Гемзар^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хiмічна назви: gemcitabine; 2’-дезокси-2’,2’-дифторцитидин- моногiдрохлорид ( b-ізомер);

основні фізuко-хімічні властивосmі: білий або майже білий ліофілізований

порошок у флаконах;

склад: 1 флакон містить 200 мг або 1 000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовинu: манітол, натрію ацетат, кислота хлористоводнева та/або натрію гідроксид для коригування рН.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТС L01BС05.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Гемцитабін виявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, які проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляєтъся, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами - дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів взагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК, до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика. Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2’-дезокси-2’,2’-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненогo гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU - це єдині сполуки, виявлені в плазмі крові, вони становлять 99 % зв’язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми незначне і не береться до уваги.

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз у різних гpуп населення показують, що на об’єм розподілу значною мірою впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності в концентрації гемцитабіну в плазмі і в інтенсивності виведення (період напіввиведення) із системи циркуляції.

Загальний кліренс знаходився в межах від 40 л/г/м² до 130 л/г/м² і приблизно на 30% нижче у жінок, ніж у чоловіків.

За рекомендованої тривалості вливання період напiввиведення становить 32 - 94 хв.

 

Показання для застосування.

Рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемзар® у комбінації показаний для лікування хворих на неоперабельний, локальнорецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань. Або Гемзар® як монотерапія показаний для лікування хворих на неоперабельний, локальнорецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після хіміотерапії метастатичної хвороби. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак шийки матки. Гемзар® у комбінації показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним раком шийки матки.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемзар® у вигляді монотерапії або у комбінації показаний як препарат першої лінії лікування хворих з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легенів.

Рак яєчників. Гемзар® як монотерапія або в комбінації показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після попередньої терапії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемзар® показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози, в тому числі резистентний до 5-фторурацилу.

Спосіб застосування та дози.

Рак жовчних протоків. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза Гемзару® - 1 000 мг/м², що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузія проводиться один раз на тиждень в один і той же день тижня три тижні поспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється, починаючи з того ж самого дня тижня, як в першому циклі. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі: Гемзар® у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії після Гемзару® у дозі 1 250 мг/м². Гемзар® вводиться в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза Гемзару® - 1 250 мг/м², що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Дозу слід призначати в l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі: для Гемзару® рекомендується доза 1 000 мг/м², що вводиться шляхом в/в 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м² у 1-й день після Гемзару® або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт. Клінічні випробування показали значніше пригнічення кісткового мозку, коли цисплатин застосовувався в дозах 100 мг/м².

Застосування внутрішньоміхурово. Дорослі: рекомендована доза Гемзару® для застосування внутрішньо у сечовий міхур для лікування поверхневого раку сечового міхура – 2 000 мг, розведена у 100 або 50 мл фізіологічного розчину (концентрація 20 або 40 мг/мл). Розчин вводиться протягом 60 хв один раз на тиждень послідовно 6 тижнів. Концентрація не повинна перевищувати 40 мг/мл та зменшення дози може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза становить 1 000-1 200 мг/м² і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв. у 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28- денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Комбіноване застосування. Дорослі: Гемзар® у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводиться в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії після гемцитабіну (1 250 мг/м²), який вводиться протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів щонайменше 1,500 (х10⁶/л).

Рак шийки матки. Комбіноване застосування. Дорослі. Неоад’ювантна терапія та лікування метастатичної хвороби: Гемзар® у комбінації з цисплатином - рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день після Гемзару® у дозі 1 250 мг/м², що вводиться в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Дорослі. Комбінована терапія із застосуванням променевої терапії: Гемзар® у комбінації з цисплатином рекомендується застосовувати цисплатин 40 мг/м² після внутрішньовенної інфузії гемцитабіну 125 мг/м² один раз на тиждень протягом 6 тижнів (дні 1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й та 36-й), за 1 чи 2 год. до супутньої променевої терапії тазової зони. Променева терапія застосовується у дозі 50.4 Gy зовнішнього променя, рознесеного на все поле опромінювання 28 фракцій, 1.8 Gy/день, 5 днів/тиждень, протягом 6 тижнів хіміотерапії.

Рак легенів недрібноклітинний. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза становить

 1 000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогoсь одногo циклу може проводитися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування з цисплатином. Дорослі: Гемзар® разом із цисплатином досліджено із застосуванням двох режимів дозування: 3-тижнева і 4-тижнева схема застосування препарату. За 3-тижневою схемою застосовували Гемзар® 1 250 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичностi, якої зазнає пацієнт.

За 4-тижневою схемою застосовували Гемзар® 1 000 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від величини токсичностi, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування з карбоплатином. Дорослі: Гемзар® у комбінації з карбоплатином рекомендується у дозах - Гемзар® 1 000 мг/м² або 1 200 мг/м², введений шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Після гемцитабіну вводиться карбоплатин у 1-й день послідовно до досягнення запланованої AUC 5 мг/мл/хв. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичностi, якої зазнає пацієнт.

Рак яєчників. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза становить 800-1 250 мг/м², що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й день 28-денного циклу. Цей 4-тижневий цикл потім повторюється. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності,якої зазнає хворий. Комбіноване застосування. Дорослі: Гемзар® у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах – гемцитабін 1 000 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й і 8-й день 21-денного циклу. В 1-й день циклу після Гемзару® вводиться карбоплатин у дозі до досягнення запланованої AUC 4 мг/мл/хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози. Дорослі: рекомендована доза Гемзару® становить 1 000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенногo вливання протягом 30 хвилин один раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли повинні складатися з щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-гo тижня. 3меншення дози з кожним циклом або протягoм якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.

Пацієнти, які одержують Гемзар®, перед кожною дозою повинні перевірятись на

визначення кількостi тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв, і за необхідності доза Гемзару® може зменшуватись або можливо відкласти введення дози за наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток повної дози
> 1 000 500 – 1 000 < 500	та чи чи	> 100 000 50 000 - 100 000 < 50 000	100 75 відкласти введення дози

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклy може проводитися залежно

від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Доки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Пацієнти похилого віку. Препарaт призначають без зміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для пацієнтів цієї популяції.

Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не впливає помітно на фармакокінетику гемцитабіну.

Діти. Гемзар® вивчався в обмежених клінічних дослідженнях фази 1 та 2 у дітей для лікування різноманітних типів пухлин. Дані цих досліджень недостатні для визначення ефективності та безпечності гемцитабіну у дітей.

 

Побічна дія.

Дані клінічних досліджень.

З боку кровоносної і лімфamичної систем. Оскільки гемцитабін пригнічує функцію кісткового мозку, анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія можуть з’являтися після застосування препарату. Повідомлялося також про фебрильну нейтропенію.

З боку травного mpaкmу. Часто спостерігаються порушення печінкових тестів, але, як правило вони транзиторні, не прогресують та рідко потребують зупинення лікування.

Нудота та нудота с блюванням спостерігаються дуже часто. Ці побічні дії рідко потребують змінення дозування та легко коригуються протиблювотними засобами. Про діарею та стоматит також часто повідомлялось.

З боку сечостатевої системи. Часто спостерігались слабка протеїнурія і гематурія.

З боку шкірu і nридатків шкірu. Часто повідомлялося про висипання, яке супроводжувалося свербежем. Також часто повідомлялося про облисіння (з мінімальною втратою волосся).

З боку ресnіраторної системи. Часто повідомлялося про задишку, рідко - про бронхоспазм та інтерстиціальний пневмоніт.

Тіло загалом. Дуже поширені гpипоподібні симптоми. Пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy спостерігались найчастіше. А також часто повідомлялося про кашель, риніт, нездужання та пітливість. Також часто повідомлялось про пропасницю й аcтeнію, як про окремі симптоми.

Гіперчутливість: про анафілактоїдну реакцію повідомлялося дуже рідко. Повідомлялось про радіотоксичність.

З боку серцево-судинної системи. Часто спостерігались набряки/периферичні набряки. Також повідомлялось про декілька випадків гіпотензії.

Постмаркетингові дані.

З боку ресnіраторної системи. Про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих [ARDS]) у зв’язку з терапiєю Гемзаром® повідомлялося рідко. Етiологія цих проявів невідома. Якщо такі явища розвиваються, то слід подумати про припинення лікування Гемзаром®. Поліпшити стан можна завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

З боку сечостатевої системи. Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (HUS), рідко відмічались у пацієнтів, які отримували Гемзар®. Введення препарату повинно припинятись при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад: швидке падіння вмістy гемоглобіну із супровідною тромбоцитопенією, пiдвищення рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти зворотною навіть у разі припинення терапії, і може з’явитись потреба в діалізі.

З боку серцево-судинної системи. Дуже рідко спостерігались випадки інфаркту міокарда. Повідомлялось про аритмії, переважно суправентрикулярні.

З боку судин. Дуже рідко спостерігались клінічні ознаки периферичних васкулітів та гангрена.

З боку шкірu і nридатків шкірu. Дуже рідко повідомлялось про тяжкі реакції з боку шкіри, як то десквамація та бульозне висипання.

З боку гепатобіліарного тракту. Про підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат амінотрансфераза (АSТ), аланін амінотрансфераза (АLТ), гама-глутаміл трансфераза (GGT), алкалін фосфатаза та білірубіну повідомлялось рідко.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури.

Повідомлялося про реакції на опромінення.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату.

Передозування. Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не

існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5.7 г/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом 2 тижнів. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з відповідними аналізами крові, за необхідності призначається симптоматична терапія.

Особливості застосування. Застереження. Збільшення тривалоcтi і частоти введення доз підвищують токсичність.

Як показують лейкоцитопенія, тромбоцитопенія та анемія, гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку.

Попередження. Лабораторні показники. Пацієнти, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою повинні перевірятись на визначення кількостi тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Доза Гемзару® може зменшуватись або можна відкласти введення дози за наявності гематологічної токсичності.Періодично повинна проводитися лабораторна оцінка ниркових та печінкових показників.

Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки, може призвести до збільшення печінкової недостатності.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенетичного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез. У біологiчному випробуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у мишей-самців зворотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігaлось.

Застосування під час вагiтностi і в період лактаціі. Вагітним слід уникати приймання Гемзару® через потенційну загpозу для плода, оскільки оцінка експериментальних досліджень на тваринax показала його ембріотоксичну дію, наприклад дефекти народження чи інші впливи на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації чи пери- та постнатальний розвиток.

Жінкам, які отримують Гемзар®, слід уникати годувати груддю через потенційну небезпеку для немовляти.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з технічними пристроями. Оскільки Гемзар® може спричиняти сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керувати автомобілем, доки побічні явища не зникнуть.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемзару® є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Максимальна концентрація для Гемзару® після приготування розчину становить

40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1 000 мг порошку гемцитабіну. Збовтати, щоб розчинити. Відповідну кількіcть лікарського препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Перед введенням розчин слід оглядати візуально на наявність сторонніх

часток і забарвлення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Радіотерanія. Супутня (разом або ≤ 7 днів після) – токсичність, спричинена терапією різними методами залежить від багатьох інших факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу, заплановану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Передклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін виявляє радіосенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де Гемзар® у дозі 1 000 мг/м² вводився протягом до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікуванні яких застосовувалася радіотерапія у великих обсягах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). Оптимальний режим безпечного застосування Гемзару® із терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів) – аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні Гемзару® понад 7 днів до чи після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як з супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Умови та термін зберігання.

Флакони з ліофілізованим порошком зберігають у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світлa місці, при температурі 15 -25°С.

Термін придатності - 3 роки.

Розчини гемцитабіну залишаються стійкими протягoм 24 год при кiмнатній температурі, їх забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.