Зеффикс инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ламівудин; (2R-цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-1H-піримідин-2-он;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин з фруктовим смаком;

склад: 1 мл розчину містить ламівудину 5 мг;

допоміжні речовини: сахароза, метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, кислота лимонна безводна, пропіленгліколь, натрію цитрат, штучні банановий та полуничний ароматизатори, кислота хлористоводнева розведена розчин гідроксиду натрію, вода очищена.

Форма випуску. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Антивірусні препарати для системного застосування. Код АТС J05A F05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламівудин – антивірусний препарат з високою активністю проти вірусу гепатиту В. Активною формою ламівудину є трифосфат (ТФ) ламівудину, який діє як субстрат для вірусної полімерази вірусу гепатиту В. Подальше утворення вірусної ДНК блокується шляхом інкорпорації ТФ-ламівудину у її ланцюжок. Нормальний метаболізм ДНК-клітини ламівудину трифосфат не порушує.

Фармакокінетика.

Абсорбція: ламівудин добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту і його біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 80 – 85%. Максимум концентрації у сироватці крові досягається через годину. При терапевтичному рівні доз, тобто 100 мг на день, це становить приблизно 1,1-1,5 мкг/мл і мінімальний рівень – 0,015-0,020 мкг/мл. Прийом ламівудину під час їди сповільнює час появи піку концентрації у сироватці і його рівень (до 47%). Однак це не впливає на загальний рівень абсорбованого ламівудину (розрахованого на підставі фармакокінетичної кривої “концентрація – час”), тому Зеффікс™ можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл: в терапевтичних дозах ламівудин має лінійний характер фармакокінетичної кривої і дуже незначною мірою зв´язується з білками. Обмежені дані свідчать, що ламівудин проникає у центральну нервову систему та досягає цереброспінальної рідини. Середнє співвідношення рівнів ламівудину в цереброспінальній рідині та сироватці крові через 2 – 4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12.

Метаболізм: імовірність метаболічної взаємодії ламівудину є малою з огляду на низький рівень (5 – 10%) печінкового метаболізму та низький рівень зв´язування з білками.

Виведення: середній рівень системного кліренсу ламівудину дорівнює в середньому 0,3 л/год/кг. Період напіввиведення – від 5 до 7 годин. Більша частина ламівудину виводиться в незміненому стані із сечею шляхом гломерулярної фільтрації та активної секреції. Нирковий кліренс становить приблизно 70% від виведеного ламівудину.

Показання для застосування.

Хронічний гепатит В на фоні реплікації вірусу гепатиту В (ВГВ).

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та діти старше 12 років: рекомендованою дозою Зеффіксу™ є 100 мг (20 мл) 1 раз на день.

Діти віком від 2 до 11 років: рекомендована доза – 3 мг/кг 1 раз на добу; максимально – до 100 мг (20 мл) на добу.

Препарат приймається незалежно від вживання їжі.

Під час лікування слід обов´язково контролювати дотримання пацієнтами режиму терапії.

Припинення лікування Зеффіксом™ можливе для пацієнтів з нормальними показниками імунітету після досягнення сероконверсії HbeAg та HbsAg. Питання про відміну лікування слід розглянути також у випадку неефективності лікування, яке виявляється рецидивом гепатиту.

Після припинення терапії Зеффіксом™ рекомендується динамічне спостереження за пацієнтами з метою своєчасного виявлення можливого рецидиву захворювання.

Припиняти лікування пацієнтів з декомпенсованою стадією захворювання печінки не рекомендується. На сьогодні існують обмежені дані про підтримання сероконверсії протягом тривалого часу після припинення терапії Зеффіксом™.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю рівень ламівудину в сироватці зростає через зниження ниркового кліренсу. У зв´язку з цим хворим з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв дозу слід зменшити. Для дітей з нирковою недостатністю дозу знижують у тій же пропорції (див. Табл. 1 і 2).

Таблиця 1. Дозування для дорослих і дітей віком старше 12 років

Таблиця 2. Дозування для дітей від 2 до 11 років

За даними, отриманими при лікуванні пацієнтів, які знаходились на переривчастому гемодіалізі (до 4 годин 2—3 рази на тиждень), після початкового зменшення дози ламівудину відповідно до кліренсу креатиніну далі зменшувати дозу препарату на період гемодіалізу немає потреби.

Печінкова недостатність

За даними, отриманими при лікуванні пацієнтів з печінковою недостатністю, включаючи термінальні стадії у хворих перед трансплантацією печінки, порушення функції печінки суттєво не впливає на фармакокінетику ламівудину, тому зменшувати дозу цій групі хворих потреби немає, якщо тільки печінкова недостатність не супроводжується нирковою недостатністю.

Побічна дія.

Під час клінічних досліджень хворих на хронічний гепатит В ламівудин переносився добре. Частота побічних ефектів і змін лабораторних показників (за винятком підвищення рівня АЛТ і КФК) при прийманні Зеффіксу™ була подібна до такої при прийманні плацебо. Найпоширеніші: нездужання та швидка стомлюваність, інфекції дихальних шляхів, головний біль, дискомфорт і біль у черевній порожнині, нудота, блювання та діарея, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня КФК, дуже рідко – тромбоцитопенія та м’язові розлади, включаючи міалгії та судоми.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів фіксувались випадки панкреатиту та периферичної нейропатії (або парестезії).

Щодо пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які отримували комбіновану терапію аналогами нуклеозидів, повідомлялось про випадки лактатацидозу, що звичайно супроводжувались тяжкою гепатомегалією та жировою дистрофією печінки. Є окремі повідомлення про випадки таких побічних ефектів у хворих на хронічний гепатит В у стадії декомпенсації, однак взаємозв´язку цих проявів із застосуванням Зеффіксу™ не встановлено.

Протипоказання.

Зеффікс™ протипоказаний при підвищеній чутливості до ламівудину та інших компонентів препарату.

Передозування.

При вивченні гострої токсичності у дослідах на тваринах застосування ламівудину у дуже високих дозах не мало токсичного впливу на жоден орган. Відомості про наслідки гострого передозування у людей обмежені. Смертельних випадків не зафіксовано, стан всіх пацієнтів нормалізовувався. Специфічних ознак і симптомів передозування не виявлено.

У разі передозування рекомендується контролювати стан хворого та проводити стандартну підтримуючу терапію. З огляду на те, що ламівудин діалізується, можна застосовувати неперервний гемодіаліз, однак спеціальні дослідження не проводилися.

Особливості застосування.

Під час лікування Зеффіксом™ стан пацієнтів повинен регулярно контролювати лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту В.

У разі припинення лікування Зеффіксом™ у деяких хворих на хронічний гепатит В можливі клінічні або лабораторні ознаки рецидиву гепатиту. Загострення гепатиту виявлялося в першу чергу підвищенням рівня АЛТ у сироватці, а також повторною появою вірусної ДНК. У більшості випадків ці явища проходять без лікування. Летальні випадки спостерігаються рідко; причинний зв´язок з припиненням лікування ламівудином невідомий.

Після завершення лікування Зеффіксом™ хворих слід періодично обстежувати клінічно та контролювати показники функціональних печінкових тестів (рівень АЛТ і білірубіну) протягом принаймні 4 місяців для виявлення ознак загострення гепатиту, а потім залежно від клінічної необхідності. Відносно виникнення після лікування рецидиву гепатиту даних про ефективність поновлення лікування Зеффіксом™ недостатньо.

У пацієнтів з помірною та тяжкою патологією нирок концентрації ламівудину в плазмі зростають через зниження ниркового кліренсу, тому для пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв доза повинна бути зменшена (див. ”Спосіб застосування та дози”).

Пацієнти, що перенесли трансплантацію, та хворі з пізніми стадіями захворювання печінки більш схильні до активної реплікації вірусу. Враховуючи вкрай низьку функцію печінки у таких пацієнтів, реактивація гепатиту після відміни ламівудину або втрати ефективності лікування може призвести до тяжкої або навіть летальної декомпенсації. Для цих хворих рекомендується моніторинг показників гепатиту В, функції печінки та нирок і противірусної ефективності лікування. Якщо лікування з будь-якої причини припиняють, рекомендується спостерігати пацієнтів протягом принаймні 6 місяців після відміни терапії. Хворих з ознаками печінкової недостатності під час або після лікування за необхідності слід обстежувати частіше.

Дані про застосування ламівудину для лікування пацієнтів, що одночасно отримують імуносупресивну терапію, включаючи хіміотерапію онкологічних захворювань, обмежені.

Встановлено, що в результаті тривалої терапії виникають субпопуляції вірусу гепатиту В (різновид YMDD) із зниженою чутливістю до ламівудину. У деяких випадках цей різновид може спричинювати рецидив гепатиту.

При лікуванні пацієнтів із сумісною інфекцією ВІЛ та ВГВ, які отримують або отримуватимуть антиретровірусну терапію, до складу якої входить ламівудин, необхідно підтримувати дозу ламівудину, що призначена для лікування ВІЛ-інфекції.

На сьогодні інформація про вплив ламівудину на трансплацентарну передачу ВГВ відсутня. Рекомендується проводити стандартну процедуру імунізації новонароджених проти гепатиту В.

Пацієнти повинні бути попереджені, що лікування ламівудином не зменшує ризик передачі вірусу гепатиту В іншим людям, тому слід дотримуватись відповідних запобіжних заходів.

Хворі на діабет повинні знати, що одна доза розчину Зеффіксу™ (100 мг = 20 мл) містить 4 грами сахарози.

Діти до 2 років: на сьогодні недостатньо даних, щоб рекомендувати дозування препарату для цієї вікової групи.

Вагітність

Існують обмежені дані щодо безпеки застосування ламівудину під час вагітності. Ламівудин проникає крізь плаценту. Концентрації ламівудину у сироватці новонароджених у момент народження були такими ж, як у сироватці крові матері та пуповинній крові.

Застосування ламівудину під час вагітності можливо лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода. Хоча результати дослідів на тваринах не завжди прогностичні для людини, дані досліджень у кролів дозволяють припустити можливий ризик мимовільного аборту на ранніх стадіях вагітності. Тому призначення Зеффіксу™ під час першого триместру вагітності не рекомендується.

Якщо вагітність настала під час лікування Зеффіксом™, слід мати на увазі, що після відміни препарату може розвинутися загострення гепатиту В.

Лактація

Після перорального застосування концентрації ламівудину в грудному молоці є аналогічними його концентрації у сироватці. Дослідження, проведені на тваринах, дозволяють припустити, що ламівудин, який міститься у грудному молоці, не чинить токсичного впливу на дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Дослідження з вивчення впливу ламівудину на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилися. Проте, виходячи з фармакологічних властивостей препарату, будь-якого шкідливого впливу очікувати не слід.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами незначна, оскільки ламівудин мало метаболізується, незначною мірою зв´язується з білками плазми та практично повністю виводиться нирками у незміненому стані.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної ниркової секреції. Слід зважати на можливість взаємодії з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна ниркова секреція за допомогою системи транспорту органічних катіонів, наприклад триметопримом. Інші препарати (ранітидин, циметидин) виводяться лише частково цим механізмом, тому у взаємодію з ламівудином не вступають.

Препарати, що виділяються головним чином шляхом активного транспорту органічних аніонів або шляхом гломерулярної фільтрації, мають малу ймовірність взаємодії з ламівудином.

Одночасне застосування триметоприму/сульфаметоксазолу в дозі 160 мг/800 мг збільшує концентрацію ламівудину у плазмі приблизно на 40%. Ламівудин не змінює фармакокінетику триметоприму і сульфаметоксазолу. Однак за відсутності ознак ниркової недостатності змінювати дозу ламівудину не треба.

При одночасному застосуванні ламівудину та зидовудину фіксується помірне збільшення пікових плазмових концентрацій С_max (28%) у зидовудину, однак площа під кривою “концентрація – час” суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

При одночасному застосуванні з альфа-інтерфероном ламівудин не вступає з ним у фармакокінетичну взаємодію. Не спостерігалось клінічно значущих побічних взаємодій при одночасному застосуванні ламівудину із загальновживаними імуносупресантами (наприклад з циклоспорином А), хоча спеціальних дослідів не проводилось.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилування залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Зеффікс™ не рекомендується призначати в поєднанні із залцитабіном.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°С в місцях, недоступних для дітей. Термін придатності – 2 роки. Після розкриття упаковки – один місяць.