Миозим инструкция, аналоги и состав

Показания:	Тривала ферментозамісна терапія (ERT) пацієнтів з підтвердженим діагнозом хвороби Помпе (дефіцит кислої альфа-глюкозидази). Міозим призначають дорослим та дітям будь-якого віку.Дані щодо ефективності дії препарату для пацієнтів з пізнім початком хвороби Помпе обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Форма випуска:	Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій по 50 мг у флаконах № 1
Производитель, страна:	Джензайм Фландерс бвба (виробництво АС, приготування розчину ЛЗ для ліофілізації)/Хоспіра Інк. (наповнення флаконів та виробництво кінцевого продукту, контроль якості серії ГЛЗ)/Джензайм Ірланд Лтд (наповнення флаконів та виробництво кінцевого продукту, м
Действующее вещества:	1 флакон містить 50 мг алглюкозидази альфа;після розчинення в 1 мл розчину буде міститися 5 мг алглюкозидази альфа; після розведення концентрату концентрація розчину варіює від 0,5 мг до 4 мг/мл
МНН:	Alglucosidase alfa - Алглюкозидазы альфа
Регистрация:	UA/11618/01/01з 25.08.2011 по 25.08.2016. Приказ 527 від 19.08.2015
Код АТХ:	A Пищеварительный тракт и обмен веществ A16 Прочие препараты для лечения заболеваний ЖКТ и нарушения обмена веществ A16A Прочие препараты для лечения заболеваний ЖКТ и нарушения обмена веществ A16AB Ферментные препараты A16AB07 Альглюкозидаза альфа

Склад:

діюча речовина:алглюкозидаза альфа (аlglucosidase alfa);

1 флакон містить 50 мг алглюкозидази альфа;

після розчинення в 1 мл розчину буде міститися 5 мг алглюкозидази альфа;

після розведення концентрату концентрація розчину варіює від 0,5 мг до 4 мг/мл;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат гептагідрат, полісорбат 80.

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Ферменти. Код АТС A16A B07.

Клінічні характеристики.

Показання.

Тривала ферментозамісна терапія (ERT) пацієнтів з підтвердженим діагнозом хвороби Помпе (дефіцит кислої альфа-глюкозидази).

Міозим призначають дорослим та дітям будь-якого віку.

Дані щодо ефективності дії препарату для пацієнтів з пізнім початком хвороби Помпе обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання. Небезпечна для життя підвищена чутливість (анафілактична реакція) до активної речовини або до будь-якого з компонентів препарату, невдале повторне введення препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Міозим слід здійснювати під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із хворобою Помпе чи інших спадкових метаболічних або нейроваскулярних хвороб.

Дози

Рекомендована схема прийому алглюкозидази альфа становить 20 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні.

Слід постійно оцінювати реакцію пацієнтів на лікування, враховуючи всебічну оцінку всіх клінічних проявів хвороби.

Дози для застосування дітям та дорослим пацієнтам

Немає спеціальних рекомендацій щодо застосування препарату Міозим дітям, підліткам, дорослим та літнім пацієнтам.

Дози для застосування пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю

Безпека та ефективність застосування препарату Міозим пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю не оцінювалися, тому немає спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування для цих пацієнтів.

Інструкції щодо застосування

Міозим слід застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Інфузії слід здійснювати з поступовим збільшенням швидкості введення препату. Рекомендується розпочинати інфузії з початкової швидкості введення, що становить 1 мг/кг/год. При відсутності ознак побічних реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, поступово збільшувати швидкість на 2 мг/кг/год кожні 30 хвилин, доки не буде досягнуто максимальної швидкості − 7 мг/кг/год. Реакції, пов’язані з інфузією, описані у розділі «Побічні реакції».

Міозим необхідно розчинити у воді для ін’єкцій, потім розвести у 9 мг/мл (0,9 %) розчину натрію хлориду й після цього застосовувати для внутрішньовенних інфузій. Розчинення та розведення слід здійснювати відповідно до норм клінічної практики, особливо зважаючи на дотримання асептичних умов.

Через білкову природу препарату Міозим у розчиненому препараті й у пакетах для інфузій можуть утворюватися протеїнові частинки. Тому при застосуванні препарату слід використовувати 0,2-мікронний вбудований фільтр із низьким зв’язуванням білка. Було продемонстровано, що використання 0,2-мікронного вбудованого фільтра усуває видимі частинки й не призводить до очевидної втрати білків або їх активності.

Слід визначити необхідну кількість флаконів, враховуючи індивідуальний режим дозування пацієнта (мг/кг), та дістати їх з холодильника, щоб вони нагрілися до кімнатної температури (приблизно за 30 хвилин). Кожен флакон препарату призначений тільки для одноразового використання.

Приготування інфузійного розчину з дотриманням вимог асептики

Розчинення

Розчиніть порошок кожного флакона препарату Міозим по 50 мг у 10,3 мл води для ін’єкцій. Додавайте воду для ін’єкцій повільно, крапля за краплею, щоб вона стікала по стінці флакона, а не безпосередньо на ліофілізат. Обережно похитайте з боку в бік та покрутіть між долонями (у вертикальному положенні) кожен флакон. Не перевертайте догори, не струшуйте та не збовтуйте флакон. Отриманий об’єм розчину − 10,5 мл (містить 5 мг/мл) − прозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору, може містити часточки у формі тонких білих ниток або прозорих волокон. Одразу ж перевірте вміст флакона на відсутність твердих часточок та зміну кольору. Якщо під час перевірки виявлені чужорідні часточки, інші, ніж описані вище, або якщо розчин змінив колір, не використовуйте його. pH отриманого розчину − близько 6,2.

Після розчинення рекомендується швидкорозвести вміст флаконів (див. нижче).

Розведення

Після здійснення вищенаведеної процедури розчинення отриманий розчин містить 5 мг алглюкозидази альфа в 1 мл. Отриманий об’єм дає змогу точно відібрати 10,0 мл (що дорівнює 50 мг) з кожного флакона.

Далі розчин слід розвести таким чином.

Повільно відберіть отриманий розчин з кожного флакона для отримання необхідної для пацієнта дози. Рекомендована кінцева концентрація алглюкозидази в пакетах для інфузій варіює від 0,5 до 4 мг/мл. Видаліть повітря із пакета для інфузій. Також видаліть з пакета відповідний об’єм 0,9 % натрію хлориду, який буде заміщений розчиненим препаратом Міозим. Повільно введіть розчинений Міозим безпосередньо у розчин 0,9 % натрію хлориду. Обережно переверніть або зімніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин. Не струшуйте та не збовтуйте пакет для інфузій.

Готовий розчин для інфузій слід застосувати якнайшвидше після приготування.

Будь-який невикористаний препарат або його залишки слід утилізувати.

Побічні реакції.

Інфантильна форма хвороби Помпе

У ході клінічних досліджень 39 пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе лікували із застосуванням препарату Міозим протягом трьох років (168 тижнів з медіаною в 121 тиждень (див. розділ «Фармакодинаміка»)). Побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, про які повідомлялося як мінімум у 2 пацієнтів, наведені у таблиці 1. Побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, у більшості випадків були легкого або середнього ступеня тяжкості і майже всі виникли під час інфузії або протягом 2 годин після завершення інфузії (реакції, пов’язані з інфузією). Повідомлялося про серйозні реакції, пов’язані з інфузією: кропив’янку, хрипи, тахікардію, зменшення оксигенації крові, бронхоспазм, тахіпное, періорбітальний набряк та артеріальну гіпертензію.

Хвороба Помпе з пізнім початком

У ході плацебо-контрольованого дослідження, яке тривало 78 тижнів, 90 пацієнтів із формою хвороби Помпе з пізнім початком (віком від 10 до 70 років) лікували із застосуванням препарату Міозим або плацебо у рандомізований спосіб у співвідношенні 2:1 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Загалом кількість пацієнтів, у яких виникли побічні реакції, в тому числі серйозні, була порівнянною в обох групах. Найчастіше спостерігалися побічні реакції, пов’язані з інфузією препарату. Трохи більше пацієнтів, у яких виникли реакції, пов’язані з інфузією препарату, було у групі, де застосовували Міозим, ніж у групі, де застосовували плацебо (28 % проти 23 %). Більшість із цих реакцій були несерйозними, з легким або середнім ступенем тяжкості й зникали самостійно. Про побічні реакції, пов’язані з препаратом, повідомлялося як мінімум у 2 пацієнтів (див. таблицю 1). Серйозні побічні реакції, про які повідомлялося у 4 пацієнтів, яких лікували із застосуванням препарату Міозим: ангіоневротичний набряк, відчуття дискомфорту в грудях, відчуття стиснення у горлі, некардіальний біль у грудях та суправентрикулярна (надшлуночкова) тахікардія. Реакції, які виникли у 2 з цих пацієнтів, були IgE-опосередкованими реакціями підвищеної чутливості.

Побічні реакції (зафіксовані як мінімум у 2 пацієнтів) та побічні реакції, виявлені у післяреєстраційному дослідженні, програмах розширеного доступу та неконтрольованих клінічних дослідженнях, були класифіковані за частотою виникнення: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкі ( від ≥1/10000 до <1/1,000), дуже рідкі (<1/10000) або невідомої частоти (не можуть бути оцінені з урахуванням наявних даних). Через невелику кількість пацієнтів побічні реакції, які зафіксовані у 2 пацієнтів, класифікуються як часті. В кожній групі частота побічних реакцій представлена за зниженням ступеня тяжкості (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Класи систем органів	Частота	Побічні реакції, пов’язані з препаратом (терміни, яким надається перевага)		Додаткові побічні реакції4
		Інфантильна форма хвороби Помпе1	Хвороба Помпе з пізнім початком2	Інфантильна форма та пізній початок хвороби Помпе
Порушення з боку імунної системи	часто		Підвищена чутливість
Психічні розлади	часто	Збудження
	невідомо			Збудження Неспокій
Порушення з боку нервової системи	часто	Тремор	Запаморочення Парестезія Головний біль3
	невідомо			Тремор Головний біль
Порушення з боку органів зору	невідомо			Кон’юнктивіт
З боку серцевої системи	Дуже часті	Тахікардія
	Часті	Ціаноз
	невідомо			Зупинка серця Брадикардія Тахікардія Ціаноз
Порушення з боку судин	дуже часто	Припливи
	часто	Гіпертонія Блідість	Почервоніння
	невідомо			Гіпертонія Гіпотонія Звуження судин Блідість
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	дуже часто	Тахіпное Кашель
	часто		Відчуття стиснення у горлі
	невідомо			Зупинка дихання Апное Порушення дихання Бронхоспазм Сопіння Глотковий набряк Діспное Тахіпное Відчуття стиснення у горлі Стридор Кашель
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	дуже часто	Блювання
	часто	Відрижка Нудота	Діарея Блювання Нудота3
	невідомо			Біль у животі Відрижка
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	дуже часто	Кропив’янка Висипання
	часто	Еритема Макулопапульозні висипання Макульозні висипання Папульозні висипання Свербіж	Кропив’янка Папульозний висип Свербіж Гіпергідроз
	невідомо			Періорбітальний набряк Сітчасте ліведо Підвищення сльозотечі Висип Еритема Гіпергідроз
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучних тканин	часто		Спазми у м’язах Посмикування м’язів Міалгія
	невідомо			Артралгія
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів	невідомо			Нефротичний синдром Протеїнурія
Розлади загального характеру та стани, пов’язані з місцем введення	дуже часто	Гіпертермія
	часто	Дратівливість Гарячка	Гіпертермія Відчуття дискомфорту у грудях Периферичний набряк Локальна припухлість Втомлюваність3 Відчуття жару
	невідомо			Біль у грудях Набряк обличчя Відчуття жару Гарячка Озноб Дискомфорт у грудях Дратівливість Периферійне охолодження Біль у місці інфузії Реакція у місці інфузії
Результати лабораторних досліджень (дослідження)	Дуже часті	Зменшення оксигенації крові
	Часті	Збільшення частоти серцевих скорочень Підвищення артеріального тиску Підвищення температури тіла	Підвищення артеріального тиску
	невідомо			Зменшення оксигенації крові Збільшення частоти серцевих скорочень

¹ Події, про які повідомлялось у 39 пацієнтів з інфантильною формою хвороби у ході 2 клінічних досліджень.

² Події, про які повідомлялось у 60 пацієнтів з пізнім початком хвороби у плацебо-контрольованому клінічному дослідженні

³ Події, про які частіше повідомлялось у групі, де застосовували плацебо, ніж у групі із застосуванням Міозиму у пацієнтів з пізнім початком хвороби.

⁴Додаткові побічні реакції, відомі з післяреєстраційних досліджень, програм розширеного доступу та неконтрольованих клінічних досліджень.

У невеликої кількості пацієнтів (< 1%) у ході клінічних та післяреєстраційних досліджень виникали анафілактичний шок та/або зупинка серця під час інфузії Міозиму, що потребувало вжиття заходів для забезпечення життєдіяльності. Реакції, як правило, виникали одразу ж після початку інфузії. Пацієнти мали низку ознак та симптомів, в основному респіраторні, серцево-судинні, набрякові та/або шкірні за характером (див. Особливості застосування).

Пацієнтів з реакціями, пов’язаними з інфузією, які варіюють від помірних до важких, оцінили на наявність специфічних IgE-антитіл до алглюкозидази альфа; деякі пацієнти дали позитивну відповідь, включаючи тих, у кого виникла анафілактична реакція.

Повідомляється, що нефротичний синдром, як і тяжкі шкірні реакції, включаючи виразково-некротичні ураження шкіри, ймовірно зумовлений порушенням імунної реактивності організму, пов'язану з прийманням алглюкозидази альфа, (див. Особливості застосування).

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося. У ході клінічних досліджень застосовували дози до 40 мг/кг маси тіла.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає даних щодо застосування алглюкозидази альфа вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий. Міозим не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків нагальної потреби.

Період годування груддю

Алглюкозидаза альфа може проникати у грудне молоко. Оскільки немає даних щодо впливу алглюкозидази альфа на новонароджених через грудне молоко, рекомендується припинити годування груддю на період застосування препарату Міозим.

Фертильність

Клінічних даних щодо впливу алглюкозидази альфа на фертильність немає. Доклінічні дані не виявили жодних значних побічних явищ (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Діти.

Препарат застосовують у педіатричній практиці.

Особливості застосування

 

Підвищена чутливість/анафілактичні реакції

При здійсненні інфузій препарату Міозим повідомлялося про серйозні та небезпечні для життя анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок, у пацієнтів з інфантильною формою та формою пізнього початку хвороби Помпе (див. розділ «Побічні реакції»). Через можливість виникнення тяжких реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, при застосуванні препарату Міозим повинні бути легкодоступними відповідні медичні допоміжні засоби, включаючи обладнання для відновлення серцевої діяльності і дихання. При виникненні підвищеної чутливості або анафілактичних реакцій необхідно негайно припинити інфузію препарату Міозим та провести відповідне лікування. Невідкладна медична допомога при виникненні анафілактичних реакцій повинна надаватися відповідно до існуючих медичних стандартів.

Реакції, пов’язані з інфузією

Приблизно у половини пацієнтів з інфантильною формою хвороби й у 28 % пацієнтів з пізнім початком хвороби, яких лікували у ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Міозим, виникли реакції, пов’язані з інфузією препарату. Реакції, пов’язані з інфузією препарату, визначають як будь-які пов’язані побічні реакції, які виникли під час інфузії або протягом кількох годин після неї. Деякі реакції мали тяжкий ступінь (див. розділ «Побічні реакції»). Схильність до появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, спостерігалася у пацієнтів з інфантильною формою хвороби при застосуванні більш високої дози (40 мг/кг). Пацієнти з інфантильною формою хвороби з високими титрами IgG-антитіл мають більший ризик виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією препарату. Пацієнти з гострим захворюванням (таким як пневмонія, сепсис) на період здійснення інфузій препарату Міозим мають більший ризик виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією препарату. Тому перш ніж застосовувати препарат Міозим, слід ретельно вивчити клінічний стан пацієнта. Слід здійснювати постійний ретельний моніторинг пацієнтів та повідомляти власника реєстраційного посвідчення про усі випадки виникнення таких реакцій, як реакції, пов’язані з інфузією препарату, реакції уповільненого типу та можливі імунологічні реакції.

Слід бути обережними при відновленні застосування препарату Міозим пацієнтам, у яких виникла реакція, пов’язана з інфузією препарату (особливо у випадку анафілактичних реакцій) (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). При виникненні помірних та скороминучих реакцій спеціальне лікування або припинення інфузій препарату може бути не потріне. Зменшення швидкості інфузії, тимчасова перерва у здійсненні інфузій або проведення попереднього лікування (премедикації) переважно із застосуванням пероральних антигістамінних та/або антипіретичних засобів, та/або кортикостероїдів дає змогу ефективно подолати більшість реакцій. Реакції, пов’язані з інфузією препарату, можуть виникати у будь-який час протягом здійснення інфузії препарату Міозим, переважно через 2 години і, ймовірно, при високій швидкості інфузії.

У пацієнтів з хворобою Помпе на пізній стадії можуть виникати порушення серцевої та респіраторної функції, що, в свою чергу, може призвести до більшого ризику виникнення тяжких ускладнень через реакції, пов’язані з інфузією. Тому під час застосування препарату Міозим слід здійснювати ретельний контроль за станом таких пацієнтів.

Імуногенність

У більшості пацієнтів у ході клінічних досліджень IgG-антитіла до алглюкозидази альфа утворювалися зазвичай протягом 3 місяців лікування. Таким чином, у більшості пацієнтів, яких лікують із застосуванням препарату Міозим, очікується сероконверсія. У пацієнтів з інфантильною формою хвороби, яких лікують із застосуванням високих доз (40 мг/кг), спостерігається тенденція до утворення більш високих титрів антитіл. Це не означає, що існує кореляція (взаємозв’язок) між початком реакції, пов’язаної з інфузією, й часом утворення IgG-антитіл. Обмежена кількість оцінених IgG-позитивних пацієнтів мала позитивну реакцію на пригнічувальний ефект у ході дослідження in vitro. Через рідкісність стану та обмежений досвід, вплив утворення IgG-антитіл на безпеку й ефективність повністю не встановлений. Можливість поганого результату й утворення високих та стійких титрів IgG-антитіл є вищою серед CRIM-негативних пацієнтів (перехресно-реактивний імунологічний матеріал CRIM; пацієнти, у яких не було виявлено ендогенного GAA-білка шляхом вестерн-блоттингу), ніж серед CRIM-позитивних пацієнтів (пацієнти, у яких було виявлено ендогенний GAA білок при здійсненні вестерн-блоттингу). Однак високі та стійкі титри IgG антитіл також виникали й у деяких CRIM-позитивних пацієнтів. Причина поганого клінічного результату та утворення високих і стійких титрів IgG-антитіл вважається багатофакторною. Слід регулярно здійснювати моніторинг титрів IgG-антитіл.

У пацієнтів, у яких виникла реакція підвищеної чутливості, слід також перевірити IgE-антитіла до алглюкозидази альфа й інших медіаторів анафілаксії. Пацієнти, у яких утворились IgE-антитіла до препарату Міозим, знаходяться у групі високого ризику виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, при відновленні інфузій препарату Міозим (див. розділ «Побічні реакції»). Таким чином, під час застосування препарату Міозим слід здійснювати більш ретельний моніторинг стану таких пацієнтів. Деяким IgE-позитивним пацієнтам успішно відновили інфузії препарату Міозим, здійснюючи їх з більш повільною швидкістю та при більш низьких початкових дозах. Вони продовжували отримувати препарат Міозим під ретельним клінічним наглядом.

Імуноопосередковані реакції

Тяжкі шкірні реакції, включаючи виразково-некротичні ураження шкіри, ймовірно зумовлені порушенням імунної реактивності організму, пов'язують з прийманням алглюкозидази альфа (див. розділ Побічні реакції). Нефротичний синдром спостерігався у декількох пацієнтів з хворобою Помпе, які отримували алглюкозидазу альфа та мали високі титри IgG-антитіл (≥ 102,400) (див. розділ «Побічні реакції»). Біопсія нирок цих пацієнтів підтвердила відкладення імунних комплексів. Після переривання лікування стан пацієнтів покращився. Отже, рекомендується проводити періодичні дослідження сечі пацієнтів з високими титрами антитіл до IgG.

Під час приймання алглюкозидази альфа слід постійно контролювати появи ознак та симптомів системних імуноопосередкованих реакцій, що стосуються шкіри та інших органів. У разі виникнення такої реакції слід припинити приймання алглюкозидази альфа та застосувати відповідне лікування. Ризики та переваги продовження приймання алглюкозидази альфа після імуноопосередкованої реакції підлягають оцінці. Деякі пацієнти продовжили лікування та отримували алглюкозидазу альфа під ретельним клінічним наглядом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослiджень щодо здатності керувати автомобілем та користуватися технікою не проводили. Вважається, що запаморочення – це реакція, пов’язана з інфузією, тому може вплинути на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами у день проведення інфузії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Жодних формальних досліджень взаємодії алглюкозидази альфа з іншими лікарськими засобами не проводили. Оскільки алглюкозидаза альфа є рекомбінантним білком людського походження, малоймовірно, щоб вона спричиняла цитохром P450-опосередковані реакції з іншими лікарськими засобами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Алглюкозидаза альфа – це рекомбінантна форма кислої альфа-глюкозидази людини, яка виробляється за ДНК-рекомбінантною технологією з використанням культури клітин яєчника китайського ховрашка (Chinese Hamster Ovary).

Вважається, що Міозим відновлює активність лізосомальної кислої альфа-глюкозидази (GAA - acid-alpha-glucosidase), призводячи до стабілізації або відновлення функції серця та м’язів скелета (включаючи дихальні м’язи). Зважаючи на дію гематоенцефалічного бар’єру й розмір ферменту, потрапляння алглюкозидази альфа у центральну нервову систему малоймовірно.

Хвороба Помпе

Хвороба Помпе є рідкісною, прогресуючою та летальною метаболічною міопатією з оціненим глобальним відсотком частоти 1 на 40000 народжень. Інші назви хвороби Помпе − глікогенова хвороба II типу (GSD-II), генералізований глікогеноз (AMD) та глікогеноз II типу. Хвороба Помпе належить до лізосомних хвороб накопичення, оскільки виникає в результаті дефіциту лізосомальної гідролази, кислої альфа-глюкозидази (GAA), яка розщеплює лізосомальний глікоген до глюкози. Дефіцит цього ферменту призводить до накопичення глікогену у різних тканинах організму, особливо у тканинах серця, дихальних шляхів, а також у м’язах скелету, призводячи до розвитку гіпертрофічної кардіоміопатії та прогресуючого послаблення м’язів, включаючи погіршення респіраторної функції.

Клінічну картину хвороби Помпе можна описати як спектр хвороби, який варіює від швидкопрогресуючої інфантильної форми (виникнення симптомів хвороби Помпе, як правило, у межах першого року життя з дуже короткою очікуваною тривалістю життя) до менш швидкопрогресуючої форми з пізнім початком.

Інфантильна форма хвороби Помпе характеризується масивним відкладенням глікогену у серці та м’язах скелету, завжди призводячи до швидкопрогресуючої кардіоміопатії, генералізованої слабкості м’язів та гіпотонії. Розвиток моторики часто повністю призупиняється або, якщо віхи моторики досягнуті, вони послідовно втрачаються. Смерть, як правило, трапляється через серцеву та/або респіраторну недостатність до досягнення дитиною одного року.

У ретроспективному дослідженні з вивченням перебігу хвороби у пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (n=168), середній вік на початок прояву симптомів становив 2,0 місяці й середній вік смерті становив 9,0 місяців. Відсоток виживання при оцінці за Каплан-Мейєром у віці 12, 24 й 36 місяців життя становив 26%, 9% й 7% відповідно.

Була описана нетипова, більш повільно прогресуюча інфантильна форма хвороби Помпе, яка характеризується менш тяжкою кардіоміопатією й, відповідно, більш тривалим виживанням.

Хвороба Помпе з пізнім початком проявляється у немовлят, дітей, підлітків та навіть у дорослих. Ця форма менш швидко прогресуюча, ніж інфантильна форма. Зазвичай форма з пізнім початком характеризується наявністю достатньої залишкової активності кислої альфа-глюкозидази (GAA) для попередження розвитку кардіоміопатії, однак повідомлялося про незначне ураження серцевої системи приблизно у 4 % пацієнтів з формою пізнього початку хвороби Помпе.

Пацієнти з формою пізнього початку хвороби Помпе зазвичай мають прогресуючу міопатію, переважно проксимальних м’язів таза, плечового пояса й змінні ступені ураження респіраторної системи, що в кінцевому підсумку призводить до абсолютної недієздатності та/або до необхідності штучної вентиляції легень. Час прогресування хвороби є досить різним (варіабельним) і непередбачуваним, при цьому в одних пацієнтів розвивається швидке погіршення функцій м’язів скелету та дихальних м’язів, що призводить до втрати здатності пересування й респіраторної недостатності, у других − прогресування хвороби відбувається менш швидко, у третіх − відсутній взаємозв'язок між ураженням м’язів скелету та дихальних м’язів.

Вважається, що Міозим відновлює активність лізосомальної кислої альфа-глюкозидази (GAA - acid-alpha-glucosidase), призводячи до стабілізації або відновлення функції серця та м’язів скелета (включаючи дихальні м’язи). З огляду на дію гематоенцефалічного бар’єра та розмір ферменту потрапляння алглюкозидази альфа до центральної нервової системи малоймовірне.

Інфантильна форма хвороби Помпе; клінічне дослідження пацієнтів віком 6 місяців або молодших.

Безпека та ефективність препарату Міозим оцінювалися шляхом проведення базового рандомізованого, відкритого, ретроспективного (з історичним контролем) клінічного дослідження 18 пацієнтів з інфантильною формою хвороби, віком 6 місяців або молодших на початок лікування, яким не застосовували штучну вентиляцію легень. Історичну групу пацієнтів, яким не проводили лікування, порівнювали з групою з базового дослідження. Вона була підібрана (n=42) з пацієнтів з ретроспективного дослідження природного перебігу хвороби з інфантильною формою хвороби Помпе. Пацієнти, відібрані рандомізованим шляхом, отримували 20 мг/кг або 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом 52 тижнів. Після курсу як мінімум 52 тижні 16 з 18 пацієнтів були залучені до розширеного дослідження з подальшим отриманням тієї ж дози препарату курсом загальною тривалістю до трьох років (150 тижнів).

Первинною кінцевою точкою було співвідношення кількості живих пацієнтів, які не потребували інвазивної вентиляції легень. Однак кількість пацієнтів, які вижили і не потребували інвазивної вентиляції легень у історичній групі, в якій не здійснювалося лікування, не реєструвалася, тому порівняння кінцевої точки неможливе. Через 52 тижні лікування всі 18 пацієнтів, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, вижили і 15 із цих 18 пацієнтів не потребували інвазивної вентиляції легень, тоді як 1 із 42 пацієнтів з історичної групи, де не здійснювалося лікування, був живим у віці 18 місяців. Двоє пацієнтів померли і не увійшли до розширеного дослідження. Через 104 тижні лікування всі 16 пацієнтів, залучених до розширеного дослідження, були живими, а 10 з цих 16 пацієнтів не потребували інвазивної вентиляції легень. Наприкінці дослідження (в якому пацієнти отримували лікування з індивідуальною тривалістю від 60 до 150 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 119 тижнів) 14 з 16 пацієнтів були живими, а 9 з 16 пацієнтів не потребували інвазивної вентиляції легень. 1 пацієнт помер після закінчення дослідження і ще 1 – після його виключення з дослідження.

Порівняння кривих виживання з часу встановлення діагнозу з відповідними показниками в історичній групі, де не проводилось лікування, було здійснено з використанням регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса. Пацієнти, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, продемонстрували тривале виживання порівняно з показником виживання в історичній групі, де лікування не здійснювали (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Результати за кінцевими точками виживання з використанням регресійної моделі Кокса

Пацієнти, яким здійснювали лікування	Історична група порівняння	Кінцева точка	Співвідношення ефекту лікування-ризику	95% довірчий інтервал	p-значення
N=18	N=42	Виживання	0,05	(0,015, 0,147)	<0,0001
Примітка. Результати отримано шляхом використання регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса, який включає в себе лікування у вигляді змінної у часі коваріати, а також вік початку прояву симптомів й вік встановлення діагнозу. На початку лікування пацієнти були віком 6 місяців або молодше. Пацієнти в історичній групі, де не здійснювалося лікування, народилися у 1993 р. або пізніше.

Ехокардіографічні індекси кардіоміопатії покращилися у результаті зменшення маси лівого шлуночка (МЛШ). Через 52 тижні лікування МЛШ зменшилася порівняно з початковим рівнем у всіх 14 пацієнтів з наявними даними (тобто у пацієнтів не з історичної групи і не у тих, хто вибув із дослідження) й знаходилась у нормальних межах у 3 з 14 пацієнтів. Після першого року (від 64 до 130 тижнів) лікування МЛШ далі знизилася у 8 пацієнтів. Через 104 тижні лікування оцінки МЛШ отримано у 8 пацієнтів, у 5 з яких МЛШ знизилася до нормальних меж.

При вимірюванні відповідно до показників вікового еквіваленту рухової активності за шкалою моторики новонароджених Альберта (AIMS) 7 з 18 пацієнтів мали успіх у розвитку моторики протягом дослідження та самостійно пересувалися під час останньої оцінки у ході дослідження (з індивідуальною тривалістю лікування пацієнтів від 52 до 130 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 94 тижні). Додатково протягом дослідження успіхів у розвитку моторики досягли 4 пацієнти, які сиділи самостійно під час останньої оцінки у ході дослідження (з індивідуальною тривалістю лікування пацієнтів від 78 до 130 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 110 тижнів), проте вони не ходили. Інші 7 пацієнтів не досягли жодних клінічно значимих успіхів у розвитку моторики або були нездатні підтримувати досягнуті успіхи у розвитку моторики й мали дуже обмежений діапазон рухів під час останньої оцінки у ході дослідження (з індивідуальною тривалістю лікування пацієнтів від 52 до 142 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 103 тижні).

Через 52 тижні лікування 14 із 18 пацієнтів (77,8 %) підтримували на рівні або покращили процентилі вікової маси (вище 3-го процентиля), 14 із 15 пацієнтів (93,3 %) мали більше 3-го процентиля у довжині й 12 з 15 пацієнтів (80 %) мали вище 3-го процентиля щодо окружності голови. На другому році лікування 15 із 17 пацієнтів мали подальше покращення процентилей вікової маси (з індивідуальною тривалістю лікування пацієнтів від 78 до 142 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 111 тижнів), 10 з 16 пацієнтів мали подальше покращення у процентилях вікової маси (з індивідуальною тривалістю лікування пацієнтів від 90 до 130 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 113 тижнів) й 11 з 15 пацієнтів мали подальше покращення у процентилях вікової окружності голови (з індивідуальною тривалістю лікування пацієнтів від 90 до 130 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 110 тижнів). Через 104 тижні лікування всі 13 пацієнтів з наявними даними підтримували на рівні або покращили процентилі вікової маси (вище 3-го процентиля), всі 12 пацієнтів з наявними даними мали показники вище 3-го процентиля для довжини та всі 12 пацієнтів з наявними даними були вище 3-го процентиля щодо окружності голови.

Аналіз ефективності не виявив значної різниці між 2 групами дозування щодо виживання, виживання без інвазивної вентиляції легень, будь-якого виживання без штучної вентиляції, зменшення МЛШ, покращень у параметрах росту й набуття віх моторики. З урахуванням цих результатів рекомендована доза становить 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні.

Інфантильна форма хвороби Помпе; клінічне дослідження у пацієнтів віком від 6 місяців до 3,5 року. Друге відкрите клінічне дослідження, у якому також оцінювали безпеку та ефективність препарату Міозим у 21 пацієнта з переважно нетиповою інфантильною формою хвороби Помпе, проводилося за участю пацієнтів віком від 6 місяців до 3,5 року на початок дослідження. Пацієнти отримували 20 мг/кг Міозиму 1 раз на 2 тижні протягом 52 тижнів, крім 8 пацієнтів, які отримували 40 мг/кг через як мінімум 26 тижнів лікування. Через 52 тижні всі пацієнти продовжували лікування загальною тривалістю більше 3 років (168 тижнів з медіаною 121 тиждень).

Первинною кінцевою точкою базового клінічного дослідження було співвідношення пацієнтів, які були живими. Через 52 тижні лікування 16 з 21 пацієнта (76,2 %), яких лікували із застосуванням препарату Міозим, були живими. Через 104 тижні лікування 14 з 21 пацієнта (66,7 %) були живими й 1 пацієнт, який залишився живим, вийшов з дослідження. Ці пропорції підтримувалися до кінця дослідження (з індивідуальною тривалістю лікування пацієнтів від 1 до 168 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 109 тижнів). У історичній групі, де не здійснювалося лікування, 5 із 47 пацієнтів (10,6%), щодо яких були наявні дані, у віці 30 місяців (2,5 року) були живими.

Показник виживання у пацієнтів, яким здійснювали лікування, був порівнянним з показником виживання у подібній історичній групі пацієнтів, де не здійснювали лікування, з використанням регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Результати кінцевої точки виживання з використанням регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса

Пацієнти, яким здійснювали лікування	Історична група порівняння	Кінцева точка	Співвідношення ефекту лікування-ризику	95 % довірчий інтервал	p-значення
N=21	N=48	Виживання	0,301	(0,112, 0,804)	0,0166
Примітка. Результати отримано шляхом використання регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса, який включає лікування у вигляді змінної у часі коваріати, а також вік початку прояву симптомів й вік встановлення діагнозу. На початок лікування пацієнти були віком від 6 місяців до 3,5 року. Пацієнти в історичній групі, де не здійснювалося лікування, народилися у 1995 р. або пізніше.

Додаткові дані з ефективності продемонстрували, що з 16 пацієнтів, у яких не здійснювалася інвазивна вентиляція легень на початковому рівні, 7 пацієнтів залишилися на тому ж рівні через 104 тижні лікування. З 9 пацієнтів, які залишилися, частина або померла (5 пацієнтів), або потребувала інвазивної вентиляції легень (4 пацієнти). Всі 5 пацієнтів, яким здійснювали інвазивну вентиляцію легень на початковому рівні, потребували вентиляції протягом усього дослідження (4 пацієнти залишалися живими більше 104 тижнів і 1 пацієнт помер).

Через 52 тижні лікування МЛШ зменшилася порівняно з початковим рівнем в усіх 12 пацієнтів з наявними даними й була у межах нормальної у 6 з 12 пацієнтів. Після першого року (від 58 до 168 тижнів) лікування МЛШ знизилася у 9 з 12 пацієнтів з наявними даними. Через 104 тижні лікування оцінки МЛШ були наявними для 10 пацієнтів, у 9 з яких вона зменшилася до нормальних рівнів.

Через 52 тижні лікування 3 з 8 пацієнтів з наявними даними покращили свою функцію моторики порівняно з початковим рівнем відповідно до вимірювання за вихідними показниками й показниками вікового еквіваленту при вимірюванні стосовно початкового рівня відповідно до AIMS. 6 із 11 пацієнтів з наявними даними продовжували покращувати моторику після 52 тижнів (з індивідуальною тривалістю лікування пацієнтів від 58 до 168 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 121 тиждень), у т.ч. 3 амбулаторні пацієнти та 3 пацієнти тільки з функціональними навичками сидіння при останньому обстеженні у дослідженні. Інші 5 пацієнтів не продемонстрували значної зміни у розвитку моторики після 52 тижнів (з індивідуальною тривалістю лікування пацієнтів від 104 до 168 тижнів; середній період контрольного нагляду становив 140 тижнів), у т.ч. 4 пацієнти з відсутністю значних навичок моторики у будь-якому з оцінених положень й 1 пацієнт тільки з функціональними навичками сидіння при останньому обстеженні у ході дослідження.

Більшість пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, демонструють покращення функції серця, а також стабілізацію або покращення параметрів росту. Однак реакція функції моторики й респіраторної функції на лікування була більш варіабельною. Пацієнти з інфантильною формою хвороби Помпе, які продемонстрували покращення моторики, мали більший ступінь збереження моторики й менший показник вмісту глікогену у м’язах квадрицепсу на початковому рівні. Важливо звернути увагу на те, що більша частина пацієнтів з кращими результатами моторики демонструє стабільність або покращення у параметрах росту (маси тіла), тоді як велика кількість пацієнтів незалежно від їх результатів функції моторики або здатностей на початковому рівні демонструють повну зміну у кардіоміопатії при вимірюванні відповідно до змін у МЛШ за Z-показниками.

Сукупність даних демонструє, що встановлення діагнозу й лікування хвороби на ранній стадії може бути критичним (важливим) для досягнення найкращих результатів у пацієнтів з інфантильною формою хвороби.

Хвороба Помпе з пізнім початком

Безпека та ефективність препарату Міозим оцінювалась у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні із залученням 90 пацієнтів з формою пізнього початку хвороби Помпе, вік яких від 10 до 70 років на початок лікування; в усіх цих пацієнтів ферментозамісна терапія до цього не здійснювалась. Пацієнти були відібрані методом рандомізації у співвідношенні 2:1 й отримували 20 мг/кг препарату Міозим (n=60) або плацебо (n=30) 1 раз на 2 тижні протягом 78 тижнів (18 місяців).

Ко-первинними кінцевими точками ефективності була відстань (метри), яку слід було пройти за 6 хв (тест із 6-хвилинним ходінням, 6MWT), й ФЖЄ (форсована життєва ємність легень), %, прогнозована у положенні сидячи. Через 78 тижнів пацієнти, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, продемонстрували покращення у подоланні відстані відповідно до 6MWT-тесту й стабілізацію функції легень відповідно до прогнозованої ФЖЄ, %, порівняно з пацієнтами, яких лікували із застосуванням плацебо. Відстань, пройдена за 6 хв, збільшилася в середньому (по медіані) на 15 м для пацієнтів, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, й зменшилася в середньому (по медіані) на 7,5 метрів у пацієнтів, яких лікували із застосуванням плацебо; це демонструє статистично значущий ефект при застосуванні препарату Міозим порівняно з плацебо (p=0,0283). Відсоток зміни передбаченої ФЖЄ становив у середньому (по медіані) 0,0 у пацієнтів, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, й зменшився в середньому (по медіані) на 3 % у пацієнтів, яких лікували із застосуванням плацебо, що демонструє статистично значущий ефект лікування (p=0,0026). Результати наводяться у таблиці 4.

Таблиця 4

Зміна від початкового рівня: результати щодо ефективності препарату, отримані у ході плацебо-контрольованого дослідження.

		Міозим (N = 60)	Плацебо (N = 30)
Відстань при тесті на 6-хвилинне ходіння (м)
Початковий рівень до лікування	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	332,20 ± 126,69 360,0	317,93 ± 132,29 339,0
78 тижнів/останнє обстеження	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	357,85 ± 141,32 367,5	313,07 ± 144,69 307,0
Зміна від початкового рівня до 78 тижня/останнє обстеження *	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	26,08 ± 64,41 15,0	-4,87 ± 45,24 -7,5
Тест Уількоксона-Манна-Уітні	p-значення	0,0283
Форсована життєва ємність легень (відсоток прогнозованого нормального стану)
Початковий рівень до лікування	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	55,43 ± 14,44 53,5	53,00 ± 15,66 49,0
78 тижнів/останнє обстеження	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	56,67 ± 16,17 55,5	50,70 ± 14,88 49,0
Зміна від початкового рівня до 78 тижня/ останнє обстеження *	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	1,25 ± 5,55 0,0	-2,3 ± 4,33 -3,0
Тест Уількоксона-Манна-Уітні	p-значення	0,0026
*Один пацієнт із відсутніми даними після початкового рівня був виключений з дослідження.

У ході відкритого клінічного дослідження здійснювали оцінку безпеки та ефективності препарату Міозим у 5 пацієнтів (віком від 5 до 15 років на початок здійснення дослідження) з пізнім початком хвороби Помпе. Пацієнти отримували 20 мг/кг препарат Міозим 1 раз на 2 тижні протягом 26 тижнів. Усі пацієнти лікувались амбулаторно і всі вони, крім одного, не потребували здійснення будь-якої форми штучної вентиляції легень (1 пацієнт потребував нічної неінвазивної вентиляції легень). Із 3 пацієнтів зі значним ураженням легень при скринінгу/на початковому рівні (відсоток передбаченої ФЖЄ легень у положенні сидячи знаходився у межах 58-67 %) 2 пацієнти продемонстрували клінічно значне покращення МЛШ (+11,5 % та +16,0 %) у положенні сидячи до 26 тижня. Оцінка функції моторики продемонструвала різні результати.

10 пацієнтів з прогресуючою пізньою формою хвороби Помпе (тобто приковані до інвалідного візка для 10/10 й залежні від штучної вентиляції легень для 9/10) віком 9-54 роки лікували за програмами розширеного доступу із застосуванням алглюкозидази альфа дозою 20-40 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом різних періодів часу (від 6 місяців до 2,5 року). У пацієнтів спостерігалося покращення функції легень, у т.ч. клінічно значне покращення маси лівого шлуночка на 35 % у 1 пацієнта та значне зменшення кількості годин штучної вентиляції легень, якої потребували 2 пацієнти. У деяких пацієнтів спостерігалась користь від лікування у функції моторики, включаючи відновлення втрачених навичок руху. Тільки один пацієнт зміг звільнитися від потреби інвалідного візка. У цій групі пацієнтів також спостерігалася змінна реакція щодо функції моторики.

Реєстрове дослідження пацієнтів з хворобою Помпе

Медичних працівників та працівників охорони здоров’я просять реєструвати пацієнтів з діагнозом хвороби Помпе на www.PompeRegistry.com. Дані про пацієнтів анонімно накопичуються у цьому реєстрі. Метою «Реєстрового дослідження пацієнтів з хворобою Помпе» є покращення розуміння хвороби Помпе, а також моніторинг пацієнтів та їх реакції на ферментозамісну терапію у динаміці часу з кінцевою метою − покращенням клінічних результатів для цих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Інфантильна форма хвороби Помпе

У ході базового клінічного дослідження за участю 18 пацієнтів фармакокінетику алглюкозидази альфа оцінювали у 15 пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (всі пацієнти були віком до 6 місяців на початок здійснення лікування), які отримували дози, що дорівнювали 20 або 40 мг/кг алглюкозидази альфа у вигляді приблизно 4 - 6,5-годинних інфузій відповідно. Фармакокінетичні властивості були пропорційні дозі й не змінювалися з часом. Після першої та шостої інфузії препарату Міозим середнє значення максимальної концентрації препарату в плазмі (C_max) знаходилось у межах від 178,2 до 263,7 мкг/мл для груп, яким застосовували дозу, що становила 20 та 40 мг/кг відповідно. Середнє значення площі під кривою залежності «концентрація-час» (AUC∞) знаходилосьу межах від 977,5 до 1872,5 мкг·год/мл для груп, де застосовувалась доза, що становила 20 та 40 мг/кг. Середнє значення кліренсу плазми (CL) становило 21,4 мл/год/кг та середнє значення об’єму розподілу у стаціонарному стані (Vss) становило 66,2 мл/кг для обох груп дозування з невеликою варіабельністю між пацієнтами, 15 % та 11 % відповідно. Середнє значення періоду напіввиведення з плазми (t ½) становило 2,75 години для обох груп дозування.

Фармакокінетику алглюкозидази альфа також оцінювали в ході окремого клінічного дослідження із залученням 21 пацієнта з інфантильною формою хвороби Помпе (всі пацієнти були віком від 6 місяців до 3,5 року на початок здійснення лікування), які отримували дози, що становили 20 мг/кг алглюкозидази альфа. У 12 пацієнтів з наявними даними показники AUC∞ й C_max були приблизно еквівалентними показникам, які спостерігалися у групі пацієнтів, яких лікували із застосуванням дози, що становила 20 мг/кг у ході базового клінічного дослідження. Показник t ½ становив приблизно 2-3 години й також був подібним до показника періоду напіввиведення у цій групі пацієнтів.

Хвороба Помпе з пізнім початком

Фармакокінетику алглюкозидази альфа також оцінювали у ході клінічного дослідження із залученням 5 пацієнтів віком 6-15 років з пізнім початком хвороби Помпе, які отримували 20 мг/кг алглюкозидази альфа 1 раз на 2 тижні. Не було ніякої різниці у фармакокінетичному показнику алглюкозидази альфа у пацієнтів підліткового віку з пізнім початком хвороби Помпе порівняно з показником у пацієнтів з інфантильною формою хвороби.

Фармакокінетику алглюкозидази альфа вивчали під час проведення аналізу 32 пацієнтів віком від 21 до 70 років з пізнім початком хвороби Помпе у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, які отримували Міозим у дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні. Показники AUC та C_max були подібними при обстеженні на 0, 12 та 52 тижні, демонструючи, що фармакокінетика алглюкозидази альфа є незалежною від часу (таблиця 5).

Таблиця 5

Параметр	Тиждень 0	Тиждень 12	Тиждень 52
Cmax (мкг/мл)	385±106	349 ± 79	370 ± 88
AUC∞ (мкг·год/мл)	2672±1140	2387±555	2700 ±1000
CL (мл/ год /кг)	8,1 ± 1,8	8,9 ± 2,3	8,2 ± 2,4
Vss (мл/кг)	904±1158	919±1154	896±1154
Ефективний період напіввиведення (год)	2,4 ± 0,4	2,4 ± 0,3	2,5 ± 0,4

Немає жодних даних про те, що IgG-антитіла до алглюкозидази альфа впливають на фармакокінетику. Вищий середній показник кліренсу, нижчий середній показник AUC та нижчий середній показник C_max спостерігалися у 5 пацієнтів з позитивною реакцією на пригнічення поглинання ферменту клітиною. Однак не було виявлено явного зв’язку між пригніченням поглинання ферменту клітиною й ко-первинними кінцевими точками ефективності (див. розділ «Особливості застосування»).

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не виявили ніякого особливого ризику (небезпеки) для людини на основі дослідження фармакологічної безпеки, токсичності одноразової й багаторазових доз. Не спостерігалося жодних значних побічних впливів на ембріофетальний розвиток у ембріофетальному дослідженні, яке здійснювали на мишах і кролях, та не спостерігалося жодних значних побічних реакцій у дослідженні впливу на фертильність і на ранній ембріональний розвиток у мишей. У ході дослідження ембріофетального розвитку у кролів після застосування препарату Міозим (10-40 мг/кг/день) із супутнім застосуванням дифенгідраміну спостерігалася збільшена частота випадків викиднів та дострокових пологів, пов’язаних з лікуванням. Даний ефект частково був спричинений токсичним впливом на організм вагітної самки, оскільки спостерігалося значне зменшення споживання корму й показника маси тіла.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок.

Несумісність. Оскільки не проводили досліджень на несумісність, Міозим не слід змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Зберігати у холодильнику (при температурі 2 – 8 ^°С).

Після розчинення та розведення вмісту флакона

Рекомендується застосовувати препарат одразу ж після розведення. Однак стабільність хімічних та фізичних показників під час застосування була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C при зберіганні у захищеному від світла місці.

Упаковка. По 50 мг порошку у скляному флаконі, закритому гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою (flip-off). По 1 флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник.

Джензайм Юроп Б. В., Гoймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди.

Genzyme Europe B. V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.

Виробники.

Джензайм Лтд, Сполучене Королівство/ Genzyme Ltd, United Kingdom.

Хоспіра Інк., США/ Hospira, Inc., USA.

Джензайм Iрланд Лтд, Ірландія/Genzyme Ireland Ltd, Ireland.

Джензайм Фландерс бвба, Бельгія/ Genzyme Flanders bvba, Belgium.

Місцезнаходження.

37 Холландс Роуд, Хаверхілл, Суффолк СВ9 8PU, Сполучене Королівство/

37 Hollands Road, Harverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom.

1776 Нос Центенніал Драйв МакФерсон, КС 67460, США/

1776 North Centennial Drive McPherson, KS 67460, USA.

IДА Iндастрiал Парк Олд Кiлмеаден Роуд Ватерфорд, Ірландія/

IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford.

Сипалстраат, 8, 2440 Гіль, Бельгія/

Cipalstraat 8, 2440 Geel, Belgium.