Микобутин инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: rifabutin; 4-дезоксо-3,4-[2-спіро-(N-ізобутил-4-піперидил)-2,5-дигідро-1Н-імідазо]-рифампіцин S;

основні фізико-хімічні властивості: тверді, непрозорі желатинові капсули червоно-коричневого кольору, що містять фіолетовий порошок;

склад: 1 капсула містить рифабутину (LM427) 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, сілікагель.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протитуберкульозні засоби. Антибіотики. Код АТС J04A B04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Мікобутин (Рифабутин) пригнічує ДНК-залежну РНК-полімеразу в чутливих штамах прокаріотичних організмів (Escherichia coli та Bacillus subtilis), але не діє на клітини ссавців. Препарат пригнічує включення тимідіну в ДНК рифампіцин-резистентних M. tuberculosis, що свідчить про те, що препарат також пригнічує і синтез ДНК, чим можна пояснити його активність проти рифампіцин-резистентних організмів. Рифабутин in vitro виявляв високу активність відносно лабораторних штамів і клінічно виділених культур M.tuberculosis. Дослідження in vitro показали, що від однієї третини до половини штамів M.tuberculosis, які мають резистентність до рифампіцину, є чутливими до рифабутину, що вказує на неповну перехресну резистентність між двома цими антибіотиками. Активність рифабутину in vivo в разі експериментальної інфекції M.tuberculosis була в 10 разів вища за активність рифампіцину, що відповідає даним, отриманим in vitro.

Було виявлено, що рифабутин активний також і відносно нетуберкульозних (атипових) бактерій, включаючи M. Avium-intracellulare (MAC) як in vitro, так і в разі експериментальної інфекції, викликаної цим патогеном у мишей з індукованим імунодефіцитом. Спектр рифабутину включає Грам-позитивні і Грам-негативні бактерії.

Фармакокінетика. У людини рифабутин швидко абсорбується, максимальна концентрація препарату в плазмі (С_max) досягається приблизно через 2 – 4 години після прийому внутрішньо. Рівень препарату в плазмі підтримується вище мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) для M.tuberculosis до 30 годин з моменту прийому. Як було показано на здорових добровольцях, при одноразовому прийомі 300, 450 і 600 мг препарату фармакокінетика рифабутину мала лінійний характер, при цьому С_max визначається в діапазоні 0,4 – 0,7 мкг/мл. Рифабутин широко розподіляється у різних органа, за винятком мозку. Зокрема, концентрація рифабутину в легеневій тканині, жовчному міхурі та стінці кишки людини через 24 години після прийому у 5 – 10 разів перевищувала концентрацію препарату в плазмі крові.

Здатність рифабутину проникати всередину клітин дуже висока, на що вказує співвідношення внутрішньоклітинної до позаклітинної концентрації, що дорівнює у людини 9 для нейтрофілів і 15 для моноцитів. Висока внутрішньоклітинна концентрація відіграє, очевидно, ключову роль у забезпеченні високої ефективності рифабутину проти внутрішньоклітинних патогенів, таких як мікобактерії.

Рифабутин та його метаболіти виводяться, в основному, з сечею. Період напіввиведення рифабутину у людини становить приблизно 35 – 40 годин.

Показання для застосування. Мікобутин показаний для: профілактики інфекцій, які спричинені Mycobacterium avium-внутрішньоклітинним комплексом (МАС-інфекції), у пацієнтів з імунодепресією з кількістю CD4-лімфоцитів 200/мкл і менше; симптоматичного лікування дисемінованої інфекції, яка спричинена M. Avium, у пацієнтів зі СНІДом; лікування легеневого туберкульозу, як хронічного резистентного, так і вперше діагностованого.

Спосіб застосування та дози. Мікобутин може призначатися перорально один раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Дорослі

Мікобутин у вигляді монотерапії:

профілактика МАС-інфекції у пацієнтів з імунодепресією: 300 мг (2 капсули) 1 раз на добу.

Мікобутин у комбінації з іншими препаратами:

при нетуберкульозній мікобактеріальній інфекції: 450 - 600 мг (3 - 4 капсули) 1 раз на добу протягом 6 місяців з моменту отримання негативного посіву;

при лікуванні МА-комплексу, коли Мікобутин призначається в комбінації з кларитроміцином, доза Мікобутину може бути зменшена до 300 мг 1 раз на добу після першого місяця лікування;

при легеневому туберкульозі: 150 мг (одна капсула) протягом 6 - 9 місяців чи протягом 6 місяців з моменту отримання негативного посіву. Доза може бути збільшена до 300 – 450 мг (2 – 3 капсули) 1 раз на добу для пацієнтів, які раніше отримували протитуберкульозні препарати.

Особи похилого віку:

Для людей похилого віку не передбачається ніяких змін дозування.

Побічна дія. Враховуючи той факт, що Мікобутин у дослідженнях часто призначається у складі комбінованої терапії, часто виявляється неможливим встановити причинно-наслідковий зв’язок у виникненні побічних ефектів. Побічні ефекти, про які згадується найчастіше, і які розташовані за частотою в порядку зменшення, були: травний тракт: нудота, блювання, підвищення рівнів активності печінкових ферментів, жовтяниця; кровотворна система: лейкопенія, тромбоцитопенія і анемія; опорно рухова система: артралгія, міалгія.

Також можуть відмічатися пропасниця, висип і у поодиноких випадках інші реакції гіперчутливості, такі як еозинофілія, бронхоспазм і шок. Крім того, при призначенні Мікобутину відмічався оборотний увеїт, ступінь тяжкості якого варіював від легкого до тяжкого. У деяких ВІЛ-позитивних дітей, які отримували Мікобутин як компонент медикаментозної профілактики МА-комплексу, під час огляду офтальмологом спостерігалися відкладення на рогівці ока. Ці відкладення були дрібні, майже прозорі, асимптоматичні і не порушували зір.

Протипоказання. Мікобутин протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до рифабутину або інших рифампіцинів (в тому числі рифампіцину) в анамнезі.

У зв’язку з недостатнім клінічним досвідом застосування у вагітних, матерів-годувальниць і дітей Мікобутин не повинен застосовуватися у цих груп хворих.

Передозування. При передозуванні слід зробити промивання шлунка і застосувати діуретики. Показане проведення симптоматичного лікування. Дози вищі за 1000 мг/добу, що застосовуються протягом тривалого часу, можуть призвести до розвитку увеїту. При розвитку увеїту пацієнту необхідно проконсультуватися в офтальмолога і при необхідності тимчасово припинити терапію Мікобутином.

Особливості застосування. Мікобутин може забарвлювати сечу, шкіру і виділення в червонувато-оранжевий колір. Пацієнтам, які приймають Мікобутин, не слід носити контактні лінзи (лінзи, особливо м’які, можуть забарвлюватися). У разі незначних порушень функції печінки і нирок дозу можна не змінювати. Мікобутин повинен застосовуватися з обережністю у разі тяжкої печінкової недостатності. Незначні і помірні порушення функції нирок не потребують корекції дози. Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв.) потребують зниження дози на 50%.

Під час лікування рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів, тромбоцитів і активність печінкових ферментів.

При призначенні Мікобутину в поєднанні з кларитроміцином добову дозу Мікобутину необхідно зменшити до 300 мг у зв’язку зі зростанням концентрації Мікобутину в плазмі. Із-за можливості розвитку увеїту пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом лікаря, коли Мікобутин призначається у поєднанні з кларитроміцином (або іншими макролідами) і/або флюконазолом (чи аналогічними сполуками). Ризик виникнення увеїту знижується, якщо Мікобутин застосовується як монотерапія в дозі 300 мг для профілактики МАС-інфекції, і підвищується, коли Мікобутин застосовується у комбінації з кларитроміцином і в більш високих дозах. Можлива роль флюконазолу (та аналогічних сполук) у підвищенні ризику розвитку увеїту не встановлена. Увеїт не відмічався у пацієнтів, які отримували Мікобутин (150 – 600 мг/день) для лікування легеневого туберкульозу в поєднанні з іншими препаратами.

Мальадсорбція. Зменшення кислотності середовища шлунка, що викликане прогресуванням ВІЛ-інфекції, може спричиняти мальабсорбцію деяких препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-позитивних пацієнтів (напр., рифампіцин, ізоніазид). Вивчення рівня сироваткової концентрації медикаментів у хворих на СНІД з різною тяжкістю цього захворювання (на основі кількості CD4-лімфоцитів), показало, що всмоктування Мікобутину не зменшується при прогресуванні ВІЛ-інфекції.

Повідомлень про вплив на здатність керувати автомобілем і роботу з механізмами немає.

Вагітність і лактація. Мікобутин не можна призначати вагітним і матерям-годувальницям.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Було показано, що Мікобутин індукує ферменти сімейства цитохрому Р450 ІІІА і тим самим може впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами. При одночасному призначенні з Мікобутином може бути необхідним збільшення дози таких лікарських засобів. Фармакокінетичні дослідження показали, що одночасне призначення медикаментів, які пригнічують діяльність цитохрому Р450 ІІІА, може спричинити збільшення рівня циркулюючого рифабутину. В таблиці 1 наведено інформацію про взаємодію рифабутину з деякими медикаментами. Клінічна доцільність врахування таких процесів взаємодії повинна ґрунтуватися на досвіді застосування препарату, тяжкості перебігу хвороби, медикаментозному профілі пацієнта та виваженості ризику чи користі застосування певних медикаментозних комбінацій. Хоча рифабутин та рифампіцин мають подібну структуру, їх фізико-хімічні властивості (напр., іонізація чи коефіцієнт розподілу) вказують на досить відмінні біорозподіл та вплив на ферменти сімейства цитохрому Р450. Ензим-індукуючі властивості рифабутину є менш вираженими (у 2 - 3 рази), ніж властивості рифампіцину. Однак клінічні прояви взаємодії цих препаратів виражені незначно, що зумовлено їх сумісною дією.

Таблиця 1.

Взаємодія Мікобутину (рифабутину) з деякими медикаментами

*AUC – крива залежності концентрації препарату від часу виділення.

**Сmax – максимальна концентрація в сироватці.

Умови та термін зберігання. Зберігати у темному, сухому, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 ºС.

Термін придатності - 2 роки.