Раптива инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: ефалізумаб (efalizumab);

основні фізико-хімічні властивості: білий або безбарвний порошок у формі коржа;

склад: 1 флакон містить 125 мг ефалізумабу, який є препаратом рекомбінантних моноклональних антитіл, подібних до людських;

допоміжні речовини: полісорбат-20, L-гістидин, L-гістидину гідрохлорид моногідрат, сахароза;

розчинник: вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресуючі агенти. Код ATC L04AA21.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ефалізумаб представляє собою рекомбінантні моноклональні антитіла, подібні до людських, які було вироблено генно-інженерними методами з клітин яєчника китайського хом’яка (CHO). Ефалізумаб є IgG1 каппа імуноглобуліном, який містить постійні ділянки людської послідовності та мишачі легкий та важкий ланцюги, які компліментарно визначають послідовності. Ефалізумаб специфічно зв’язується з CD11a-субодиницею LFA-1 (антигену-1, пов’язаного з лімфоцитарною функцією) – поверхневим білком клітин лейкоцитів. Взаємодія LFA-1 з його лігандами ICAM-1, -2 and –3 (внутрішньоклітинними адгезійними молекулами 1, 2 та 3) сприяє функції Т-клітин (хелперів та кілерів), цитотоксичності, залежної від Т-клітин, та транссудації лімфоцитів.

Ефалізумаб інгібує зв’язування LFA-1 з ICAM-1, які впливають на адгезією Т-лімфоцитів до клітин інших типів. LFA‑1 наявні на активованих Т-лімфоцитах, а рівень ICAM‑1 підвищується на ендотеліальних клітинах та кератиноцитах псоріатичних бляшок. Шляхом запобігання LFA‑1/ICAM зв’язуванню, ефалізумаб може полегшувати ознаки та симптоми псоріазу за рахунок інгібіювання декількох етапів імунологічного каскаду:

Інгібіювання первинної активації Т-лімфоцитів в лімфатичних вузлах (включаючи проліферацію Т-лімфоцитів, експресію рецепторів інтерлейкіну-2 (IL-2), експресію CD11a та вивільнення цитокінів);

Інгібіювання переміщення Т-лімфоцитів до ділянок, уражених псоріазом;

Інгібіювання взаємодії Т-лімфоцитів з кератиноцитами;

Інгібіювання ефекторних цитотоксичних функцій Т-клітин (CD8).

У дослідженнях, в яких застосовувалась початкова доза 0,7 мг/кг препарату, після чого протягом 11 тижнів вводились дози 1,0 мг/кг/тиждень, ефалізумаб максимально зменшував експресію CD11a на Т-лімфоцитах крові приблизно на 15 – 30 % відносно базових значень, а кількість насичених CD11a - до <5% відносно базової кількості доступних ділянок для зв’язування CD11a. Повний ефект спостерігався через 24 – 48 годин після введення першої дози та підтримувався в проміжках між щотижневими введеннями доз препарату. В межах від 5 до 8 тижнів після введення останньої 12-ї дози ефалізумабу, яка становила 1,0 мг/кг/тиждень, рівень CD11a повертався до рівня, який приблизно становив 25 % від базових значень.

Іншим фармакодинамічним маркером лікування ефалізумабом є збільшення абсолютної кількості лейкоцитів в кровообігу. Підвищення абсолютної кількості ставало помітним в межах 24 годин після введення першої дози та поверталось до базового рівня після відміни лікування. Найбільше підвищення спостерігалось для абсолютної кількості лімфоцитів в кровообігу. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які приймали Раптиву в дозуванні 1,0 мг/кг/тиждень, середня кількість лімфоцитів підвищувалась приблизно вдвічі порівняно з базовою кількістю. Збільшення спостерігалось для CD4 Т-лімфоцитів, CD8 Т-лімфоцитів, B‑лімфоцитів та клітин природних кілерів (NK), хоча збільшення NK та CD4 клітин було меншим порівняно з іншими типами клітин. При підшкірному введенні ефалізумабу в дозуванні 1,0 мг/кг/тиждень рівень лімфоцитів повертався в межі 10 % від базового рівня через 8 тижнів після введення останньої дози.

Фармакокінетика. Ефалізумаб проявив нелінійну фармакокінетику. В дослідженнях, в яких застосовувалась початкова доза препарату 0,7 мг/кг, після якої вводились дози по 1,0 мг/кг/тиждень, сироваткова концентрація ефалізумабу досягала рівноважної через 4 тижні після початку лікування, причому середні мінімальні та максимальні концентрації становили приблизно 9 мкг/мл та 12 мкг/мл відповідно. Кліренс рівноважного стану дорівнював 24 мл/кг/добу (діапазон: 5 – 76 мл/кг/добу, n = 25). Середній час виведення ефалізумабу після введення останньої рівноважної дози складав 25 днів (діапазон: 13 – 35 днів, n = 17). Середня біодоступність ефалізумабу оцінювалась як 30 – 50 %.

На основі даних, одержаних за участю 1 088 пацієнтів, найбільш значущим перемінним параметром, який впливав на кліренс ефалізумабу, була визнана маса тіла пацієнтів, що узгоджується з дозуванням препарату відповідно до маси тіла. На кліренс ефалізумабу суттєво не впливали стать, раса, базовий рівень індексу PASI (індекс площі та активності псоріазу), базовий рівень лімфоцитів та вік.

Людські антилюдські антитіла (ЛАЛА) до ефалізумабу були виявлені приблизно у 6,3 % оцінюваних пацієнтів. Хоча реакція на ефалізумаб у цих осіб була явно зниженою, наявність ЛАЛА-відгуку не впливала на фармакодинамічні параметри та фармакокінетику препарату. Також не було встановлено явного впливу цих антитіл на загальну безпеку та клінічну ефективність лікарського засобу.

Показання для застосування.

Лікування дорослих пацієнтів з бляшковим псоріазом помірного та тяжкого ступеня.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря-спеціаліста, який має досвід застосування системної імуномодулюючої терапії псоріазу. Раптива призначена для підшкірних ін’єкцій. Ділянки для ін’єкцій слід змінювати. Порошок слід розводити розчинником, що додається, безпосередньо перед застосуванням.

Спочатку вводиться початкова доза, яка становить 0,7 мг/кг маси тіла, після чого проводять щотижневі ін’єкції по 1,0 мг/кг маси тіла.

Звичайно початкова терапія проводиться протягом 12 тижнів. Рекомендується продовжувати терапію після перших початкових 12 тижнів лікування для підтримання або подальшого покращання стану пацієнтів, які відповідають на лікування.

Лікування Раптивою слід припинити, якщо через 12 тижнів не спостерігається суттєвого ефекту (тобто індекс PASI зменшується < 50%).

Досвід застосування Раптиви в комбінації з циклоспорином, метотрексатом, PUVA-терапією (поєднання дії псоралену з УФ-випромінюванням) та іншими препаратами для системної терапії відсутній. Протягом лікування необхідно проводити регулярний контроль кількості тромбоцитів (протягом перших трьох місяців щомісячно, потім – через кожні три місяці) та білих кров’яних тілець.

Протипоказання.

Раптива протипоказана для лікування:

Пацієнтів з гіперчутливістю до ефалізумабу або будь-яких інших компонентів препарату.

Пацієнтів із злоякісними новоутвореннями.

Пацієнтів з тяжкими інфекційними хворобами.

Побічна дія.

Найпоширенішими симптоматичними побічними ефектами, що спостерігались під час лікування Раптивою, були гострі грипоподібні симптоми від легкого до помірного ступеня тяжкості, які залежали від дози препарату та включали: головний біль, лихоманку, застуду, нудоту та міалгію. У великих плацебо-контрольованих дослідженнях такі реакції спостерігались протягом 12 тижнів лікування приблизно у 43 % пацієнтів, що приймали Раптиву, та у 22 % пацієнтів, що приймали плацебо. Після початку терапії (після 3-ї та наступних щотижневих ін’єкцій препарату) такі реакції в цілому спостерігались менш часто та в такій же пропорції, що спостерігались для групи, яка приймала плацебо.

Побічні ефекти перелічені нижче за частотою та класифікацією системних органів.

(1) Грипоподібний синдром та пов’язані з ним симптоми. Грипоподібні симптоми, що спостерігались при проведенні клінічних досліджень, включали головний біль, застуду, лихоманку, нудоту та міалгію. Відсоток пацієнтів, які повідомляли про грипоподібні симптоми, був більшим при першій ін’єкції, зменшувався більше ніж на 50 % при наступній, другій ін’єкції, після чого частота цих реакцій зменшувалась до відсотка, який можна порівняти з частотою подібних ефектів серед пацієнтів, які приймали плацебо. В жодному з випадків ці симптоми не були серйозними, причому такі реакції оцінювались як тяжкі менше ніж у 5 % випадків. В цілому, розвиток гострих грипоподібних симптомів зумовив припинення терапії менше ніж у 1 % пацієнтів.

(2) Лейкоцитоз та лімфоцитом. У широкомасштабних плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях під час терапії Раптивою стійкий асимптоматичний лімфоцитоз розвивався у до 50 % пацієнтів (усі одержані значення перевищували верхню межу норми в 2,5 - 3,5 разів). Після припинення лікування кількість лімфоцитів поверталась до базової. Крім того, у невеликої частини пацієнтів спостерігалось незначне зростання кількості нейтрофілів та еозинофілів.

При проведенні тривалої терапії слід регулярно проводити аналіз крові (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

Клас системного органа	Дуже поширені  (>1/10)	Поширені  (>1/100, <1/10)	Нечасті (>1/1’000, <1/100)	Рідкі (>1/10’000, <1/1’000)	Дуже рідкі (<1/10’000)
Загальні порушення та реакції у місцях застосування	Грипоподібний синдром, що включає гарячку, головний біль, застуду, нудоту та міалігію (1)	Реакції гіперчутливості (4)	Реакції у місці ін’єкції Тяжкі інфекції (6)
Порушення кров’яної та лімфатичної систем	Лейкоцитоз та лімфоцитоз (2)		Тромбоцитопенія (5)
Гепатобіліарні порушення		Зростання рівня лужної фосфатази та печінкових трансаміназ (3)

(3) Зростання рівня лужної фосфатази та печінкових трансаміназ (ALT). У широкомасштабних плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях протягом лікування Раптивою приблизно у 3,5 % пацієнтів розвивалось стійке зростання рівня лужної фосфатази. Усі одержані значення були в 1,5 – 3 рази вищі за верхню нормальну межу та повертались до базового рівня після припинення терапії. Під час лікування у пацієнтів, що застосовували Раптиву, приблизно на 1,7 % частіше розвивався підвищений рівень ALT у порівнянні з групою плацебо. Усі випадки були асимптоматичними, а одержані значення перевищували нормальну верхню межу в 3 – 9 разів і повертались до базового рівня після припинення терапії.

(4) Гіперчутливість та алергічні реакції. Як і інші препарати, що містять білки, Раптива має імуногенні властивості. У широкомасштабних плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях відсоток пацієнтів, які страждали від реакцій гіперчутливості, включаючи кропив’янку, почервоніння та алергічні реакції, був на 2,8 % вище в групі, яка приймала Раптиву (8,3 %), порівняно з групою пацієнтів, що приймала плацебо (5,5 %). Серйозних або тяжких побічних реакцій гіперчутливості не спостерігалось. До цього часу не повідомлялось про анафілактичні випадки при застосуванні Раптиви (див. розділ “Особливості застосування”).

(5) Тромбоцитопенія. Повідомлялось про 8 випадків (0,3 %) тромбоцитопенії, для яких рівень тромбоцитів складав менше, ніж 52 000 клітин/мкл (для плацебо – жодного випадка). Щодо медичного нагляду та подальшої інформації див. розділ “Особливості застосування”.

(6) Інфекції. Протягом перших 12 тижнів лікування серйозні інфекції спостерігались у 7 із 1 620 пацієнтів (0,4%), в той час, коли для групи плацебо ця кількість складала 1/715 (0,1 %). Загалом в усіх дослідженнях інфекційні захворювання спостерігались у 27 із 2 475 пацієнтів.

Злоякісні та доброякісні новоутворення

З методами терапії, що впливають на активність імунної системи, загалом пов’язується підвищення частоти розвитку злоякісних новоутворень. У клінічних дослідженнях частота розвитку злоякісних новоутворень була подібною для пацієнтів, що примайли Раптиву та плацебо (1,8/100 пацієнтів/рік – для Раптиви та 1,6/100 пацієнтів/рік для плацебо). До цього часу досвід застосування Раптиви не показав доказів збільшення ризику розвитку злоякісних новоутворень, які б перевищували такі показники для загальної популяції (див. розділ “Особливості застосування”).

Передозування.

У клінічному досліженні, в якому пацієнти приймали вищі дози ефалізумабу (до 10 мг/кг маси тіла в/в), в одного з пацієнтів, який приймав внутрішньовенну дозу 3 мг/кг, у день введення дози досліджуваного препарату спостерігався складний симптом гіпертензії, застуди та лихоманки, який потребував подальшої госпіталізації пацієнта. В іншого пацієнта, який приймав внутрішньовенну дозу 10 мг/кг, після введення ефалізумабу спостерігалось тяжке блювання, яке теж потребувало госпіталізації. Обидва випадки були виліковані без будь-яких наслідків. При підшкірному введенні доз препарату до 4 мг/кг/тиждень не спостерігалось будь-яких токсикологічних реакцій.

Специфічний антидот до Раптиви або будь-яке специфічне лікування її передозування, крім припинення лікування та обстеження пацієнта, невідомі. У випадках передозування препарату рекомендується проведення ретельного обстеження пацієнта та негайного відповідного симптоматичного лікування.

Особливості застосування.

Розлади імунної системи

Раптива є імуносупресуючим препаратом і потенційно може збільшувати ризик інфекційних захворювань та реактивувати латентні та хронічні інфекції. Застосування Раптиви для лікування пацієнтів з хронічними або рецидивуючими інфекційними захворюваннями в анамнезі слід проводити з обережністю. Якщо у пацієнта розвивається тяжка інфекційна хвороба, лікування Раптивою слід припинити (див. розділ “Протипоказання).

Злоякісні та лімфопроліферативні захворювання

Невідомо, чи може застосування Раптиви збільшувати ризик розвитку лімфоми та інших пухлин. Якщо під час лікування пацієнта розвивається злоякісне новоутворення, лікування Раптивою слід припинити (див. розділи “Протипоказання” та “Побічна дія”).

Широкомасштабних досліджень застосування Раптиви з іншими сильними протипсоріатичними препаратами для системного застосування, такими як циклоспорин, метотрексат або PUVA-терапія, не проводилось, тому препарат не слід застосовувати у таких комбінаціях. Розвиток лімфоми та інших пухлин може бути зумовлений зміною або зниженням лімфоцитарної функції.

Алергічні реакції та реакції гіперчутливості

Як і будь-які рекомбінантні препарати, Раптива має потенційні імуногенні властивості. Тому якщо спостерігаються будь-які серйозні реакції гіперчутливості або алергічні реакції, застосування Раптиви слід негайно припинити та розпочати проведення відповідної терапії (див. розділ “Побічна дія”).

Тромбоцитопенія

Під час лікування Раптивою може спостерігатись тромбоцитопенія, клінічними проявами якої є екхімоз, спонтанні синці, кровотечі та кровотечі зі шкірно-слизових тканин. Якщо спостерігаються подібні явища, слід негайно припинити лікування ефалізумабом, визначити кількість тромбоцитів та одразу ж розпочати симптоматичне лікування. Оцінювання рівня тромбоцитів рекомендується проводити перед початком і періодично протягом лікування Раптивою. Рекомендується проводити таку оцінку щомісячно протягом перших 3 місяців лікування, потім – через кожні три місяці (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

Псоріаз та артрит

Під час лікування Раптивою може спостерігатись загострення псоріазу або артриту. У таких випадках рекомендується припинити лікування.

Ефект відміни препарату

У клінічних дослідженнях спостерігалось, що раптове припинення лікування Раптивою без проведення замісної терапії може призвести до значного погіршення стану псоріазу. Повторний курс лікування Раптивою стабілізував та покращував стан при рецидивах захворювання.

При раптовому припиненні введення препарату пацієнтів слід обстежувати та надавати ефективне лікування при рецидивах захворювання.

Вагітність і лактація.

Вагітність

Сурогатні антитіла до Раптиви у вагітних мишей не виявили репродуктивного токсичного ефекту.

Невідомо, чи може Раптива завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітними жінками або впливати на здатність до запліднення. Таким чином, вагітним жінкам не рекомендується застосовувати Раптиву. Жінкам дітородного періоду слід рекомендувати застосовувати відповідні протизаплідні засоби.

Лактація

Невідомо, чи проникає ефалізумаб у грудне молоко людини. Тому під час годування груддю за аналогією до імуноглобулінів, які загалом проникають у грудне молоко людини, слід або відмовитись від грудного вигодовування, або відмінити лікування Раптивою.

Застосування для лікування дітей

Досвід застосування Раптиви для лікування пацієнтів віком до 18 років відсутній. Раптиву не слід застосовувати для лікування педіатричної вікової групи пацієнтів до одержання додаткових клінічних даних.

Застосування для лікування пацієнтів літнього віку

Дозування та режим лікування пацієнтів похилого віку такі ж самі, як і для дорослих пацієнтів (див. також розділ “Особливості застосування”). При застосуванні Раптиви не було встановлено відмінностей між пацієнтами літнього віку та пацієнтами молодшої вікової групи, але не можна виключати більшої схильності деяких літніх пацієнтів до розвитку побічних ефектів. При лікуванні пацієнтів літнього віку також слід враховувати більшу частоту випадків інфекційних хвороб, яка спостерігалась у цій групі пацієнтів.

Пацієнти з ураженням функції нирок та печінки

Досліджень застосування препарату для лікування пацієнтів з ураженою функцією нирок та печінки не проводилось. Лікування Раптивою цієї групи пацієнтів слід проводити з обережністю доти, доки не будуть одержані додаткові клінічні результати.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Офіційних досліджень впливу препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами не проводилось. На підставі фармакологічного механізму дії ефалізумабу застосування Раптиви не повинно впливати на здатність пацієнтів керувати автомобілем або працювати з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Для Раптиви не проводилось офіційних досліджень взаємодії з іншими лікарськими препаратами. Взаємодія Раптиви з протипсоріатичними препаратами для системного застосування, включаючи циклоспорин, метотрексат або PUVA-терапію, не досліджувалась. Тому не слід застосовувати Раптиву в таких комбінаціях (див. розділ “Особливості застосування”). Раптиву також не слід застосовувати в комбінації з іншими імуносупресуючими препаратами. Раптива застосовувалась в комбінації з кортикостероїдами та препаратами дьогтю для місцевого застосування. Сумісне застосування цих препаратів, очевидно, не впливає на їх безпеку.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2°C – 8°C (у холодильнику). Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Препарат слід застосовувати негайно після першого розкриття флакону та розчинення його вмісту. Розведений розчин може зберігатись максимально протягом 24 годин при температурі 2 - 8°C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки. Препарат не можна застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.