Дифлюзол инструкция, аналоги и состав

Показания:	. Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад легенів, шкіри). Лікування носіїв та хворих на СНІД, пацієнтів після трансплантації органів та інших пацієнтів, які отримують терапію імуносупресантами.Флуконазол можна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД.Генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції (ураження черевної порожнини, ендокарда, ока, дихальних та сечовивідних шляхів). Лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які знаходяться у відділенні інтенсивної терапії та отримують цитостатичну та імуносупресивну терапію чи перебувають під впливом інших факторів, що робить їх більш схильними до розвитку кандидозів.Кандидоз слизових оболонок: ураження ротоглотки, стравоходу, неінвазивна бронхопульмональна інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий та хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений зубним протезом). Лікування носіїв та хворих на СНІД.Для попередження рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД.Генітальний кандидоз, включаючи вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, і кандидозний баланіт. Профілактичне застосування з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше рецидивів на рік).Попередження грибкової інфекції у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які схильні до таких інфекцій внаслідок хіміотерапії або променевої терапії.Дерматомікози - мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, лишай нігтів (оніхомікоз) і шкірні кандидозні інфекції.Глибокі ендемічні мікози - у хворих з неушкодженою імунною системою, кокцидіомікоз, паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.
Форма випуска:	Розчин для інфузій, 2 мг/мл по 100 мл у пляшках скляних № 1 в пачці
Производитель, страна:	ТОВ фірма "Новофарм-Біосинтез"/ПАТ "Галичфарм", Україна/Україна
Действующее вещества:	100 мл розчину містить флуконазол 200 мг
МНН:	Fluconazole - Флуконазол
Регистрация:	UA/11674/01/01з 18.08.2011 по 18.08.2016. Приказ 320 від 06.04.2016
Код АТХ:	J Противомикробные препараты для системного применения J02 Противогрибковые препараты для системного применения J02A Противогрибковые препараты для системного применения J02AC Производные триазола J02AC01 Fluconazole

Склад:

діюча речовина: fluconazole;

100 мл розчину містить флуконазол 200 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТС J02A C01.

Клінічні характеристики.

Показання. Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад легенів, шкіри). Лікування носіїв та хворих на СНІД, пацієнтів після трансплантації органів та інших пацієнтів, які отримують терапію імуносупресантами.

Флуконазол можна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД.

Генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції (ураження черевної порожнини, ендокарда, ока, дихальних та сечовивідних шляхів). Лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які знаходяться у відділенні інтенсивної терапії та отримують цитостатичну та імуносупресивну терапію чи перебувають під впливом інших факторів, що робить їх більш схильними до розвитку кандидозів.

Кандидоз слизових оболонок: ураження ротоглотки, стравоходу, неінвазивна бронхопульмональна інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий та хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений зубним протезом). Лікування носіїв та хворих на СНІД.

Для попередження рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД.

Генітальний кандидоз, включаючи вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, і кандидозний баланіт. Профілактичне застосування з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше рецидивів на рік).

Попередження грибкової інфекції у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які схильні до таких інфекцій внаслідок хіміотерапії або променевої терапії.

Дерматомікози - мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, лишай нігтів (оніхомікоз) і шкірні кандидозні інфекції.

Глибокі ендемічні мікози - у хворих з неушкодженою імунною системою, кокцидіомікоз, паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.

Протипоказання. Індивідуальна підвищена чутливість до флуконазолу та допоміжних речовин або інших азольних речовин, близьких за хімічною структурою.

Одночасне застосування терфенадину (у хворих, які приймають Дифлюзол^® у дозі 400 мг на добу і більше).

Одночасне застосування цизаприду.

Спосіб застосування та дози. Добова доза флуконазолу залежить від природи та тяжкості фунгальної інфекції. Лікування інфекцій, які потребують багаторазового прийому препарату, повинно тривати до досягнення клініко-лабораторного ефекту (затухання активної грибкової інфекції). Недостатній термін лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Пацієнти, хворі на СНІД та крипто коковий менінгіт або з рецидивуючим орофарингеальним кандидозом, зазвичай потребують підтримуючої терапії для попередження рецидиву. Терапія може бути розпочата до отримання результатів культурального або інших лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.

Дорослі.

При криптококовому менінгіті та криптококових інфекціях інших локалізацій у перший день призначають 400 мг парентерально, а потім продовжують лікування, застосовуючи дози від 200 до 400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування криптококової інфекції залежить від клінічної та мікотичної відповіді, але зазвичай продовжується щонайменше 6-8 тижнів при криптококовому менінгіті.

Лікування протягом дуже тривалого терміну Дифлюзолом у дозі 200 мг показано для профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД після завершення ними повного курсу первинного лікування.

При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших формах інвазійної кандидозної інфекції доза, як правило, становить 400 мг у першу добу, а потім - по 200 мг/добу парентерально. Залежно від ступеня вираженості клінічного ефекту дозу можна збільшити до 400 мг/добу парентерально. Тривалість терапії залежить від клінічного ефекту.

При орофарингеальному кандидозі звичайна доза становить від 50 до 100 мг 1 раз на добу парентерально протягом 7-14 днів. При потребі терапія може бути значно подовжена у пацієнтів з тяжкими порушеннями імунної функції.

При атрофічному кандидозі порожнини рота, пов'язаному з носінням зубних протезів, звичайна доза становить 50 мг 1 раз на добу на 14 днів, одночасно необхідно застосовувати місцеві антисептичні засоби для обробки протезу.

При інших кандидозних інфекціях слизової оболонки (кандидозний езофагіт, неінвазивна бронхопульмональна інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий кандидоз), за виключенням генітального кандидозу, звичайна ефективна доза становить від 50 до 100 мг на добу протягом 14-30 днів.

Для запобігання рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після повного курсу основної терапії флуконазол можна призначити в дозі 150 мг 1 раз на тиждень. Для зменшення частоти виникнення повторного вагінального кандидозу можна застосовувати дозу 150 мг 1 раз на місяць. Тривалість лікування визначається індивідуально, але повинна становити в межах від 4 до 12 місяців. Деяким пацієнтам необхідно більш часте застосування.

Для профілактики кандидозу рекомендована доза флуконазолу становить 50-400 мг 1 раз на добу, залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції.

За наявності високого ризику генералізованої інфекції (наприклад у хворих з очікуваною, вираженою або довготривалою нейтропенією) рекомендована доза становить 400 мг 1 раз на добу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваної нейтропенії; після того, як кількість нейтрофілів перевищить 1000 в 1 мм³, лікування продовжують ще протягом 7 діб.

При шкірних інфекціях (мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз і кандидозні інфекції) рекомендована доза становить 150 мг парентерально 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на день. Зазвичай лікування продовжується протягом 2-4 тижнів, але при мікозі стоп може тривати до 6 тижнів.

При різнобарвному лишаю рекомендована доза становить 300 мг 1 раз на тиждень протягом 2 тижнів; деяким пацієнтам лікування може бути продовжено до 3-х тижнів у тому ж дозуванні, тоді як для деяких пацієнтів може бути достатньою і разова доза від 300 до 400 мг. Альтернативний режим дозування - 50 мг парентерально 1 раз на добу протягом 2-4 тижнів.

При мікозі нігтів рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати до заміни ураженого нігтя (доки виросте здоровий ніготь). Період відновлювального росту нігтів рук та ніг у нормі триває від 3 до 6 місяців та від 6 до 12 місяців відповідно. Цей процес може варіювати залежно від індивідуальних особливостей та віку пацієнта. Після успішного лікування довготривалої хронічної інфекції іноді спостерігається зміна форми нігтів.

При глибоких ендемічних мікозах може знадобитися необхідність у дозі препарату від 200 до 400 мг на добу аж до 2 років. Тривалість терапії визначають індивідуально, але, як правило, вона становить 11-24 місяці для лікування кокцидіомікозу, 2-17 місяців -паракокцидіомікозу, 1-16 місяців - споротрихозу і 3-17 місяців - гістоплазмозу.

Діти.

Тривалість терапії у дітей, як і при відповідних інфекціях у дорослих, залежить від клінічного та антимікотичного ефекту.

Дітям препарат не слід застосовувати в добовій дозі, що перевищує таку у дорослих.

Флуконазол застосовують щодня 1 раз на добу.

При кандидозі слизових оболонок рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу. У перший день може бути призначена ударна доза - 6 мг/кг/добу - з метою швидшого досягнення постійних рівноважних концентрацій.

Для лікування генералізованого кандидозу та криптококової інфекції рекомендована доза становить 6-12 мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.

Для профілактики грибкових інфекцій у хворих із пригніченим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов'язаний із нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, флуконазол призначають по 3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії.

Діти віком до 4 тижнів.

У немовлят флуконазол виводиться з організму повільніше. У перші 2 тижні життя флуконазол призначають у такій самій дозі (з розрахунку на 1 кг маси тіла), що й дітям більш старшого віку, але з інтервалами по 72 години. Дітям віком 3-4 тижні таку ж саму дозу вводять з інтервалами по 48 годин.

Особи літнього віку.

Хворим літнього віку при відсутності ознак ниркової недостатності препарат призначають у звичайній дозі.

Для пацієнтів з порушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну <50 мл/хв) режим дозування повинен відповідати наведеному нижче.

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок.

Флуконазол виводиться в основному із сечею у незміненому стані. При одноразовому прийомі змінювати дозу не потрібно. Хворим (включаючи дітей) з порушенням функції нирок при багаторазовому застосуванні препарату потрібно спочатку ввести ударну дозу, яка становить від 50 до 400 мг.

Після введення ударної дози добову дозу (залежно від показань) визначають за таблицею:

Кліренс креатиніну, мл/хв	Відсоток рекомендованої дози
>50	100%
≤50 (без діалізу)	50%
Хворі, які перебувають на регулярному діалізі	100 % після кожного сеансу діалізу

Дифлюзол^® вводять внутрішньовенно шляхом інфузії зі швидкістю не більше 10 мл/хв. При переведенні з внутрішньовенного на пероральний прийом або навпаки немає необхідності змінювати добову дозу.

Побічні реакції. Можливі такі небажані реакції, виникнення яких пов'язане із застосуванням флуконазолу:

центральна нервова система: головний біль;

травний тракт: біль у животі, діарея, метеоризм, нудота;

печінка/жовчовидільна система: токсичні ураження печінки, включаючи поодинокі летальні випадки, підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну, аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ);

шкіра: висипання.

У деяких хворих, особливо у тяжкохворих (СНІД або рак), при лікуванні флуконазолом можливі зміни показників крові, функцій нирок та печінки, однак клінічні прояви цих змін та їх зв'язок із застосуванням розчину флуконазолу не встановлені.

Можливі наступні небажані явища:

кровотворна та лімфатична системи: лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцитоз, тромбоцитопенія;

імунна система: анафілаксія, включаючи ангіоневротичний набряк, набряк обличчя та свербіж шкіри, кропив'янка;

метаболічні процеси/особливості харчування: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія;

центральна та периферична нервова система: запаморочення, судоми, порушення смаку; серцева система: подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»;

травний тракт: порушення травлення, блювання;

печінка/жовчовидільна система: печінкова недостатність, гепатит, гепатоцелюлярний некроз, жовтяниця;

шкіра та її похідні: алопеція, ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-

Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Передозування. У поодиноких випадках при передозуванні флуконазолом (8200 мг) можливе виникнення галюцинацій та ексгібіціонічної параноїдальної поведінки. У випадку передозування може бути доцільним симптоматичне лікування (з підтримуючими заходами і промиванням шлунка при потребі).

Флуконазол виводиться із сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі приблизно на 50 %.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились.

Можливі випадки уроджених пороків у новонароджених дітей, матері яких протягом 3 місяців і більше застосовують флуконазол у високих дозах (400-800 мг на добу) з приводу кокцидіомікозу. Зв'язок між цими порушеннями та прийомом флуконазолу не встановлений.

Слід уникати застосування флуконазолу у вагітних за винятком грибкових інфекцій, які потенційно загрожують життю (коли очікувана користь від лікування переважає потенційний ризик для плода).

У період годування груддю застосування препарату не рекомендується.

Діти. Дітям препарат не слід застосовувати в добовій дозі, що перевищує таку у дорослих.

Особливі заходи безпеки.

У поодиноких випадках застосування флуконазолу може супроводжуватися токсичними ураженнями печінки, у тому числі з летальним наслідком (в основному вони спостерігаються у хворих із тяжкими супутніми захворюваннями).

Виникнення гепатотоксичних ефектів, пов'язаних із прийомом флуконазолу, не залежить від загальної добової дози, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія флуконазолу, як правило, оборотна, ознаки її зникають після припинення терапії.

Необхідно спостерігати за хворими, в яких під час лікування флуконазолом порушуються показники функції печінки, з метою виявлення ознак більш тяжкого ураження печінки.

При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов'язані з флуконазолом, препарат необхідно відмінити.

Під час лікування флуконазолом у хворих дуже рідко можуть зустрічатися ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Хворі на СНІД більш схильні до тяжких шкірних реакцій через застосування великої кількості ліків.

Якщо у хворого з поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, які можна пов'язати з флуконазолом, препарат слід відмінити.

За хворими з інвазивними/системними грибковими інфекціями при появі висипань необхідно пильно спостерігати і відмінити флуконазол при появі бульозних уражень або мультиформної еритеми.

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують одночасно флуконазол у дозі менше 400 мг на добу разом із терфенадином.

Деякі азоли, включаючи флуконазол, мають зв'язок з подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі. Можливі вкрай поодинокі випадки подовження QT-інтервалу і тріпотіння шлуночків у тяжкохворих пацієнтів, які застосовують флуконазол (при наявності багаточисельних факторів ризику, органічні захворювання серця, порушення електролітного обміну та необхідність терапії супутніх захворювань, що могли б бути чинниками, які сприяють виникненню даних порушень). Флуконазол слід призначати з обережністю пацієнтам із даними потенційно проаритмічними станами.

Особливості застосування.

Терапія може бути розпочата до отримання результатів лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.

Сумісність

Дифлюзол для внутрішньовенного введення сумісний із наступними розчинами:

а) розчин Рінгера;

б) розчин Хартмана;

в) розчин калію хлориду в декстрозі;

г) 4,2 % розчин натрію бікарбонату;

д) амінофузин;

є) 0,9 % розчин натрію хлориду.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Досвід застосування флуконазолу свідчить про те, що погіршення здатності керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, пов'язане з прийомом препарату, малоймовірне.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти. Можливі кровотечі (утворення гематом, кровотеча з носа, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов'язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які отримують флуконазол одночасно з варфарином. Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих, котрі застосовують кумаринові антикоагулянти.

Азитроміцин. Одночасне разове пероральне застосування азитроміцину у дозі 1200 мг і флуконазолу у дозі 800 мг внутрішньо не призводить до жодних значущих фармакокінетичних взаємодій між флуконазолом і азитроміцином. Немає значущого впливу на фармакокінетику при взаємодії флуконазолу та азитроміцину.

Бензодіазепіни (короткої дії). При застосуванні мідазоламу внутрішньо застосування флуконазолу призводить до значного підвищення концентрації першого і до виникнення психомоторних реакцій. Цей ефект мідазоламу більш виражений при прийомі флуконазолу в капсулах порівняно з флуконазолом, що вводиться внутрішньовенно. Якщо пацієнту, який отримує лікування флуконазолом, необхідно призначити бензодіазепін, дозу останнього слід зменшити, а за пацієнтом встановити пильне спостереження.

Цизаприд. При одночасному застосуванні флуконазолу та цизаприду можливі поодинокі випадки небажаних реакцій з боку серця, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Одночасне призначення 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводить до значущого зростання концентрації цизаприду в плазмі крові і подовження інтервалу QT. Пацієнтам, котрі отримують флуконазол, призначення цизаприду протипоказане.

Циклоспорин. У реципієнтів пересаджених нирок флуконазол у дозі 200 мг/добу повільно збільшує концентрацію циклоспорину. Однак при багаторазовому прийомі флуконазолу по 100 мг/добу змін рівня циклоспорину у реципієнтів кісткового мозку не відзначено. При лікуванні флуконазолом рекомендується визначати концентрацію циклоспорину в крові.

Гідрохлортіазид. Повторні дози гідрохлортіазиду призводять до підвищення концентрації флуконазолу в плазмі на 40 %. Вплив на цей показник не потребує зміни в дозуванні флуконазолу у пацієнтів, які застосовують діуретики, але лікарі не повинні забувати про можливу взаємодію.

Пероральні контрацептиви. Прийом 50 мг флуконазолу суттєво не впливає на рівні гормонів, тоді як при прийомі 200 мг/добу флуконазолу можливе збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) етинілестрадіолу на 40 % і левоноргестролу на 24 %. При прийомі флуконазолу у дозі 300 мг 1 раз на тиждень AUC етинілестрадіолу і норетиндрону більша відповідно на 24 % і на 13 %. Малоймовірно, що багаторазовий прийом флуконазолу у наведених дозах має негативний вплив на ефективність комбінованих оральних контрацептивів.

Фенітоїн. Одночасне застосування Дифлюзолу^® і фенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну до клінічно значущого ступеня. Якщо необхідне сумісне застосування двох препаратів, потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його

дози для забезпечення терапевтичної концентрації в сироватці крові.

Рифабутин. Взаємодія флуконазолу та рифабутину призводить до підвищення сироваткових рівнів останнього. При одночасному призначенні флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту. Слід пильно спостерігати за хворими, які отримують рифабутин та флуконазол одночасно.

Рифампіции. Одночасне застосування флуконазолу і рифампіцину призводить до зменшення АІІС на 25 % і тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20 %. У хворих, які отримують одночасно рифампіцин і флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.

Препарати сульфонілсечовини. Флуконазол при одночасному прийомі подовжує період

напіввиведення пероральних препаратів сульфонілсечовини (хлорпропаміду,

глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду).

Флуконазол і пероральні препарати сульфонілсечовини можна призначати сумісно хворим

на цукровий діабет, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії.

Такролімус. Взаємодія флуконазолу і такролімусу призводить до підвищення сироваткових рівнів останнього. При одночасному застосуванні флуконазолу і такролімусу можливі випадки підвищення нефротоксичності. Слід ретельно наглядати за хворими, котрі отримують такролімус і флуконазол одночасно.

Терфенадин. При застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу можливе подовження інтервалу QТ. Флуконазол у дозі 400 мг на добу і більше значно підвищує концентрацію терфенадину в плазмі крові. Одночасне призначення флуконазолу в дозах 400 мг на добу і більше з терфенадином протипоказано. Лікування флуконазолом у дозах менше 400 мг на добу в поєднанні з терфенадином необхідно проводити під пильним контролем.

Теофілін. Прийом флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призводить до зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну із плазми на 18 %. При лікуванні флуконазолом хворих, які застосовують теофілін у високих дозах, або хворих з підвищеним ризиком токсичної дії теофіліну необхідно спостерігати за симптомами передозування теофіліном; при їх появі терапію потрібно змінити належним чином.

Зидовудин. Одночасне застосування з флуконазолом призводить до підвищення плазмової концентрації зидовудину. За хворими, які застосовують таку комбінацію, необхідно спостерігати з метою виявлення побічних ефектів зидовудину.

Астемізол. Застосування флуконазолу в пацієнтів, які одночасно приймають астемізол або інші препарати, що метаболізуються системою цитохрому Р₄₅₀, може супроводжуватися підвищеними концентраціями даних препаратів у сироватці крові. При відсутності достовірної інформації слід діяти обережно під час одночасного призначення флуконазолу. За пацієнтами слід пильно спостерігати.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися, тому взаємодія є потенційно можливою.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Флуконазол - представник нового класу триазольних протигрибкових засобів, потужний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.

Показана активність флуконазолу при опортуністичних мікозах, у тому числі спричинених Candida spp., включаючи генералізований кандидоз у тварин із пригніченим імунітетом; Cryptococcus neoformans,включаючи внутрішньочерепні інфекції; Microsporum spp. і Tychophyton spp.

Показана також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, зокрема при інфекціях, спричинених Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включаючи внутрішньочерепні інфекції) та Histoplasma capsulatum у тварин з нормальним і пригніченим імунітетом.

Відомі випадки суперінфекції, викликаної видами Candida, іншими, ніж C. albicans, які мають природну нечутливість до флуконазолу (наприклад Candida krusei). Такі випадки потребують альтернативної антимікотичної терапії.

Флуконазол є високоспецифічним до цитохрому Р₄₅₀ залежних фунгальних ферментів. Флуконазол у дозі 50 мг на день протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону в плазмі у чоловіків і концентрацію стероїдних гормонів у жінок дітородного віку.

Флуконазол у добовій дозі від 200 до 400 мг не чинить значного клінічного ефекту на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ-відповідь у здорових чоловіків- добровольців. Флуконазол у дозі 50 мг при одноразовому або багаторазовому застосуванні не впливає на метаболізм антипірину.

Фармакокінетика. Концентрація препарату в плазмі крові є пропорційною дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні один раз на день.

Введення першого дня ударної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти рівноважної 90 % концентрації вже на другий день. Фактичний об'єм розподілу препарату наближається до загального об'єму води в організмі.

Ступінь зв'язування флуконазолу з білками крові не перевищує 11-12%.

Флуконазол досягає високої проникаючої здатності в усіх рідинних середовищах організму. Рівні препарату у слині та мокротинні аналогічні концентрації його в плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % його концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шарі епідерміс-дерма і в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри. При застосуванні препарату в дозі 50 мг один раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів становить 73 мкг/г, через 7 днів після припинення лікування концентрація становить 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг один раз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становить 23,4 мкг/г, через 7 днів після другої дози - 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4-х місяців прийому 150 мг один раз на тиждень становить 4,05 мкг/г у здорових і 1,8 мкг/г - у хворих нігтях; флуконазол виявляється в пробах нігтів через 6 місяців після закінчення лікування.

Препарат в основному виводиться нирками, причому приблизно 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючі метаболіти відсутні.

Тривалий період напіввиведення із плазми крові, який становить 30 годин при пероральному застосуванні у дозі 150 мг одноразово, дозволяє вводити флуконазол одноразово при вагінальному кандидозі та застосовувати один раз на добу або один раз на тиждень при інших захворюваннях.

Фармакокінетичні параметри флуконазолу у дітей.

У таблиці наведені фармакокінетичні параметри флуконазолу при внутрішньовенному введенні у дітей.

Вік дитини	Доза препарату (мг/кг)	Період напіввиведення (год)	Площа під кривою «концентрація-час » (АUC, мкг•год/мл)
11 днів-11 міс	Одноразово 3 мг/кг	23,0	110,1
5-15 років	Багаторазово 2 мг/кг	17,4*	67,4*
5-15 років	Багаторазово 4 мг/кг	15,2*	139,1*
5-15 років	Багаторазово 8 мг/кг	17,6*	196,7*

Примітка: * - в останній день введення препарату.

У передчасно народжених дітей (термін гестації - приблизно 28 тижнів) після введення флуконазолу внутрішньовенно у дозі 6 мг/кг кожну третю добу максимум 5 діб середній період напіввиведення препарату становить 74 (44-185) години на 1-й день, зі зменшенням до 53 (30-131) годин на 7-й день та до 47 (27-68) годин - на 13-й.

AUC (мкг•год/мл) становить 271 (інтервал 173-385) на 1-й день, зростає до середнього показника 490 (інтервал 292-734) на 7-й день і знижується до середнього показника 360 (інтервал 167-566) на 13-й день.

Об'єм розподілу (мл/кг) становить 1183 (інтервал 1070-1470) на 1-й день, що зростає із часом до середнього показника 1184 (інтервал 510-2130) на 7-й день і до 1328 (інтервал 1040-1680) - на 13-й день.

Фармакокінетичні параметри флуконазолу у людей літнього віку.

Одночасне застосування діуретиків значущо не впливає на показники AUC або С_mах, крім того, на кліренс креатиніну (74 мл/хв). Відсоток відновленого препарату в незміненому вигляді у сечі (0-24 години, 22 %) та оцінки ниркового кліренсу флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) для пацієнтів літнього віку зазвичай нижчі, ніж аналогічні показники в молодших людей. Тому відмінність накопичення флуконазолу в пацієнтів літнього віку пов'язана зі зниженими показниками ниркової функції в даної групи.

Пацієнти літнього віку мають високі показники для фармакокінетичних параметрів через знижену функцію нирок, що є природним у літньому віці.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Несумісність.

Хоча випадки неспецифічної несумісності флуконазолу з іншими засобами не описані, змішувати його з іншими препаратами перед інфузією не рекомендується.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 100 мл у скляній пляшці, по 1 пляшці у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. ПАТ «Галичфарм».

Місцезнаходження. Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.

Виробник. ТОВ фірма «Новофарм-Біосинтез».

Місцезнаходження. Україна, 11700, м. Новоград-Волинський, вул. Житомирська, 38.

 

ИНСТРУКЦИЯ

 

по медицинскому применению препарата

ДИФЛЮЗОЛ^®

(DIFLUZOL®)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

100 мл раствора содержит флуконазол 200 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТС J02A C01.

Клинические характеристики.

Показания. Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например легких, кожи). Лечение носителей и больных СПИДом, пациентов после трансплантации органов и других пациентов, которые получают терапию иммуносупрессантами.

Флуконазол можно применять как поддерживающую терапию с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом.

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (поражение брюшной полости, эндокарда, глаза, дыхательных и мочевыводящих путей). Лечение пациентов со злокачественными новообразованиями, которые находятся в отделении интенсивной терапии и получают цитостатическую и иммуносупрессивную терапию либо пребывают под влиянием других факторов, предрасполагающих к развитию кандидозов.

Кандидоз слизистых оболочек: поражение ротоглотки, пищевода, неинвазивная бронхопульмональная инфекция, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный зубным протезом). Лечение носителей и больных СПИДом. Для предотвращения рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.

Генитальный кандидоз, включая вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, и кандидозный баланит. Профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более рецидивов в год).

Предупреждение грибковой инфекции у пациентов со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям вследствие химиотерапии или лучевой терапии.

Дерматомикозы - микоз стоп, микоз гладенькой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай, лишай ногтей (онихомикоз) и кожные кандидозные инфекции.

Глубокие эндемические микозы - у больных с неповрежденной иммунной системой, кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Противопоказания. Индивидуальная повышенная чувствительность к флуконазолу и к вспомогательным веществам или к другим азольным веществам, близким по химической структуре.

Одновременное применение терфенадина (у больных, которые принимают Дифлюзол^® в дозе 400 мг в сутки и больше).

Одновременное применение цизаприда.

Способ применения и дозы. Суточная доза флуконазола зависит от природы и тяжести фунгальной инфекции. Лечение инфекций, которые требуют многократного приема препарата, должно продолжаться до достижения клинико-лабораторного эффекта (затухания активной грибковой инфекции). Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. Пациенты, больные СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом, обычно требуют поддерживающей терапии для предупреждения рецидива. Терапия может быть начата до получения результатов культурального или других лабораторных исследований, а при их получении добавляются

и антимикробные препараты.

Взрослые.

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день назначают 400 мг парентерально, а затем продолжают лечение, применяя дозы от 200 до 400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковой инфекции зависит от клинического и микотического ответа, но обычно продолжается как минимум 6-8 недель при криптококковом менингите.

Лечение на протяжении очень длительного срока Дифлюзолом в дозе 200 мг показано для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения ими полного курса первичного лечения.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других формах инвазивной кандидозной инфекции доза, как правило, составляет 400 мг в первые сутки, а затем – по 200 мг/сутки парентерально. В зависимости от степени выраженности клинического эффекта дозу можно увеличить до 400 мг/сутки парентерально. Длительность терапии зависит от клинического эффекта.

При орофарингеальном кандидозе обычная доза составляет от 50 до 100 мг 1 раз в сутки парентерально в течение 7-14 дней. При необходимости терапия может быть значительно продлена у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунной функции.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, обычная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней, одновременно применяя местные антисептические средства для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях слизистой оболочки (кандидозный эзофагит, неинвазивная бронхопульмональная инфекция, кандидурия, кожно-слизистый кандидоз), за исключением генитального кандидоза, обычная эффективная доза составляет от 50 до 100 мг в сутки на протяжении 14-30 дней.

Для предотвращения рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после полного курса основной терапии флуконазол можно назначать в дозе 150 мг 1 раз в неделю. Для уменьшения частоты возникновения повторного вагинального кандидоза можно применять дозу 150 мг 1 раз в месяц. Длительность лечения определяется индивидуально, но должна составлять в пределах от 4 до 12 месяцев.

Некоторым пациентам необходимо более частое применение.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз

в сутки, в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции.

При наличии высокого риска генерализованной инфекции (например у больных с ожидаемой, выраженной или длительной нейтропенией) рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемой нейтропении; после того как количество нейтрофилов превысит 1000 в 1 мм³, лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При инфекциях кожи (микоз стоп, микоз гладенькой кожи, паховой дерматомикоз и кандидозные инфекции) рекомендуемая доза составляет 150 мг парентерально 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в день. Обычно лечение длится 2-4 недели, но при микозе стоп может продолжаться до 6 недель.

При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель; некоторым пациентам лечение может быть продлено до 3-х недель в такой же дозировке, тогда как для некоторых пациентов может быть достаточно и разовой дозы от 300 до 400 мг. Альтернативный режим дозирования - 50 мг парентерально 1 раз в сутки в течение 2-4 недель.

При микозе ногтей рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует

продолжать до замены пораженного ногтя (пока вырастет здоровый ноготь). Период восстановительного роста ногтей на пальцах рук и ног в норме длится от 3 до 6 месяцев и

от 6 до 12 месяцев соответственно. Этот процесс может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей и возраста пациента. После успешного лечения длительной хронической инфекции иногда наблюдается изменение формы ногтей.

При глубоких эндемических микозах может появиться необходимость в дозе препарата от 200 до 400 мг в сутки в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально, но, как правило, она составляет 11-24 месяцев для лечения кокцидиомикоза, 2-17 месяцев - паракокцидиомикоза, 1-16 месяцев - споротрихоза и 3-17 месяцев - гистоплазмоза.

Дети.

Длительность терапии у детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, зависит от клинического и антимикотического эффекта.

Детям не следует применять препарат в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сутки. В первый день может быть назначена ударная доза - 6 мг/кг/сутки - с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у больных с угнетенным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся вследствие цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначают по 3 - 12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности индуцированной нейтропении.

Дети в возрасте до 4 недель.

У новорожденных флуконазол выводится из организма медленнее. В первые 2 недели жизни флуконазол назначают в той же дозе (из расчета на 1 кг массы тела), что и детям более старшего возраста, но с интервалами по 72 часа. Детям в возрасте 3-4 недели такую же самую дозу вводят с интервалом по 48 часов.

Лица пожилого возраста.

Больным пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе.

Для пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) режим дозирования должен соответствовать приведенному ниже.

Применение пациентам с нарушением функции почек.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении менять дозу не нужно. Больным (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата необходимо сначала ввести ударную дозу, которая составляет от 50 до 400 мг.

После введения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по таблице:

Клиренс креатини на, мл/мин	Процент рекомендуемой дозы
>50	100%
≤ 50 (без диализа)	50%
Больные, находящиеся на регулярном диализе	100 % после каждого сеанса диализа

Дифлюзол^® вводят внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин.

При переходе с внутривенного на пероральный прием или наоборот нет необходимости менять суточную дозу.

Побочные реакции. Возможны такие нежелательные реакции, появление которых связано с применением флуконазола:

центральная нервная система: головная боль;

пищеварительный тракт: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота;

печенъ/желчевыделителъная система: токсические поражения печени, включая единичные летальные случаи, повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ);

кожа: сыпь.

У некоторых больных, особенно у тяжелобольных (СПИД или рак), при лечении флуконазолом возможны изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клинические проявления этих изменений и их связь с применением раствора флуконазола не установлены.

Возможны следующие нежелательные явления:

кроветворная и лимфатическая система: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения;

иммунная система: анафилаксия, включая ангионевротический отек, отек лица и зуд кожи, крапивница;

метаболические процессы/особенности питания: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия;

центральная и периферическая нервная система: головокружение, судороги, нарушения вкуса;

сердечная система: удлинение интервала ОТ, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»;

пищеварительный тракт: нарушение пищеварения, рвота;

печень/желчевыделительная система: печеночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха;

кожа и ее производные: аллопеция, эксфолиативные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Передозировка. В единичних случаях при передозировке флуконазолом (8200 мг) возможно возникновение галлюцинаций и эксгибиционического параноидального поведения. В случае передозировки может быть целесообразным симптоматическое лечение (с поддерживающими мероприятиями и промыванием желудка при необходимости).

Флуконазол выводится с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме приблизительно на 50 %.

Применение в период беременности или кормления грудью. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Возможны случаи врожденных пороков у новорожденных детей, матери которых в течение 3 месяцев и более применяют флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в сутки) для лечения кокцидиомикоза. Связь между этими нарушениями и приемом флуконазола не установлена.

Следует избегать применения флуконазола у беременных за исключением грибковых инфекций, которые потенциально угрожают жизни (когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода). В период кормления грудью применение препарата не рекомендуется.

Дети. Детям препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых.

Особые меры безопасности.

В единичных случаях применение флуконазола может сопровождаться токсическими поражениями печени, в том числе с летальным последствием (в основном они наблюдаются у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями).

Возникновение гепатотоксических эффектов, связанных с приемом флуконазола, не зависит от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного.

Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, обратимое, признаки его исчезают после прекращения терапии. Необходимо наблюдать за больными, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более тяжелого поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с приемом флуконазола, препарат необходимо отменить.

Во время лечения флуконазолом у больных очень редко могут встречаться эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к тяжелым кожным реакциям из-за применения большого количества лекарств.

Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с приемом флуконазола, препарат следует отменить.

За больными с инвазивными/системными грибковыми инфекциями при появлении сыпи необходимо пристально наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы.

Следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими одновременно флуконазол в дозе менее 400 мг в сутки с терфенадином.

Некоторые азолы, включая флуконазол, имеют связь с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Возможны крайне единичные случаи удлинения QТ-интервала и трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов, принимающих флуконазол (при наличии многочисленных факторов риска, органические заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и необходимость терапии сопутствующих заболеваний, что могли бы быть факторами, способствующими возникновению данных нарушений). Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями.

Особенности применения.

Терапия может быть начата до получения результатов лабораторных исследований, а при их получении добавляются и антимикробные препараты.

Совместимость

Дифлюзол® для внутривенного введения совместим со следующими растворами:

а) раствор Рингера;

б) раствор Хартмана;

в) раствор калия хлорида в декстрозе;

г) 4,2 % раствор натрия бикарбоната;

д) аминофузин;

е) 0,9 % раствор натрия хлорида.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Опыт применения флуконазола свидетельствует о том,что ухудшение способности управлять автомобилем и работать с другими механизмами, связанное с приемом препарата, маловероятно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антикоагулянты. Возможны кровотечения (образование гематом, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, получающих флуконазол одновременно с варфарином. Нужен тщательный контроль протромбинового времени у больных, которые применяют кумариновые антикоагулянты.

Азитромицш. Одновременное разовое пероральное применение азитромицина в дозе 1200 мг и флуконазола в дозе 800 мг внутрь не приводит к каким-либо значимым фармакокинетическим взаимодействиям между флуконазолом и азитромицином. Нет значимого влияния на фармакокинетику при взаимодействии флуконазола и азитромицина.

Бензодиазепины (короткого действия). При применении мидазолама внутрь применение флуконазола приводит к значительному повышению концентрации первого и к возникновению психомоторных реакций. Этот эффект мидазолама более выражен при приеме флуконазола в капсулах по сравнению с флуконазолом, вводимым внутривенно.

Если пациенту, который получает лечение флуконазолом, необходимо назначить бензодиазепин, дозу последнего следует снизить, а за пациентом установить тщательное наблюдение.

Цизаприд. При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны единичные случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Одновременное назначение флуконазола 200 мг 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводит к значительному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QТ. Пациентам, которые получают флуконазол, назначение цизаприда противопоказано.

Циклоспорин. У реципиентов пересаженных почек флуконазол в дозе 200 мг/сутки медленно увеличивает концентрацию циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола по 100 мг/сутки изменений уровня циклоспорина у реципиентов костного мозга не отмечено. При лечении флуконазолом рекомендуется измерять концентрацию циклоспорина в крови.

Гидрохлортиазид. Повторные дозы гидрохлортиазида приводят к повышению концентрации флуконазола в плазме на 40 %. Влияние на этот показатель не требует изменения в дозировке флуконазола у пациентов, применяющих диуретики, но врачи не должны забывать о возможном взаимодействии.

Перорачьные контрацептивы. Прием 50 мг флуконазола существенно не влияет на уровни гормонов, тогда как при приеме 200 мг/сутки флуконазола возможно увеличение площади под кривой «концентрация-время» (АUС) этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрола на 24 %.

При приеме флуконазола в дозе 300 мг 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона больше соответственно на 24 % и на 13 %. Маловероятно, что многократный прием флуконазола в приведенных дозах оказывает негативное влияние на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.

Фенитоин. Одновременное применение Дифлюзола® и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина до клинически значимой степени. Если необходимо совместное применение двух препаратов, требуется мониторинг уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Рифабутин. Взаимодействие флуконазола и рифабутина приводит к повышению сывороточных уровней последнего. При одновременном назначении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Следует тщательно наблюдать за больными, получающими рифабутин и флуконазол одновременно.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению АUС на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных, получающих одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы последнего.

Препараты сулъфонилмочевины. Флуконазол при одновременном приеме удлиняет период полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида).

Флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины можно назначать совместно больным сахарным диабетом, но при этом надо учитывать возможное развитие гипогликемии.

Такролимус. Взаимодействие флуконазола и такролимуса приводит к повышению сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и такролимуса возможны случаи повышения нефротоксичности. Следует тщательно наблюдать за больными, которые получают такролимус и флуконазол одновременно. Терфенадин. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки возможно удлинение интервала QТ. Флуконазол в дозе 400 мг в сутки и более значительно повышает концентрацию терфенадина в плазме крови. Одновременное применене флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказано. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином необходимо проводить под пристальным контролем.

Теофиллин. Прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы на 18 %. При лечении флуконазолом больных, получающих теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина необходимо наблюдать за симптомами передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить должным образом.

Зидовудин. Одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению плазменной концентрации зидовудина. За больными, которые принимают такую комбинацию, необходимо наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Астемизол. Применение флуконазола у пациентов, одновременно принимающих астемизол или другие препараты, которые метаболизируются системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышенными концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. При отсутствии достоверной информации следует действовать осторожно при одновременном назначении флуконазола. За пациентами следует пристально наблюдать. Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, поэтому взаимодействие потенциально возможно.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Флуконазол - представитель нового класса триазольных противогрибковых средств, мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетках грибов.

Показана активность флуконазола при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с угнетенным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Tychophyton spp.

Показана также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, в частности при инфекциях, вызванных Blastomyces dermatitides, Coccudioides immitis, (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatun у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Известны случаи суперинфекции, вызванной видами Candida, иными, чем C. albicans, которые имеют природную нечувствительность к флуконазолу (например Candida krusei). Такие случаи требуют альтернативной антимикотической терапии.

Флуконазол является высокоспецифическим к цитохрому Р₄₅₀ зависимых фунгальных ферментов. Флуконазол в дозе 50 мг в день в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста.

Флуконазол в суточной дозе от 200 до 400 мг не оказывает значительного клинического эффекта на уровень эндогенных стероидов или на стимулированный АКТГ-ответ у здоровых мужчин-добровольцев. Флуконазол в дозе 50 мг при однократном или многократном применении не влияет на метаболизм антипирина.

Фармакокинетика. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4-5 сутки лечения препаратом при многократном применении один раз в день.

Введение первого дня ударной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь равновесной 90 % концентрации уже на второй день. Фактический объем распределения препарата приближается к общему объему воды в организме.

Степень связывания флуконазола с белками крови не превышает 11-12%.

Флуконазол достигает высокой проникающей способности во всех жидкостных средах организма. Уровни препарата в слюне и мокроте аналогичны концентрации его в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % его концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, выше сывороточных показателей, достигаются в роговом слое, слое эпидермис-дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При применении препарата в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней составляет 73 мкг/г, через 7 дней после прекращения лечения концентрация составляет 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, через 7 дней после второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев приема 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г - в больных ногтях; флуконазол определяется в пробах ногтей через 6 месяцев после окончания лечения.

Препарат в основном выводится почками, причем примерно 80 % введенной дозы определяется в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты отсутствуют.

Длительный период полувыведения из плазмы крови, который составляет 30 ч при пероральном применении в дозе 150 мг однократно, позволяет вводить флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и применять один раз в сутки или один раз в неделю при других заболеваниях.

Фармакокинетические параметры флуконазола у детей.

В таблице приведены фармакокинетические параметры флуконазола при внутривенном введении у детей.

Возраст ребенка	Доза препарата (мг/кг)	Период полувыведения (час)	Площадь под кривой «концентрация-время» (АUС, мкг•час/мл)
11 дней-11 мес	Однократно 3 мг/кг	23,0	110,1
5-15 лет	Многократно 2 мг/кг	17,4*	67,4*
5-15 лет	Многократно 4 мг/кг	15,2*	139,1*
5-15 лет	Многократно 8 мг/кг	17,6*	196,7*

Примечания: *- в последний день введения препарата.

У преждевременно рожденных детей (срок гестации - примерно 28 недель) после введения флуконазола внутривенно в дозе 6 мг/кг каждые третьи сутки максимум 5 суток средний период полувыведения составляет 74 (44-185) часов в 1-й день с уменьшением до 53 ( 30-131) часов на 7-й день и до 47 (27-68) часов - на 13-й.

АUС (мкг•час/мл) составляет 271 (интервал 173-385) на 1-й день, возрастает до среднего показателя 490 (интервал 292-734) на 7-й день и снижается до среднего показателя 360 (интервал 167-566) на 13-й день.

Объем распределения (мл/кг) составляет 1183 (интервал 1070-1470) на 1-й день, растет со временем к среднему показателю 1184 (интервал 510-2130) на 7-й день и до 1328 (интервал 1040-1680) на 13-й день.

Фармакокинетические параметры флуконазола у людей пожилого возраста.

Одновременное применение диуретиков значительно не влияет на показатели АUС или С_mах, кроме того, на клиренс креатинина (74 мл/мин). Процент восстановленного препарата в неизмененном виде в моче (0-24 ч, 22 %) и оценки почечного клиренса флуконазола (0,124 мл/мин/кг) для пациентов пожилого возраста обычно ниже, чем аналогичные показатели у более молодых людей. Поэтому отличие накопления флуконазола у пациентов пожилого возраста связано со сниженными показателями функции почек у данной группы.

Пациенты пожилого возраста имеют высокие показатели для фармакокинетических параметров из-за сниженной функции почек, что является естественным в пожилом возрасте.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Несовместимость.

Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими препаратами не описаны, смешивать его с другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 100 мл в стеклянной бутылке, по 1 бутылке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель. ПАО «Галичфарм».

Местонахождение. Украина, 79024, г. Львов, ул. Опрышковская, 6/8.

Производитель. ООО фирма «Новофарм-Биосинтез».

Местонахождение. Украина, 11700, г. Новоград-Волынский, ул. Житомирская, 38.