Митомицин инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назва: мітоміцин (Mitomycin); 6-аміно-1,1a,2,8,8a,8b-гексагідро-8-(гідроксиметил)-8а-метокси-5-метилазирино[2’,3’:3,4]пірроло[1,2-a]індол-4,7-діон карбамат (ефір);

основні фізико-хімічні властивості: синьо-фіолетовий, фіолетовий або сірий легкий порошок або конденсовані маси порошку, що не містять помітних сторонніх домішок; речовина термостабільна з високою температурою плавлення, легко розчиняється в органічних розчинниках; розчин має бути таким же прозорим, як і розчинник; мітоміцин містить не менше 970 мкг C₁₅H₁₈N₄O₅ в 1 мг;

склад: один флакон МУТАМІЦИНУ містить 5 мг, 20 мг або 40 мг мітоміцину;

допоміжні речовини: манітол - 10 мг, 40 мг або 80 мг відповідно кожній дозі діючій речовини.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антибіотик, що має протипухлинну дію.

Код ATC L01D C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

МУТАМІЦИН (мітоміцин) є антибіотиком, виділеним із бульйонної культури Streptomyces caespitosus, який має протипухлинну дію. МУТАМІЦИН селективно пригнічує синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вміст гуаніну і цитозину в ДНК корелює з частотою утворення поперечних містків під дією цього препарату. У високих концентраціях препарат також знижує кількість РНК у клітині і пригнічує синтез білка.

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні МУТАМІЦИН швидко виводиться з плазми крові. При болюсному введенні 30 мг концентрація препарату в плазмі знижується на 50% за 17 хвилин. Після введення 30 мг, 20 мг або 10 мг препарату внутрішньовенно максимальні концентрації препарату в сироватці становлять 2,4 мкг/мл, 1,7 мкг/мл, і 0,52 мкг/мл відповідно. Кліренс препарату визначається переважно ступенем його метаболізму в печінці, однак препарат метаболізується й іншими тканинами. Швидкість кліренсу обернено пропорційна максимальній концентрації препарату в сироватці (вважається, це пов’язано з тим, що насичуючі концентрації пригнічують механізми, які призводять до його розпаду).

Приблизно 10% уведеного препарату виводиться в незміненому стані з сечею. Оскільки метаболічні шляхи насичуються при досить низьких дозах препарату, відсоток речовини, що виділяється з сечею, підвищується у разі зростання дози.

У дітей екскреція введеного внутрішньовенно препарату відбувається за такими ж законами.

Показання для застосування.

МУТАМІЦИН ефективний при лікуванні метастазуючої аденокарциноми шлунка або підшлункової залози, раку сечового міхура, молочної залози, легені, вульви, передміхурової залози, товстої кишки. Препарат рекомендується як для монотерапії, так і в комбінації з іншими високоефективними хіміопрепаратами, а також для паліативного лікування в разі відсутності позитивного результату при лікуванні засобами, що застосовувалися раніше.

Спосіб застосування та дози.

Дотримуватися запобіжних заходів під час роботи з протипухлинними препаратами. Обережно: цитотоксичний агент!

МУТАМІЦИН призначають для внутрішньовенного та внутрішньоміхурового введення. Уникати попадання в м’язові тканини!

За умови повного відновлення гематологічних показників після попередньої хіміотерапії застосовують одну з наведених схем уведення препарату. У зв’язку з кумулятивною мієлосупресією варто проводити повну оцінку стану хворого після кожного проведеного курсу і знижувати дозу препарату, якщо у хворого відзначаються будь-які прояви токсичності. При застосуванні препарату в дозах, що перевищують 20 мг/м², переважаючої ефективності відзначено не було, а прояви токсичності зростали.

Дозові режими.

20 мг/м² внутрішньовенно 1 раз на 4-6 тижнів.

8-10 мг/м² внутрішньовенно в 1-й та 8-й день кожні 4-5 тижнів.

2 мг/м² внутрішньовенно з 1-го по 5-й день, 2 дні перерва, а потім з 8-го по 12-й день, тобто 10 введень протягом 2 тижнів, з повторенням через 4 тижні.

Внутрішньоміхурово вводять від 20 мг до 60 мг, застосовуючи 20-40 мл стерильного водного розчину щотижня; 8 доз.

При подальшому введенні препарату для коригування доз пропонується наступна схема:

Не вводити препарат повторно, поки рівень лейкоцитів не повернеться до 4x10⁹/л, а тромбоцитів - до 100x10⁹/л.

У разі застосування препарату МУТАМІЦИН у комбінації з іншими мієлосупресантами його дозу треба відповідно скоригувати.

Приготування розчину. Вміст флакону розчиняють у стерильній воді для ін’єкцій, як вказано нижче, струшують до розчинення:

Якщо препарат відразу не розчиняється, флакон з розчином залишають при кімнатній температурі до повного розчинення препарату.

Побічна дія.

Токсичність у відношенні кісткового мозку спостерігається найчастіше і відноситься до найбільш серйозних проявів токсичності. Вона відзначена в 605 хворих з 937 (64,4%). Тромбоцитопенія і/або лейкопенія можуть виникати в будь-який момент протягом 8 тижнів від початку лікування; середній період розвитку становить 4 тижні. Відновлення нормальних показників відзначалося через 10 тижнів після припинення лікування препаратом. МУТАМІЦИН викликає кумулятивну мієлосупресію.

Шкірні покриви і слизові оболонки. Випадки токсичної дії препарату на шкірні покриви і слизові оболонки відзначені приблизно в 4% хворих, що застосовували МУТАМІЦИН. Відзначався розвиток підшкірних інфільтратів у місці ін’єкції, стоматиту та оборотної алопеції. Шкірний висип відзначався рідко. При екстравазації препарату відзначався некроз і відшарування тканин.

Токсичність у відношенні нирок. У 2% хворих відзначалося підвищення рівня креатиніну в сироватці. Не виявлена кореляція між повною введеною дозою або тривалістю терапії і ступенем порушення функції нирок.

Токсичність у відношенні легені відзначається рідко. Задишка, непродуктивний кашель і радіоізотопні дослідження легеневих інфільтратів можуть свідчити про легеневу токсичність, що викликана препаратом. Якщо виключені всі інші причини розвитку токсичності, необхідно припинити застосування препарату і призначити лікування кортикостероїдами. Декілька випадків гострого респіраторного дистрес-синдрому дорослих відзначені у хворих, що одержували МУТАМІЦИН у комбінації з іншими хіміопрепаратами і дихали перед операцією сумішшю, що містить більш 50% кисню.

Гемолітичний уремічний синдром (ГУС). Це ускладнення хіміотерапії, що являє собою переважно мікроангіопатичну гемолітичну анемію (гематокрит не більше 25%), тромбоцитопенію (<100x10⁹/л) і необоротну ниркову недостатність. Воно відзначене в хворих у разі парентерального введення препарату МУТАМІЦИН. Мікроангіопатичний гемоліз із зруйнованими еритроцитами в мазках периферичної крові відзначено у хворих із синдромом ГУС. До інших більш рідких ускладнень відносяться: набряк легені, неврологічні розлади та артеріальна гіпертензія. Загострення симптомів, що супроводжують ГУС, відзначене в деяких хворих при трансфузії компонентів крові. Зазначений синдром може розвиватися на будь-якому етапі лікування препаратом МУТАМІЦИН, що застосовується парентерально у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитостатиками. Розвиток симптому відзначений при застосуванні загальних доз, які перевищують 60 мг препарату. Тому в разі застосування препарату в дозах більше 60 мг необхідно стежити за станом хворих з метою запобігання розвитку безпричинної анемії з залишками зруйнованих еритроцитів у мазках периферичної крові, тромбоцитопенії та зниження функції нирок.

Інші побічні ефекти: лихоманка, анорексія, нудота і блювання.

Протипоказання.

МУТАМІЦИН протипоказаний хворим, в яких у минулому під час прийому цього препарату відзначалася гіпертензія або непереносимість. МУТАМІЦИН протипоказаний хворим із тромбоцитопенією, порушеним зсіданням крові або підвищеною кровоточивістю, що не пов’язана з прийомом препарату.

Передозування.

Специфічна протиотрута у відношенні мітоміцину не відома. Лікування передозувань повинно включати загальні підтримуючі засоби для проведення хворого через період можливої токсичності.

Особливості застосування.

Попередження: МУТАМІЦИН повинен застосовуватися під наглядом лікаря, що має досвід роботи з протипухлинними препаратами. Спостереження за станом хворого необхідно вести під час і після лікування препаратом.

Застосування препарату МУТАМІЦИН нерідко призводить до виникнення тромбоцитопенії, анемії та лейкопенії.

Кумулятивна токсичність звичайно відзначається з 4-го тижня лікування препаратом. Тому під час лікування препаратом МУТАМІЦИН і, як мінімум, через 8 тижнів після його закінчення необхідно періодично проводити аналіз вмісту тромбоцитів і лейкоцитів, визначення загальної формули крові і рівня гемоглобіну.

Не слід повторно застосовувати препарат, якщо рівень тромбоцитів менше 100x10⁹/л і/або рівень лейкоцитів менше 4x10⁹/л.

При парентеральному введенні у хворих іноді розвивається гемолітичний уремічний синдром (ГУС), що супроводжується переважно гемолітичною анемією з мікроангіопатіями, тромбоцитопенією і нирковою недостатністю. Розвиток цього синдрому можливий на будь-якому етапі лікування препаратом МУТАМІЦИН як при монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатичними препаратами. Однак більшість випадків ГУС виникало при введенні препарату в дозах 60 мг і вищих. Переливання компонентів крові може загострити симптоми, що супроводжують цей синдром.

Хворим із порушеною функцією нирок препарат треба застосовувати з обережністю.

Вагітність та лактація. Дослідження на тваринах показали тератогенну дію препарату на плід. Вплив препарату МУТАМІЦИН на репродуктивну функцію не вивчений. Невідомо, чи переходить препарат у жіноче молоко, тому годування дитини груддю варто припинити.

Токсикологічні дослідження на тваринах. Дослідження на тваринах показали, що МУТАМІЦИН має канцерогенну дію. При дозах, приблизно рівних тим, що рекомендуються до застосування в клініці хвороб людини, препарат призводить до більш ніж 100% зростання частоти пухлин у самців пацюків лінії Sprague-Dawley і до більш ніж 50% зростання частоти пухлин у самок мишей Swiss.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При попередньому або одночасному з препаратом МУТАМІЦИН уведенні хворим алкалоїдів барвінку рожевого (Vinca) відзначався розвиток задишки і бронхоспазму. Початок гострого респіраторного дистрес-синдрому виникав через період часу від декількох хвилин до декількох годин після введення алкалоїду барвінку рожевого. Загальна кількість одержаних доз того або іншого препарату істотно відрізнялася. Симптоматичне поліпшення відзначалося при призначенні бронходилятаторів, стероїдних препаратів і/або кисневої терапії. Необхідно також ретельно контролювати баланс рідини в організмі, не піддаючи таких хворих надмірній гідратації.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі. 15-25 °C в захищеному від світла місці.

Приготовлені для внутрішньовенного введення розчини з концентрацією препарату 0,5 мг/мл стабільні протягом 7 днів при кімнатній температурі (15-25 °С) в захищеному від світла місці або протягом 14 днів при зберіганні в холодильнику.

У разі розведення розчинів для внутрішньовенного введення до концентрацій препарату 20-40 мкг/мл їх стабільність при кімнатній температурі становить:

Розчин препарату МУТАМІЦИН 5-15 мг і гепарину 1000-10000 одиниць у 30 мл 0,9% натрію хлориду для ін’єкцій при кімнатній температурі стабільний протягом 48 годин.

Термін придатності 3 роки.