісних випадках повідомлялося про смерть пацієнта у зв'язку з набряком гортані або язика. При набряку язика, голосової щілини або гортані відмічається підвищений ризик обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію на дихальних шляхах.

Якщо набряк поширюється на язик, голосову щілину або гортань і може викликати обструкцію дихальних шляхів, слід негайно проводити належне лікування, яке може включати підшкірне введення розчину адреналіну 1: 1000 (0,3 - 0,5 мл) і (або) заходи щодо забезпечення прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси відзначені більш часті випадки ангіоневротичного набряку порівняно з іншими пацієнтами, які отримували інгібітори АПФ.

Пацієнти з набряком іншої етіології в анамнезі при призначенні інгібіторів АПФ потрапляють до групи підвищеного ризику щодо даного ускладнення.

Анафілактичні реакції під час проведення сеансів десенсибілізації проти дії отрути комах. Анафілактичні реакції, що загрожують життю, рідко виникають під час застосування інгібіторів АПФ та одночасного проведення вищезазначених сеансів. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасової відміни прийому інгібітору АПФ перед кожним сеансом десенсибілізації.

Анафілактичні реакції під час проведення сеансів аферезу ліпопротеїдів низької щільності. Анафілактичні реакції, що загрожують життю, рідко виникають під час застосування інгібіторів АПФ та одночасного проведення вищезазначених сеансів. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасової відміни прийому інгібітору АПФ перед кожним сеансом аферезу.

Гіпоглікемія.

У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують пероральні антидіабетичні препарати або інсулін, на початку лікування інгібіторами АПФ необхідний ретельний контроль рівня глікемії, особливо в перший місяць комбінованої терапії.

Кашель.

Застосування інгібіторів АПФ може спричинити появу сухого стійкого кашлю, який минає після припинення їх застосування. Необхідно проводити диференційну діагностику такого виду кашлю з кашлем іншого походження.

Хірургічні втручання/анестезія.

У хворих, які перенесли велике хірургічне втручання або анестезію із засобами, що знижують артеріальний тиск, еналаприл пригнічує утворення ангіотензину ІІ, що може спричинити компенсаторну секрецію реніну. Артеріальну гіпотензію, обумовлену таким механізмом, можна усунути шляхом фізичного збільшення об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія.

У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, в тому числі еналаприл, відзначалося збільшення сироваткової концентрації калію. Підвищений ризик розвитку гіперкаліємії відзначається при нирковій недостатності, погіршенні ниркової функції, якщо вік пацієнта > 70 років, при цукровому діабеті, інтеркурентних захворюваннях, особливо при зневодненні, гострій серцевій декомпенсації, метаболічному ацидозі і супутньому прийомі калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), калієвих добавок або замінників солей, які містять калій, а також препаратів, що викликають збільшення сироваткового калію (таких як гепарин). При застосуванні препаратів калію, калійзберігаючих діуретиків та замінників солі, що містять калій, у пацієнтів з порушеннями функції нирок можливе значне підвищення концентрації калію в крові. Гіперкаліємія здатна викликати розвиток аритмій тяжкого ступеня, у тому числі з летальним наслідком. Якщо ж застосування вищеназваних препаратів одночасно з еналаприлом є доцільним, лікування слід проводити з обережністю, регулярно контролюючи концентрацію калію в сироватці крові.

Літій.

Поєднання препаратів літію та еналаприлу зазвичай не рекомендується.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Існують свідчення, що спільне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі спільного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується.

Якщо терапія з подвійною блокадою є абсолютно необхідною, то її слід проводити тільки під наглядом фахівця, а також на тлі ретельного спостереження за функцією нирок, вмістом електролітів і артеріальним тиском.

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Стимулятори CYP3A4.

Рифампіцин та протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, карбамазепін), які є стимуляторами CYP3A4, можуть знижувати рівень лерканідипіну у сироватці крові до такого ступеня, що його ефективність може бути нижче очікуваної.

Етнічні відмінності.

Інгібітори АПФ, у тому числі еналаприл, без сумніву, менш ефективно знижують артеріальний тиск у хворих негроїдної раси, ніж у хворих інших рас, вірогідно, тому, що у осіб негроїдної раси, хворих на артеріальну гіпертензією, рівень реніну у плазмі крові значно нижчий.

Вагітність.

Лікарський засіб не слід застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Лактація.

Леркамен® АПФ не рекомендований до застосування під час лактації.

Діти.

Безпека та ефективність даного комбінованого препарату для дітей не доведені.

Алкоголь.

Слід уникати вживання алкоголю під час застосування цього препарату через те, що він може підсилювати дію судинорозширювальних антигіпертензивних засобів.

Лактоза.

Цей лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати хворим зі спадковою толерантністю до галактози, дефіцитом лактази або синдромом недостатності всмоктування глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Еналаприл.

Інгібітори АПФ (еналаприл) протипоказані вагітним і жінкам, які планують вагітність.

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенної дії, пов'язаної із застосуванням інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності, не дають смоги зробити будь-яких певних висновків; однак існує незначне підвищення подібного ризику. Пацієнткам, які планують вагітність, слід перейти на інші гіпотензивні препарати, безпека яких при вагітності доведена, за винятком лише тих випадків, коли існує нагальна потреба в прийомі інгібіторів АПФ. У разі настання вагітності прийом інгібіторів АПФ слід негайно припинити і при необхідності почати лікування альтернативними засобами.

Застосування інгібіторів АПФ у ІІ і ІІІ триместрі вагітності призводить до ефектів фетотоксичності (погіршення ниркової функції, олігогідрамніону, уповільнення осифікації кісток черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Маловоддя, яке виникало, імовірно, у зв'язку зі зниженням функції нирок, призводило до контрактур кінцівок, черепно-лицьовим деформаціям і гіпоплазії тканини легенів.

У разі застосування інгібітору АПФ у ІІ і ІІІ триместрах вагітності слід проводити ультразвукове дослідження пацієнток для перевірки функції нирок і стану черепа плода. Новонароджені, матері яких під час вагітності приймали інгібітори АПФ, підлягають ретельному спостереженню щодо предмет артеріальної гіпотензії.

Лерканідипін.

У дослідженнях лерканідипіну на тваринах тератогенних ефектів виявлено не було, однак ці ефекти проявлялися під впливом інших дигідропіридинових сполук.

Клінічні дані щодо застосування лерканідипіну під час вагітності відсутні, тому його прийом не рекомендований вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективну контрацепцію.

Комбінація еналаприлу та лерканідипіну

Відповідно до вищезазначеного, прийом препарату Леркамен^® АПФ протипоказаний вагітним і жінкам, які планують вагітність.

Лактація

Еналаприл.

Деякі фармакокінетичні дані підтверджують виділення еналаприлу в дуже низьких концентраціях з грудним молоком. Незважаючи на те, що ці концентрації, ймовірно, не мають клінічної значущості, однак - у зв'язку з гіпотетичним ризиком виникнення побічних реакцій у немовляти (впливу на серцево-судинну систему і нирки), а також через недостатній досвід клінічного застосування в даній групі пацієнтів Леркамен^® АПФ не рекомендований тим пацієнткам, які годують груддю недоношену дитини або дитину в перші тижні життя. При грудному вигодовуванні немовляти в більш старшому віці прийом препарату Леркамен^® АПФ матір'ю допускається тільки у разі нагальної потреби та за умови медичного спостереження за немовлям щодо побічних реакцій.

Лерканідипін.

Дані про виділення лерканідипіну з грудним молоком відсутні.

Комбінація еналаприлу та лерканідипіну.

Відповідно до вищесказаного, Леркамен^® АПФ не рекомендується до застосування під час годування груддю.

Фертильність

Повідомлялося про випадки, коли у деяких пацієнтів, що приймають блокатори кальцієвих каналів, виникали оборотні біохімічні зміни в головці сперматозоїда, здатні негативно впливати на процес запліднення. При повторних невдалих спробах екстракорпорального запліднення, а також за відсутності інших пояснень, слід допускати можливість того, що причиною цих невдач могли послужити блокатори кальцієвих каналів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Клінічний досвід застосування препарату Леркамен^® АПФ та його компонентів свідчить про малу вірогідність впливу на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Проте слід бути обережним, оскільки можуть виникати запаморочення, астенія, втомлюваність, а в рідкісних випадках – сонливість.

Спосіб застосування та дози.

Леркамен^® АПФ 10/10

Якщо артеріальний тиск хворого контролюється недостатньо при монотерапії лерканідипіном гідрохлоридом у дозі 10 мг, то лікування можна продовжити, застосовуючи дозу лерканідипіну гідрохлориду 20 мг, або можна застосувати комбінований лікарський засіб Леркамен^® АПФ 10/10.

Леркамен^® АПФ 10/20

Якщо артеріальний тиск хворого контролюється недостатньо при монотерапії еналаприлом малеатом у дозі 20 мг, то лікування можна продовжити, застосовуючи більш високі дози еналаприлу малеату, або можна застосувати комбінований лікарський засіб Леркамен^® АПФ 10/20.

Рекомендується індивідуальний підбір дози з урахуванням компонентів препарату. В прийнятних з клінічної точки зору випадках можлива пряма заміна монотерапії на комбінований препарат з фіксованими дозами компонентів.

Дозування.

Рекомендована доза - одна таблетка один раз на день як мінімум за 15 хвилин до їди.

Хворі літного віку

Дозу потрібно скоригувати відповідно до функціонального стану нирок.

Хворі з порушенням функції нирок

Леркамен^® АПФ протипоказаний хворим з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), у тому числі хворим, яким проводять сеанси гемодіалізу. Слід бути обережним при застосуванні препарату хворим з легким або помірним порушенням функції нирок.

Хворі з порушенням функції печінки

Леркамен^® АПФ протипоказаний хворим з тяжким порушенням функції печінки. Слід бути обережним при застосуванні препарату хворим з легким або помірним порушенням функції печінки.

Діти:

Застосування препарату Леркамен^® АПФ педіатричним пацієнтам для лікування артеріальної гіпертензії протипоказано.

Спосіб введення.

Запобіжні заходи при прийомі даного лікарського препарату або поводженні з ним:

• препарат переважно слід приймати вранці, щонайменше за 15 хвилин до сніданку;
• при прийомі даного препарату його не слід запивати грейпфрутовим соком.

Діти.

Застосування препарату Леркамен^® АПФ дітям для лікування артеріальної гіпертензії протипоказано.

Передозування.

В рамках післяреєстраційного досвіду повідомляється про декілька випадків навмисного передозування, які потребували госпіталізації, пов'язаних із прийомом еналаприлу/лерканідипіну в дозах від 100 до 1000 мг кожної речовини. Симптоми, про які повідомляється (зниження систолічного тиску, брадикардія, занепокоєння, сонливість і біль у боці), можуть бути наслідком супутнього застосування інших лікарських препаратів у високих дозах (наприклад β-блокаторів).

Симптоми передозування еналаприлу та лерканідипіну окремо.

Найбільш явні ознаки передозування еналаприлу, про які повідомлялося дотепер, - це значна артеріальна гіпотензія що починається приблизно через шість годин після прийому таблеток, та супроводжується блокадою ренін-ангіотензинової системи і ступором. При передозуванні інгібіторами АПФ можуть розвиватися такі симптоми: гостра судинна недостатність, електролітні порушення, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, серцебиття, брадикардія, запаморочення, тривожність і кашель. Після прийому 300 мг і 440 мг еналаприлу рівень еналаприлату в плазмі був вищим відповідно в 100 і 200 разів у порівнянні з рівнем, який зазвичай спостерігається після прийому терапевтичних доз.

Як і щодо інших дигідропіридинів, передозування лерканідипіну може викликати виражену периферичну вазодилатацію зі значною гіпотензією і рефлекторною тахікардією.

Лікування у разі передозування еналаприлу та лерканідипіну окремо.

При передозуванні еналаприлу рекомендується провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину. По можливості слід провести інфузію ангіотензину II та/або внутрішньовенне введення катехоламінів. При наданні допомоги відразу після прийому таблеток слід вжити заходів з видалення еналаприлу малеату зі шлунково-кишкового тракту (наприклад, шляхом викликання блювання, промивання шлунка, введення адсорбентів або сульфату натрію). З циркуляторного русла еналаприлат можна вивести за допомогою гемодіалізу. При стійкій брадикардії показана терапія з використанням кардіостимулятора. При цьому слід постійно контролювати життєво важливі показники, сироваткові рівні електролітів і креатиніну.

У разі розвитку вираженої артеріальної гіпотензії, брадикардії і втрати свідомості після прийому лерканідипіну слід вжити заходів з підтримки кровообігу з внутрішньовенним введенням атропіну для купірування брадикардії. Враховуючи тривалу фармакологічну дію лерканідипіну, за станом серцево-судинної системи пацієнта з передозуванням слід спостерігати протягом не менше 24 годин. Дані стосовно ефективності застосування гемодіалізу відсутні. У зв'язку з дуже високою ліпофільністю препарату його плазматичні рівні, швидше за все, не будуть служити індикаторами тривалості небезпечного періоду. Гемодіаліз може виявитися неефективним.

Побічні реакції.

Безпеку препарату Леркамен^® АПФ оцінювали в ході п'яти подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень і в двох довгострокових відкритих розширених фазах. Загалом 1141 пацієнт отримував Леркамен^® АПФ. Побічні дії даної комбінованої терапії відповідають тим побічним діям, які властиві складовим компонентам препарату, якщо їх застосовувати окремо. Побічні дії, що найчастіше виникають в ході лікування препаратом Леркамен^® АПФ, - кашель (4,03%), головні болі (1,67%) і запаморочення (1,67%).

У таблиці нижче розподілені за органами і системами органів MedDRA і частотою виникнення побічні дії, про які повідомлялося в ході клінічних досліджень препарату Леркамен^® АПФ, для яких існує явний причинно-наслідковий зв'язок. Класифікація частот: дуже часто (> 1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (оцінка за наявними даними неможлива).

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Нечасто	Тромбоцитопенія
Рідко	Знижений рівень гемоглобіну
Порушення з боку імунної системи
Рідко	Гіперчутливість
Порушення з боку харчування та обміну речовин
Нечасто	Гіперкаліємія
Порушення з боку психіки
Нечасто	Відчуття тривоги
Порушення з боку нервової системи
Часто	Запаморочення, головний біль
Нечасто	Запаморочення при вставанні
Порушення з боку органів слуху та лабіринту
Нечасто	Запаморочення
Рідко	Шум у вухах
Порушення з боку серця
Нечасто	Тахікардія, підвищене серцебиття
Порушення з боку судинної системи
Нечасто	Припливи, гіпотонія
Рідко	Гостра судинна недостатність
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Часто	Кашель
Рідко	Сухість в горлі, біль у ротоглотці
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Нечасто	Болі в животі, запор, нудота
Рідко	Диспепсія, набряк губ, захворювання язика, діарея, сухість у роті, гінгівіт
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Нечасто	Підвищення рівня АЛТ і АСТ
Порушення з боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини
Нечасто	Еритема
Рідко	Ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, дерматит, висипи, кропив'янка
Порушення з боку скелетної мускулатури і сполучної тканини
Нечасто	Артралгія
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів
Нечасто	Полакіурія
Рідко	Ніктурія, поліурія
Порушення з боку статевої системи та молочних залоз
Рідко	Еректильна дисфункція
Загальні розлади і порушення у місці введення
Нечасто	Астенія, втомлюваність, відчуття жару, периферичні набряки

Небажані ефекти, що виникли тільки в одного пацієнта, наведені в рядку «рідко».

Додаткова інформація за окремими компонентами.

Небажані реакції, про які повідомляли щодо одного з компонентів (еналаприл або лерканідипін) можуть бути також потенційними небажаними ефектами препарату Леркамен^® АПФ, навіть якщо вони не спостерігалися під час клінічних випробувань або протягом постмаркетингового періоду.

Еналаприл.

Еналаприл може викликати нижчезазначені побічні реакції.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія (в тому числі апластична і гемолітична).

Рідко: нейтропенія, зниження концентрації гемоглобіну, зниження гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.

Порушення з боку ендокринної системи.

Невідомо: синдром порушення секреції антидіуретичного гормону (SIADH).

Порушення з боку обміну речовин і харчування.

Нечасто: гіпоглікемія.

Порушення з боку нервової системи та психічні розлади.

Часто: головний біль, депресія.

Нечасто: сплутаність свідомості, сонливість, безсоння, підвищена збудливість, парестезії, запаморочення.

Рідко: патологічні сновидіння, розлади сну.

Порушення з боку органів зору.

Дуже часто: розмитість зору.

Порушення з боку серцево-судинної системи.

Дуже часто: запаморочення.

Часто: гіпотензія (у тому числі ортостатична гіпотензія), непритомність, біль у грудях, порушення ритму, стенокардія, тахікардія.

Нечасто: ортостатична гіпотензія, серцебиття, інфаркт міокарда або порушення мозкового кровообігу*, ймовірно, на тлі тяжкої артеріальної гіпотензії у пацієнтів з групи ризику.

Рідко: хвороба Рейно.

*Частота виникнення явищ порівняно з частотою при прийомі плацебо і в групах активного контролю у клінічних випробуваннях.

Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: кашель.

Часто: задишка.

Нечасто: ринорея, біль у горлі або осиплість голосу, бронхоспазм/астма.

Рідко: легеневий інфільтрат, риніт, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота.

Часто: діарея, біль у животі, зміна смакового сприйняття.

Нечасто: кишкова непрохідність, панкреатит, блювання, диспепсичні розлади, запор, анорексія, подразнення шлунка, сухість у роті, пептичні виразки.

Рідко: стоматит, афтозний стоматит, глосит.

Дуже рідко: ангіоневротичний набряк кишечника.

Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів.

Рідко: печінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), гепатит з некрозом, холестаз (у тому числі з жовтяницею).

Порушення з боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини.

Часто: висип, гіперчутливість/ангіоневротичний набряк (зафіксовані випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані.

Нечасто: гіпергідроз, свербіж, кропив'янка, алопеція.

Рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, пухирчатка, еритродермія.

Описаний симптомокомплекс, який може включати такі явища: підвищення температури, серозит, васкуліт, міалгія/міозит, артралгія/артрит, позитивний титр АНА, підвищення ШОЕ, еозионофілія і лейкоцитоз. Може виникати висип, фоточутливість або інші порушення з боку шкірних покривів.

Порушення з боку нирок і сечовивідної системи.

Нечасто: ниркова дисфункція, ниркова недостатність, протеїнурія.

Рідко: олігурія.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасто: імпотенція

Рідко: гінекомастія.

Порушення загального характеру.

Дуже часто: астенія.

Часто: втомлюваність.

Нечасто: м'язові судоми, припливи крові до обличчя, тинітус, слабкість, підвищення температури тіла.

Дані обстеження.

Часто: гіперкаліємія, підвищення сироваткової концентрації креатиніну.

Нечасто: підвищення концентрації сечовини в крові, гіпонатріємія.

Рідко: підвищення активності печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну у сироватці крові.

Лерканідипін.

У контрольованих клінічних дослідженнях найбільш поширеними були такі побічні реакції: головний біль, запаморочення, периферичні набряки, тахікардія, серцебиття і припливи. Частота виникнення кожної з перерахованих реакцій серед пацієнтів - менше 1%.

Порушення з боку імунної системи.

Дуже рідко: гіперчутливість.

Порушення психіки.

Рідко: сонливість.

Порушення з боку нервової системи.

Нечасто: запаморочення, головний біль.

Порушення з боку серця.

Нечасто: тахікардія, серцебиття.

Рідко: стенокардія.

Порушення з боку судинної системи.

Нечасто: раптове почервоніння обличчя.

Дуже рідко: непритомність.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Рідко: нудота, диспепсія, діарея, біль у животі, блювання.

Порушення з боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини.

Рідко: висипання.

Порушення з боку скелетної мускулатури і сполучної тканини.

Рідко: міалгія.

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів.

Рідко: поліурія.

Загальні розлади.

Нечасто: периферичні набряки.

Рідко: астенія, стомлюваність.

На підставі окремих повідомлень в постмаркетинговий період зафіксовані такі дуже рідкісні побічні реакції (<1/10000): гіпертрофія ясен, оборотне підвищення рівня печінкових трансаміназ у сироватці крові, артеріальна гіпотензія, часте сечовипускання і біль у грудній клітці.

Деякі препарати дигідропиридинового ряду рідко можуть спричиняти прекардіальний біль або стенокардію. Дуже рідко у пацієнтів із наявними нападами стенокардії можливе збільшення їх частоти, тривалості та тяжкості. У поодиноких випадках може розвиватися інфаркт міокарда.

Лерканідипін не проявляє негативного впливу на рівень цукру в крові та ліпідів у сироватці крові.

Термін придатності.

2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Для захисту від дії світла та вологи препарат зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Заявник.

Менарні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А., Люксембург.

Місцезнаходження. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

Виробник.

Рекордаті Індустріа Кіміка е Фармачеутика С.п.А., Італія

Місцезнаходження. Віа Чівіталі, 1 20148 – Мілан, Італія.

Повноважний представник.

БЕРЛІН-ХЕМІ АГ.

Місцезнаходження. Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.

За ліцензією компанії РЕКОРДАТІ.