Доксопег инструкция, аналоги и состав

Показания:	• Як монотерапія у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, в тому числі у разі існування підвищеного ризику з боку серцево-судинної системи; метастатичний рак молочної залози у жінок при наявності показань до терапії антрациклінами; метастатичний рак молочної залози у жінок при неефективності терапії таксанами;• для лікування прогресуючого раку яєчника у жінок, коли хіміотерапія першої лінії на основі сполук платини виявилася неефективною;• для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші (СК) у пацієнтів з низьким рівнем CD4 (< 200 CD4 лімфоцитів/мм3) та поширеною слизово-шкірною або вісцеральною формою хвороби;• як засіб першої лінії системної хіміотерапії або як засіб другої лінії хіміотерапії у пацієнтів, хворих на СНІД-СК, у яких хвороба прогресувала під час проведення терапії, або у пацієнтів, для яких неприйнятна попередня комбінована системна хіміотерапія, що включала принаймні два з таких агентів: алкалоїд барвінку, блеоміцин та стандартний доксорубіцин (або інший антрациклін).
Форма випуска:	Концентрат для розчину для інфузій, 2 мг/мл по 10 мл у флаконах № 1
Производитель, страна:	Фармацевтика Парагваю С.А., Парагвай
Действующее вещества:	1 мл концентрату містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду
МНН:	Doxorubicin - Доксорубицин
Регистрация:	UA/12918/01/01з 18.05.2013 по 18.05.2018. Приказ 626 від 25.09.2015
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01D Противоопухолевые антибиотики L01DB Антрациклины L01DB01 Doxorubicin

Склад:

діюча речовина: 1 мл концентрату містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: сахароза, гідрогенізований соєвий фосфатидилхолін (ГСФХ), N-(карбамоіл-O-метил-поліетиленгліколь 2000)-1,2-дістеарил-sn-гліцеро-3-фосфатіділетаноламін (МПЕГ 2000-ДСФЕ), холестерин, амонію сульфат, гістидин, кислота хлористоводнева розведена або натрію гідроксид, вода для ін'єкцій. 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Антрацикліни і споріднені сполуки.

Код АТС L01D B01.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Як монотерапія у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, в тому числі у разі існування підвищеного ризику з боку серцево-судинної системи; метастатичний рак молочної залози у жінок при наявності показань до терапії антрациклінами; метастатичний рак молочної залози у жінок при неефективності терапії таксанами;
• для лікування прогресуючого раку яєчника у жінок, коли хіміотерапія першої лінії на основі сполук платини виявилася неефективною;
• для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші (СК) у пацієнтів з низьким рівнем CD4 (< 200 CD4 лімфоцитів/мм³) та поширеною слизово-шкірною або вісцеральною формою хвороби;
• як засіб першої лінії системної хіміотерапії або як засіб другої лінії хіміотерапії у пацієнтів, хворих на СНІД-СК, у яких хвороба прогресувала під час проведення терапії, або у пацієнтів, для яких неприйнятна попередня комбінована системна хіміотерапія, що включала принаймні два з таких агентів: алкалоїд барвінку, блеоміцин та стандартний доксорубіцин (або інший антрациклін).

Протипоказання.

Гіперчутливість до препарату або його компонентів, дитячий вік, період вагітності та годування груддю.

Доксопег^® не застосовують для лікування СК, спричиненої ВІЛ-інфекцією, яка контролюється місцевою терапією або системною терапією α-інтерфероном.

Спосіб застосування та дози.

Доксопег^® слід застосовувати тільки під наглядом кваліфікованого онколога, який має досвід введення цитотоксичних агентів.

Доксопег^® має унікальні фармакокінетичні властивості і не повинен застосовуватися взаємозамінно з іншими препаратами доксорубіцину гідрохлориду.

Рак молочної залози/рак яєчників:

Доксопег^® вводять внутрішньовенно у дозі 50 мг/м² площі тіла пацієнта одноразово кожні 4 тижні доти, доки це дозволяє стабілізувати перебіг хвороби і пацієнт переносить лікування.

Для доз < 90 мг: розвести Доксопег^® у 250 мл 5 % розчину глюкози для інфузії.

Для доз ≥ 90 мг: розвести Доксопег^® у 500 мл 5 % розчину глюкози для інфузії.

Щоб звести до мінімуму ризик реакції на інфузію, початкову дозу вводять зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Якщо реакція на інфузію не спостерігається, наступні інфузії препарату можуть здійснюватися протягом 60 хвилин.

Для пацієнтів, у яких спостерігається реакція на інфузію, методика інфузії повинна бути модифікована таким чином:

5 % загальної дози вводять інфузією повільно протягом перших 15 хвилин. Якщо реакції немає, то у наступні 15 хвилин швидкість інфузії може бути подвоєна. Якщо реакції немає, інфузія може бути завершена протягом наступної години при загальній тривалості інфузії 90 хвилин.

СНІД-асоційована саркома Капоші:

Доксопег^® вводять внутрішньовенно у дозі 20 мг/м² площі тіла пацієнта кожні два-три тижні. Слід уникати інтервалів, коротших за 10 днів, оскільки в таких випадках не можна запобігти накопиченню лікарського засобу та підвищенню токсичності. Для досягнення терапевтичного ефекту рекомендується курс лікування пацієнтів протягом 2-3 місяців. Лікування продовжують при необхідності підтримання терапевтичного ефекту.

Дозу Доксопегу^® розводять у 250 мл 5 % розчину глюкози для інфузії і вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.

Побічні реакції.

Найпоширенішою побічною реакцією при лікуванні Доксопегом^® раку молочної залози/яєчників (50 мг/м² кожні 4 тижні) є долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ). Загальна частота виявлених випадків ДПЕ становить 44 – 46 %. У більшості випадків ці явища були слабкими, про тяжкі випадки (ступінь ІІІ) повідомлялося для 17 – 19,5 %. Частота загрозливих для життя (ступінь IV) випадків становила < 1 %. Інколи ДПЕ може спричиняти остаточне припинення курсу лікування (4 – 7 %). ДПЕ характеризується болючими плямистими шкірними висипаннями червоного кольору. У пацієнтів, у яких це явище виникає, воно зазвичай спостерігається після двох-трьох циклів лікування. Поліпшення стану зазвичай відбувається протягом 1-2 тижнів, а у деяких випадках може потребувати до 4 тижнів або більше для повного усунення симптомів. Стоматит/запалення слизової оболонки та нудота також зазвичай спостерігаються у пацієнтів з раком молочної залози/яєчників, тоді як найпоширенішим побічним явищем за програмою СНІД-СК (20 мг/м² кожні 2 тижні) є пригнічення функції кісткового мозку (див. «Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші»).

Пацієнти з раком молочної залози.

Побічні реакції, про які повідомлялося у ≥5 % пацієнтів при застосуванні ліпосомального доксорубіцину: астенія, еритема, відчуття втоми, гарячка, слабкість, ураження слизової оболонки, біль у кістках, біль у животі, анорексія, запор, діарея, диспепсія, виразки у порожнині рота, нудота, стоматит, блювання, лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, парестезія, сонливість, фарингіт, алопеція, сухість шкіри, ДПЕ, аномальна пігментація, висипання на шкірі, знебарвлення шкіри.

Анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія спостерігалися у пацієнтів, які застосовували ліпосомальний доксорубіцин, з частотою 5 %, 2 % та 1 % відповідно. Частота загрозливих для життя (ступінь IV) гематологічних ефектів була < 1 %, а сепсис спостерігався у 1 % пацієнтів. Підтримуюча терапія колонієстимулюючими факторами росту або підтримуюча трансфузія була необхідною 5,1 % та 5,5 % пацієнтам відповідно.

Клінічно значущі зміни лабораторних показників були нечастими: підвищення рівня загального білірубіну, аспартатамінотрансферази (АсАТ) та аланінамінотрансферази (AлАT) спостерігалося у 2,4 %, 1,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Не було виявлено випадків клінічно значущого підвищення креатиніну сироватки.

Побічні реакції, що спостерігалися у 1 – 5 % пацієнтів з раком молочної залози при лікуванні ліпосомальним доксорубіцином і про які раніше не повідомлялося при клінічних випробуваннях, були такі: біль у грудях, судоми ніг, набряк, набряк ніг, периферична нейропатія, біль у роті, шлуночкова аритмія, фолікуліт, біль у кістках, м’язово-скелетний біль, тромбоцитоз, відкриті ушкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, носова кровотеча, інфекція верхніх дихальних шляхів, бульозні висипання, дерматит, еритематозні висипання, дефекти нігтів, сльозотеча та нечіткість зору.

Пацієнти з раком яєчників.

Профіль побічних реакцій, які спостерігалися у ≥ 5 % пацієнтів з раком яєчників, які отримували ліпосомальний доксорубіцин у дозі 50 мг/м², був подібний до такого у пацієнтів з раком молочної залози.

Пригнічення функції кісткового мозку було переважно слабким або помірним і піддавалося контролю. Найпоширенішими гематологічними побічними реакціями були лейкопенія, анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія (загрозлива для життя ступінь IV цих ефектів реєструвалася з частотою 1,6 %, 0,4 %, 2,9 %, 0,2 % відповідно). Інколи спостерігався сепсис, асоційований з лейкопенією (< 1 %). Необхідність у проведенні підтримуючої терапії фактором росту виникала у < 5 % пацієнтів, а підтримуючої трансфузії – приблизно у 15 % пацієнтів.

Побічні реакції, що зустрічалися з частотою від 1 до 5 %: головний біль, алергічна реакція, озноб, інфекція, біль у грудях, біль у спині, нездужання, вазодилатація, серцево-судинні розлади, кандидоз слизової оболонки рота, виразки у порожнині рота, езофагіт, нудота та блювання, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, гіпохромна анемія, периферичний набряк, зниження маси тіла, зневоднення, кахексія, міалгія, запаморочення, безсоння, тривога, нейропатія, депресія, артеріальна гіпертензія, задишка, посилення кашлю, везикулобульозні висипання, свербіж, ексфоліативний дерматит, макулопапульозні висипання, підвищена пітливість, акне, оперізувальний герпес, виразки шкіри, кон’юнктивіт, порушення смаку, інфекція сечовидільних шляхів, дизурія та вагініт.

Клінічно значущі зміни лабораторних показників включали підвищення рівня загального білірубіну (зазвичай у пацієнтів з метастазами у печінку) (5 %) та креатиніну сироватки (5 %). Підвищення рівня АсАТ спостерігалося рідше (< 1 %).

Пацієнти із солідними пухлинами.

У пацієнтів із солідними пухлинами (включаючи рак молочної залози і рак яєчників), які переважно отримували лікування в дозі 50 мг/м² кожні 4 тижні, безпека та частота побічних реакцій порівнянні з такими показниками у пацієнтів, які отримували лікування під час клінічних випробувань.

Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші (СНІД-СК).

У пацієнтів зі СНІД-СК при лікуванні ліпосомальним доксорубіцином у дозі 20 мг/м² найпоширенішою пов’язаною з препаратом побічною реакцією, що спостерігалася приблизно у половини пацієнтів, було пригнічення функції кісткового мозку.

Лейкопенія є найпоширенішою побічною реакцією, пов’язаною з препаратом Доксопег^®, у цій групі пацієнтів; спостерігалася також нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія. Ці ефекти можуть спостерігатися на початку лікування. Гематологічна токсичність може потребувати зниження дози або припинення чи тимчасового припинення лікування. Необхідно тимчасово припинити курс лікування пацієнтів препаратом, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) < 1000/мм³ та/або кількість тромбоцитів < 50 000/мм³. Якщо ANC < 1000/мм³, то в наступних циклах для підтримки показників крові як супутня терапія може застосовуватися гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF). Гематологічна токсичність для пацієнтів з раком яєчників менш тяжка, ніж для групи СНІД-СК.

Іншими частими (≥ 5 %) побічними реакціями були нудота, астенія, алопеція, гарячка, діарея, реакція після інфузії та стоматит.

Побічні реакції з боку респіраторного тракту спостерігалися часто (≥ 5 %) і могли бути пов’язані з опортуністичними інфекціями у пацієнтів, хворих на СНІД. Опортуністичні інфекції спостерігаються у пацієнтів зі СК після застосування препарату і часто виникають у пацієнтів з ВІЛ-індукованою імунологічною недостатністю. Опортуністичні інфекції включали кандидоз, цитомегаловірус, простий герпес, пневмонію Pneumocystis carinii та мікобактерії аvium complex.

Іншими менш поширеними (< 5 %) побічними реакціями були ДПЕ, кандидоз слизової оболонки рота, нудота та блювання, зниження маси тіла, висипання, виразки у порожнині рота, задишка, біль у животі, реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, вазодилатація, запаморочення, анорексія, глосит, запор, парестезія, ретиніт та сплутаність свідомості. Інколи повідомлялося про бульозні висипання.

Клінічно значущі відхилення лабораторних показників, що спостерігалися часто (≥ 5 %), включають підвищення рівня активності лужної фосфатази; підвищення АсАТ та білірубіну вважається асоційованим з основною хворобою, а не з препаратом. Зниження гемоглобіну та тромбоцитів зустрічалося рідше ніж < 5 %. Сепсис, пов’язаний з лейкопенією, спостерігався у поодиноких випадках (< 1 %). Деякі з цих відхилень можуть бути пов’язані з ВІЛ-інфікуванням, а не із застосуванням препарату.

Усі пацієнти.

У 10,8 % пацієнтів із солідними пухлинами під час лікування ліпосомальним доксорубіцином був описаний розвиток реакції після інфузії, яка визначалася такими проявами: алергічна реакція, анафілактична реакція, астма, набряк обличчя, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, кропив’янка, біль у спині, біль у грудях, озноб, гарячка, артеріальна гіпертензія, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висипання, свербіж, підвищена пітливість, реакція у місці ін’єкції та взаємодія з іншими лікарськими засобами. Інколи (у 2 % випадків) може бути необхідним повне припинення курсу лікування. Аналогічна частота реакцій на інфузію (11,6 %) та припинення курсу лікування (1,5 %) спостерігалися при лікуванні раку молочної залози. У пацієнтів зі СНІД-СК реакції після інфузії характеризувалися гіперемією, задишкою, набряком обличчя, головним болем, ознобом, болем у спині, відчуттям стиснення у грудях та горлі та/або артеріальною гіпотензією і можуть очікуватися з частотою від 5 до 10 %. Дуже рідко повідомлялося про виникнення судом у зв’язку з інфузійними реакціями. У всіх пацієнтів реакції після інфузії виникали переважно під час першої інфузії. При тимчасовому припиненні інфузії ці симптоми зазвичай зникають без додаткової терапії. Майже у всіх пацієнтів курс лікування препаратом може бути поновлений після зникнення всіх симптомів без їх повторного виникнення. Реакції на інфузію рідко виникають повторно після першого циклу лікування препаратом.

У пацієнтів, які отримували лікування ліпосомальним доксорубіцином, повідомлялося про розвиток мієлосупресії, асоційованої з анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією та рідко – з нейтропенічною гарячкою.

Стоматит спостерігався у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду, і часто спостерігався у пацієнтів, які отримували ліпосомальний доксорубіцин. Це не перешкоджає завершенню курсу лікування пацієнтів і зазвичай не потребує корекції дози, якщо тільки стоматит не впливає на здатність пацієнта вживати їжу. У такому разі може бути збільшений інтервал між дозами на 1-2 тижні чи зменшена доза.

Рекомендована доза препарату для пацієнтів зі СНІД-СК становить 20 мг/м² кожні 2-3 тижні. Кумулятивна доза (> 400 мг/м²), при якій може виникнути кардіотоксичність у пацієнтів зі СНІД-СК, потребує більше 20 курсів терапії препаратом протягом 40 – 60 тижнів.

Як і при застосуванні інших ДНК-ушкоджуючих протипухлинних агентів, у пацієнтів, які отримують комбінований курс лікування з доксорубіцином, може спостерігатися вторинна гостра мієлоїдна лейкемія та мієлодисплазія. Тому пацієнт, який отримує курс лікування доксорубіцином, має бути взятий під гематологічний контроль.

Хоча випадки локального некрозу після транссудації спостерігаються дуже рідко, ліпосомальний доксорубіцин вважається подразнюючим агентом.

При введенні ліпосомального доксорубіцину зрідка відбувається відновлення шкірної реакції, спричиненої попередньою радіотерапією.

Дуже рідко повідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Пацієнти з раковими пухлинами підлягають підвищеному ризику розвитку тромбоемболії. У пацієнтів, які отримували лікування ліпосомальним доксорубіцином, випадки тромбофлебіту та венозного тромбозу спостерігалися нечасто, включаючи рідкісні випадки легеневої емболії.

Передозування.

Симптоми гострого передозування: посилення токсичних ефектів – запалення слизових оболонок, лейкопенія та тромбоцитопенія.

Лікування гострого передозування при різкому пригніченні кісткового мозку полягає у госпіталізації хворого, призначенні антибіотиків, переливанні тромбоцитів і гранулоцитів та симптоматичному лікуванні запалення слизових оболонок.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування ліпосомального доксорубіцину протипоказано під час вагітності. Жінки дітородного віку повинні уникати вагітності в період застосування препарату. Годування груддю не рекомендується жінкам, які знаходяться на лікуванні.

Діти.

Препарат протипоказаний для застосування дітям.

Особливі заходи безпеки.

Не використовувати матеріал з ознаками утворення осаду чи будь-якими іншими дисперсними частинками.

Слід бути обережними при маніпулюванні розчином препарату. Необхідно користуватися рукавичками. При потраплянні препарату на шкіру чи слизову оболонку потрібно негайно ретельно промити їх водою з милом. Маніпулювання препаратом та його утилізацію потрібно здійснювати у спосіб, аналогічний такому при роботі з іншими протипухлинними лікарськими засобами та відповідно до місцевих вимог.

Визначити дозу Доксопегу^®, яку потрібно ввести (на основі рекомендованої дози та площі поверхні тіла пацієнта). Набрати відповідний об’єм препарату у стерильний шприц. Слід суворо дотримуватися правил асептики, оскільки Доксопег^® не містить консерванту чи бактеріостатичного агента. Перед введенням належну дозу препарату слід розвести у 5 % розчині глюкози для інфузій. Застосування будь-яких інших розчинників, крім 5 % розчину глюкози для інфузій, або наявність будь-яких бактеріостатиків, таких як бензиловий спирт, може спричинити преципітацію препарату.

Особливості застосування.

Долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ).

Для профілактики та лікування ДПЕ застосовують піридоксин у дозі 50 – 150 мг на добу та кортикостероїди. Інші напрями профілактики та лікування ДПЕ, які можуть бути розпочаті через 4 – 7 днів після початку лікування препаратом, включають охолодження рук та ніг у холодній воді (занурення, ванни чи плавання), уникнення надлишкового тепла/гарячої води та утримання кінцівок без шкарпеток, рукавичок чи тісного взуття. Прояви ДПЕ залежать від дози та схеми дозування і можуть бути зменшені шляхом збільшення інтервалу між введеннями препарату на 1 – 2 тижні або шляхом зменшення дози. Однак ця реакція у деяких пацієнтів може бути тяжкою та виснажливою і потребувати припинення лікування.

Для всіх пацієнтів.

При виникненні будь-яких ознак чи симптомів транссудації (наприклад, печіння, еритема) необхідно негайно припинити інфузію і розпочати заново в іншу вену. Накладання льоду на місце транссудації приблизно на 30 хвилин може допомогти полегшити місцеву реакцію.

Якщо в пацієнта спостерігаються ранні симптоми чи ознаки реакції на інфузію, слід негайно її припинити, ввести відповідний лікарський засіб для премедикації (антигістамінний препарат та/або швидкодіючий кортикостероїд) та відновити процедуру з меншою швидкістю.

Не слід вводити препарат у вигляді болюсної ін’єкції чи нерозведеного розчину. Рекомендується, щоб система для інфузії препарату була приєднана через бічний порт до внутрішньовенної інфузії 5 % глюкози для забезпечення додаткового розведення та зменшення ризику тромбозу та екстравазації. Інфузія може бути здійснена через периферичну вену. Не використовувати системи із вбудованими фільтрами. Доксопег^® не слід вводити внутрішньом’язово чи підшкірно.

Для боротьби з небажаними явищами, такими як ДПЕ, стоматит чи гематологічна токсичність, доза може бути зменшена чи введення її відкладене. Рекомендації щодо модифікації дози ліпосомального доксорубіцину у зв’язку з цими побічними реакціями наведені далі у таблицях. Ступені токсичності, наведені у таблицях, базуються на критеріях загальної токсичності згідно з рекомендаціями Національного інституту раку (NCI-CTC).

Таблиці для ДПЕ (таблиця 1) та стоматиту (таблиця 2) містять схему для модифікацій дози при лікуванні раку молочної залози чи яєчника (модифікація рекомендованого 4-тижневого циклу лікування); якщо цитотоксичність виникає у пацієнтів зі СНІД-асоційованою СК, рекомендований 2-3-тижневий цикл лікування може бути модифікований в аналогічний спосіб.

Таблиця гематологічної токсичності (таблиця 3) містить схему для модифікації доз при лікуванні лише пацієнтів з раком молочної залози або яєчника.

Рекомендації з модифікації дози.

Таблиця 1

Долонно-підошовна еритродизестезія

	Тиждень після попередньої дози Доксопегу®
Ступінь токсичності при поточному визначенні	Тиждень 4	Тиждень 5	Тиждень 6
Ступінь 1 (слабка еритема, набряк або десквамація, що не перешкоджає повсякденній діяльності)	Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попередньої шкірної токсичності ступеня 3 або 4, у такому разі зачекати ще тиждень	Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попередньої шкірної токсичності ступеня 3 чи 4, у такому разі зачекати ще тиждень	Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу
Ступінь 2 (еритема, десквамація або набряк, що перешкоджають, але не виключають нормальну фізичну активність; маленькі пухирі чи виразки, менше 2 см у діаметрі)	Зачекати ще тиждень	Зачекати ще тиждень	Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу
Ступінь 3 (пухирі, виразки чи набряк, що перешкоджають ходінню або нормальній повсякденній діяльності; неможливість носити звичайний одяг)	Зачекати ще тиждень	Зачекати ще тиждень	Припинити курс лікування
Ступінь 4 (дифузний або локальний процес, який спричиняє інфекційні ускладнення або постільний режим чи госпіталізацію)	Зачекати ще тиждень	Зачекати ще тиждень	Припинити курс лікування

Таблиця 2

Стоматит

	Тиждень після попередньої дози Доксопегу®
Ступінь токсичності при поточному визначенні	Тиждень 4	Тиждень 5	Тиждень 6
Ступінь 1 (не болючі виразки, еритема або слабка болючість)	Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попереднього стоматиту ступеня 3 чи 4, у цьому разі зачекати ще тиждень	Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попереднього стоматиту ступеня 3 чи 4, у цьому разі зачекати ще тиждень	Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу або припинити курс лікування на розсуд лікаря
Ступінь 2 (болюча еритема, набряк або виразки, але пацієнт може їсти)	Зачекати ще тиждень	Зачекати ще тиждень	Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу або припинити курс лікування на розсуд лікаря
Ступінь 3 (болюча еритема, набряк або виразки, але пацієнт не може їсти)	Зачекати ще тиждень	Зачекати ще тиждень	Припинити курс лікування
Ступінь 4 (стан потребує парентеральної чи ентеральної підтримки)	Зачекати ще тиждень	Зачекати ще тиждень	Припинити курс лікування

Таблиця 3

Гематологічна токсичність (абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) чи тромбоцитів) при лікуванні пацієнтів з раком молочної залози чи яєчника

Ступінь	ANC	Тромбоцити	Модифікація
Ступінь 1	1500 – 1900	75 000 – 150 000	Відновити курс лікування без зменшення дози
Ступінь 2	1000 – <1500	50 000 – <75 000	Зачекати до значень показників ANC ≥1500 і тромбоцитів ≥75 000; повторити введення без зменшення дози
Ступінь 3	500 – <1000	25 000 – <50 000	Зачекати до значень показників ANC ≥1500 і тромбоцитів ≥75 000; повторити без зменшення дози
Ступінь 4	<500	<25 000	Зачекати до значень показників ANC ≥1500 і тромбоцитів ≥75 000; зменшити дозу на 25 % або продовжувати введення повної дози з підтримкою фактором росту

Кардіотоксичність.

Усім пацієнтам, що застосовують ліпосомальний доксорубіцин, рекомендується регулярно проходити частий ЕКГ-контроль. Транзиторні зміни ЕКГ, такі як сплощення Т-зубця, депресія сегмента ST та доброякісна аритмія, не є обов’язковими показаннями для припинення терапії. Однак зниження вольтажу комплексу QRS вважається більш показовою ознакою кардіотоксичності. При виникненні цієї зміни необхідно розглянути питання про проведення ендоміокардіальної біопсії як найбільш специфічного тесту на антрациклінове ушкодження міокарда.

Більш специфічними методами оцінки та контролю функцій серця порівняно з ЕКГ є вимір фракції викиду лівого шлуночка методом ехокардіографії (ЕхоКГ) або багатовхідної ангіографії (Multigated Angiography – MUGA). Ці методи потрібно застосовувати у плановому порядку перед початком терапії Доксопегом^® і періодично повторювати під час лікування. Оцінка функції лівого шлуночка вважається обов’язковою перед кожним додатковим введенням препарату, яке перевищує кумулятивну дозу 450 мг/м² антрацикліну протягом життя.

Згадані вище оціночні тести та методи контролю серцевої діяльності під час антрациклінової терапії потрібно застосовувати в такому порядку: контроль ЕКГ, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, ендоміокардіальна біопсія. Якщо результат тесту вказує на можливе серцеве ушкодження, пов’язане з курсом лікування, слід провести ретельну оцінку співвідношення очікуваної користі від продовження застосування Доксопегу^® та ризику розвитку кардіотоксичності.

Пацієнтам із хворобою серця, які потребують лікування, препарат слід застосовувати лише тоді, коли очікувана користь для пацієнта переважає ризик.

Необхідне спостереження за пацієнтами з порушенням функцій серця, які застосовують препарат.

За наявності підозри на кардіоміопатію, тобто якщо фракція викиду лівого шлуночка істотно зменшилася порівняно з відповідним значенням до початку лікування та/або фракція викиду лівого шлуночка менша прогностично релевантного значення (наприклад, 45 %), може бути розглянуте питання про проведення міокардіальної біопсії, а корисний ефект продовження терапії потрібно ретельно порівняти з ризиком розвитку необоротного ушкодження серця.

Застійна серцева недостатність внаслідок кардіоміопатії може виникнути раптово, без попередніх змін на ЕКГ, а також може проявитися через декілька тижнів після припинення терапії.

Слід уважно спостерігати за пацієнтами, які отримували інші антрацикліни. Сумарна доза доксорубіцину гідрохлориду повинна також враховувати будь-яку попередню (або супутню) терапію кардіотоксичними сполуками, такими як інші антрацикліни/антрахіноїни або, наприклад, 5-фторурацил. Кардіотоксичність може також виникнути при кумулятивних дозах антрацикліну нижче 450 мг/м² у пацієнтів з попереднім опромінюванням у зоні середостіння або у тих, хто отримує супутню терапію циклофосфамідом.

Профіль серцевої безпеки для схеми дозування, що рекомендована при раку як молочної залози, так і яєчника (50 мг/м²), є аналогічним такому у пацієнтів зі СНІД-СК (20 мг/м²).

Пригнічення функції кісткового мозку.

Багато пацієнтів, які отримують курс лікування ліпосомальним доксорубіцином, мають вихідну мієлосуперсію внаслідок таких факторів, як ВІЛ-інфікування, або багаторазових курсів супутнього чи попереднього медикаментозного лікування, або пухлин із залученням кісткового мозку. Пригнічення функції кісткового мозку є дозообмежувальним небажаним ефектом у пацієнтів зі СНІД-СК. У зв’язку з можливим пригніченням кісткового мозку під час проведення терапії Доксопегом^® необхідно часто контролювати картину периферичної крові і, як мінімум, перед кожним введенням препарату. Стійке тяжке пригнічення функції кісткового мозку може спричинити суперінфекцію та кровотечу.

У пацієнтів зі СНІД-СК при порівнянні зі схемою лікування блеоміцином/вінкристином опортуністичні інфекції виникали частіше під час лікування ліпосомальним доксорубіцином. Пацієнти та лікарі повинні знати про їх високу частоту виникнення та вживати відповідних заходів.

Так само, як і при лікуванні іншими ДНК-ушкоджуючими протипухлинними агентами, у пацієнтів, які отримують комбіноване лікування з доксорубіцином, може спостерігатися вторинна гостра мієлоїдна лейкемія та мієлодисплазія. Тому пацієнт, який отримує курс лікування доксорубіцином, повинен перебувати під гематологічним спостереженням.

Реакції після інфузії.

Серйозні та інколи загрозливі для життя реакції можуть виникнути протягом кількох хвилин після початку інфузії (див. розділ «Побічні реакції»). Тимчасове припинення інфузії зазвичай усуває ці симптоми без додаткової терапії. Однак медикаментозні препарати для лікування цих симптомів (наприклад антигістамінні препарати, кортикостероїди, адреналін та протисудомні засоби), а також обладнання для невідкладного втручання мають бути напоготові для негайного використання. Для більшості пацієнтів курс лікування може бути відновлений після усунення всіх симптомів без повторного виникнення. Реакції на інфузію рідко виникають після першого циклу лікування. Щоб звести до мінімуму ризик реакцій на інфузію, початкову дозу потрібно вводити зі швидкістю не більше 1 мг/хв.

Пацієнти із супутнім цукровим діабетом.

Слід пам’ятати, що кожен флакон препарату містить сахарозу. Вміст флакона вводять у 5 % (50 мг/мл) розчині глюкози для інфузій.

Пацієнти з порушеною функцією печінки.

Фармакокінетика препарату, визначена для невеликої кількості пацієнтів з підвищеним рівнем загального білірубіну, не відрізняється від фармакокінетики у пацієнтів з нормальним рівнем загального білірубіну; однак до одержання додаткових даних доза Доксопегу^® для пацієнтів з порушенням функцій печінки має бути зменшена на основі досвіду програм клінічних випробувань для раку молочної залози та яєчника таким чином: на початку курсу лікування, якщо показник білірубіну у межах 1,2-3 мг/дл, то першу дозу зменшують на 25 %. Якщо значення білірубіну >3 мг/дл, то першу дозу зменшують на 50 %. Якщо пацієнт переносить першу дозу без підвищення рівня білірубіну чи печінкових ферментів у сироватці, то доза для циклу 2 може бути збільшена до наступного рівня дози, тобто при зменшенні першої дози на 25 % для циклу 2 збільшують до повної дози; при зменшенні першої дози на 50 % збільшують для циклу 2 до 75 %. Якщо препарат добре переноситься, то для наступних циклів дозу можна збільшити до повної. Доксопег^® можна вводити пацієнтам з метастазами у печінці при супутньому підвищенні рівня білірубіну та печінкових ферментів у 4 рази вище верхньої межі норми. Перед введенням препарату слід оцінити функцію печінки за допомогою стандартних клінічних лабораторних тестів, таких як визначення рівня AлАT/AсАT, лужної фосфатази та білірубіну.

Пацієнти з порушеною функцією нирок.

Оскільки доксорубіцин метаболізується печінкою і виводиться з жовчю, потреби у модифікації дози немає. Фармакокінетичні дані для групи пацієнтів (у дослідженому інтервалі кліренсу креатиніну 30 – 156 мл/хв) демонструють, що кліренс ліпосомального доксорубіцину не залежить від функції нирок. Фармакокінетичних даних для пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв немає.

Пацієнти зі СНІД-СК при спленектомії.

Внаслідок відсутності досвіду застосування препарату пацієнтам, які зазнали спленектомії, застосування препарату не рекомендується.

Пацієнти літнього віку. Чинник віку у дослідженому діапазоні (21 – 75 років) істотно не впливає на фармакокінетику препарату Доксопег^®.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Доксопег^® не має чи має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і складними механізмами. Зрідка (< 5 %) при застосуванні Доксопегу^® можуть відзначатися запаморочення та сонливість. Пацієнти при розвитку цих симптомів повинні уникати керування автомобілем та роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії Доксопегу^® з іншими лікарськими препаратами не проводили.

Слід бути обережними при сумісному застосуванні лікарських засобів, для яких відома взаємодія зі стандартним препаратом доксорубіцину гідрохлориду. Доксопег^®, як й інші композиції доксорубіцину гідрохлориду, може потенціювати токсичність протиракових препаратів. У пацієнтів із солідними пухлинами (включаючи рак молочної залози та рак яєчників) при супутньому прийомі циклофосфаміду чи таксанів збільшення токсичності не спостерігалося. Повідомлялося про загострення циклофосфамідіндукованого геморагічного циститу та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину у пацієнтів зі СНІДом на тлі застосування стандартного доксорубіцину гідрохлориду. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні будь-яких інших цитотоксичних агентів, особливо мієлотоксичних агентів.

Доксопег^® не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Фармакологічні властивості.

Доксопег^® – це доксорубіцину гідрохлорид, інкапсульований у ліпосоми з поверхнево приєднаним метоксиполіетиленгліколем (МПЕГ). Цей процес, відомий як пегіляція, захищає ліпосоми від детекції мононуклеарною фагоцитарною системою, що збільшує час циркуляції препарату в крові.

Фармакодинаміка. Активним інгредієнтом препарату є доксорубіцину гідрохлорид, цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, який отримують із Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину невідомий. Вважають, що за більшість цитотоксичних ефектів відповідає інгібування синтезу ДНК, РНК та білка. Можливо, це є наслідком проникнення антрацикліну між суміжними парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає їхньому розгортанню для реплікації.

Фармакокінетика. Доксопег^® є пегільованою ліпосомальною композицією доксорубіцину гідрохлориду з тривалим часом циркуляції. Пегільовані ліпосоми містять поверхнево-прищеплені сегменти гідрофільного полімеру метоксиполіетиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні МПЕГ-групи відходять від поверхні ліпосом, створюючи захисне покриття, яке послаблює взаємодію між ліпідною двошаровою мембраною та компонентами плазми. Це дає змогу ліпосомам препарату циркулювати у кровотоці тривалий час. Пегільовані ліпосоми досить малі (середній діаметр приблизно 100 нм) для інтактного проходження (екстравазації) крізь ушкоджені кров’яні судини, що живлять пухлину. Результати експерементальних досліджень свідчать про пенетрацію пегільованих ліпосом через кровоносні судини та їх накопичення в пухлині. Пегільовані ліпосоми мають також малопроникну ліпідну матрицю та внутрішню систему водного буфера, які разом утримують доксорубіцину гідрохлорид інкапсульованим під час перебування ліпосоми у циркуляції.

Фармакокінетика препарату у плазмі для людини істотно відрізняється від описаних у літературі даних для стандартних композицій доксорубіцину гідрохлориду. При нижчих дозах (10 – 20 мг/м²) Доксопег^® виявляє лінійну фармакокінетику, при більш високих дозах (10 – 60 мг/м²) – нелінійну. Стандартний доксорубіцину гідрохлорид має значний розподіл у тканинах (об’єм розподілу 700 – 1100 л/м²) та швидкий кліренс (24 – 73 л/г/м²). На відміну від нього фармакокінетичний профіль Доксопегу^® вказує на те, що він знаходиться переважно в об’ємі судинної рідини і що кліренс доксорубіцину в крові залежить від ліпосомального носія. Доксорубіцин стає біодоступним після транссудації ліпосом та їх потрапляння в тканини.

При фармакокінетичних дослідженнях установлено, що середня величина системного кліренсу Доксопегу^® у діапазоні доз від 10 до 60 мг/м² становила 0,030 л/год/м² (діапазон 0,008 – 0,152 л/год/м²), а рівноважний об’єм розподілу – 1,93 л/м² (діапазон 0,96 – 3,85 л/м²), що наближається до величини об’єму плазми. Період напіввиведення змінювався у межах 24 – 231 години при середньому значенні 73,9 години.

При еквівалентних дозах концентрація у плазмі та величина площі під кривою (AUC) для препарату, представленого переважно пегільованим ліпосомальним доксорубіцину гідрохлоридом (який становить від 90 до 95 % виміряного доксорубіцину), значно вищі за показники, одержані для стандартних (непегільованих неліпосомальних) композицій доксорубіцину гідрохлориду.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:червоного кольору напівпрозора суспензія.

Несумісність.

Перед введенням належну дозу препарату слід розвести у 5 % розчині глюкози для інфузій. Застосування будь-яких інших розчинників, крім 5 % розчину глюкози для інфузій, або наявність будь-яких бактеріостатиків, таких як бензиловий спирт, може спричинити преципітацію препарату.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику (при температурі від +2 до +8 °C).

Не заморожувати.

Після відкриття упаковки та розведення 5 % розчином глюкози для інфузій препарат зберігають протягом 24 годин в холодильнику (при температурі від +2 до +8 °C).

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 мл  у скляному флаконі об’ємом 15 мл з прозорого скла, укупореного резиновою пробкою і обкатаному алюмінієвим ковпачком з пластмасовою кришкою. По 1 флакону у пластиковому блістері. По 1 блістеру вміщують у картонну пачку.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Фармацевтика Парагваю С.А., Парагвай.

Farmaceutica Paraguaya S.A., Paraguay.

Місцезнаходження.

Вальдіно Рамон Ловера Еск. Дел Кармен і 16 де Новьембре, м. Фернандо де ла Мора - Зона Норте, Парагвай/

Waldino Ramon Lovera Esc. Del Carmen Y 16 de Noviembre, City Fernando de la Mora - Zona Norte, Paraguay.

Заявник.

Толмар, Корп., Панама. 

Tolmar, Corp., Panama.

Місцезнаходження.

6-Д Каллє 50 Р.Н. Глобал Плаза, Белла Віста, Панама 0834-01843.

6D Calle 50 P.H. Global Plaza, Bella Vista, Panama 0834-01843.