Доксазозин-АПО инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: doxazosin;

основні фізико-хімічні властивості:

Доксазозин-Апо 1 мг: білі круглі двоопуклі таблетки з гравіруванням “АРО” з одного боку і гравіруванням “D1” з іншого;

Доксазозин-Апо 2 мг: білі капсулоподібні двоопуклі таблетки з гравіруванням “АРО” з одного боку і частковою рискою для поділу і гравіруванням “D2” з іншого;

Доксазозин-Апо 4 мг: білі ромбоподібні двоопуклі таблетки з гравіруванням “АРО” з одного боку і рискою для поділу і гравіруванням “D4” з іншого;

склад: 1 таблетка містить 1,22 мг, 2,44 мг або 4,87 мг доксазозину мезилату (що еквівалентно, відповідно, 1 мг, 2 мг або 4 мг доксазозину);

допоміжні речовини: магнію стеарат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат.

Форма випуску. Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Гіпотензивні засоби. Антагоністи альфа-адренорецепторів. Код АТС C02C A04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доксазозин є селективним блокатором α₁ підтипу постсинаптичних адренорецепторів.

Артеріальна гіпертензія. Доксазозин знижує системний судинний опір, але при цьому хвилинний серцевий викид у пацієнтів з гіпертензією змінюється неістотно. Максимальне зниження артеріального тиску (АТ) зазвичай відмічається через 2-6 год після прийому доксазозину і асоціюється з невеликим збільшенням частоти серцевих скорочень (ЧСС) у положенні стоячи. Доксазозин впливає більш виражено на АТ і ЧСС у положенні стоячи. При тривалому лікуванні доксазозином толерантність до нього не розвивається.

Доксазозин знижує систолічний і діастолічний АТ як у положенні лежачи, так і стоячи. Під час клінічних досліджень зниження систолічного і діастолічного АТ в положенні лежачи перед прийомом наступної дози (через 24 год) звичайно становило, відповідно, 6-11 і 5-9 мм рт. ст. У положенні стоячи зниження АТ було більше на 3‑5 мм рт. ст. Максимальне зниження АТ (через 1-6 год після прийому дози) було на 50-75% більше. Різниця між максимальним і мінімальним зниженням АТ у період між прийомами доз була більшою для систолічного тиску.

Під час контрольованих клінічних досліджень у пацієнтів (переважно з нормальним рівнем холестерину) було відмічено невелике, але статистично значиме зниження рівнів загального холестерину (2,7%) і холестерину ліпопротеїнів низької щільності (4,3%) у сироватці крові, а також підвищення співвідношення рівнів холестерину ліпопротеїнів високої щільності і загального холестерину (4,3%) порівняно з плацебо групою. Рівні холестерину ліпопротеїнів високої щільності і тригліцеридів у групах, що одержували доксазозин і плацебо, істотно не відрізнялися.

Доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ). Доксазозин має високий афінітет до α_1A підтипу адренорецепторів, який вважається переважним функціональним типом рецепторів у передміхуровій залозі. Вважається, що дія доксазозину при ДГПЗ пов’язана з селективною блокадою α_1A-адренорецепторів, розташованих у стромі і капсулі передміхурової залози і шийці сечового міхура. Внаслідок цього усувається обструкція сечовивідних шляхів і відповідна симптоматика.

Під час контрольованих клінічних досліджень терапія доксазозином у дозі 4-8 мг 1 раз на добу забезпечила значне збільшення максимальної швидкості потоку сечі (на 2,3-3,3 мл/с порівняно з 0,1-0,7 мл/с у плацебо групі). Повний лікувальний ефект звичайно виявлявся протягом 2 тижнів після початку терапії. Збільшення максимальної швидкості потоку сечі більше, ніж на 3 мл/с, було відмічено у 32-42% пацієнтів, які одержували доксазозин, і у 13-17% пацієнтів у плацебо групі. Середня швидкість потоку сечі в пацієнтів, які одержували доксазозин, зросла на 1,3-2,1 мл/с порівняно з 0,2-0,3 мл/с у плацебо групі. Доксазозин також значно послаблював обструктивні та іритативні симптоми ДГПЗ. Терапевтичний ефект зберігався тривалий час. Відкриті дослідження тривалістю до 4 років не виявили розвитку толерантності до доксазозину.

При лікуванні доксазозином статистично значиме поліпшення уродинаміки і симптоматики (порівняно з плацебо групою) було відмічено як у гіпертензивних, так і нормотензивних хворих на ДГПЗ.

Фармакокінетика.

Максимальна концентрація доксазозину в плазмі крові відмічається приблизно через 2 год після перорального прийому терапевтичних доз препарату. Біодоступність доксазозину становить приблизно 65%. Прийом їжі не чинить значного впливу на біодоступність доксазозину.

Приблизно 98% циркулюючого доксазозину зв’язується з білками плазми крові. Процес виведення з плазми крові має двофазний характер, період напіввиведення в кінцевій фазі становить приблизно 22 год. При багаторазовому прийомі препарату спостерігається підвищення рівнів доксазозину в плазмі внаслідок ефекту акумуляції.

Фармакокінетика доксазозину в рівноважному стані у гіпертензивних пацієнтів літнього віку подібна до фармакокінетики доксазозину в молодих і старих здорових добровольців при одноразовому пероральному прийомі препарату.

Доксазозин інтенсивно метаболізується, переважно шляхом О‑деметилування хіназолінового ядра або гідроксилювання бензодіоксанової частини молекули. Екскретується доксазозин переважно з калом (у незміненому вигляді < 5%). Лише 9% дози виводиться з сечею у вигляді незміненого доксазозину (< 0,5%) або його метаболітів.

Розподіл доксазозину в організмі пацієнтів з нирковою недостатністю не відрізняється істотно від розподілу в пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Показання для застосування.

Артеріальна гіпертензія. Доксазозин-Апо показаний для лікування м’якої або помірної ессенціальної артеріальної гіпертензії. Для досягнення потрібного терапевтичного ефекту він застосовується в поєднанні з тіазидними діуретиками та/або іншими антигіпертензивними препаратами.

Доксазозин-Апо може застосовуватися в режимі монотерапії, якщо лікування іншими препаратами протипоказано внаслідок побічних ефектів або з інших причин.

Доброякісна гіперплазія передміхурової залози. Доксазозин-Апо також показаний для симптоматичного лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ). Терапевтична дія (яка виявляється у зростанні швидкості потоку сечі і поліпшенні відповідної симптоматики) починається через 1-2 тижні після початку приймання препарату і зберігається протягом усього періоду лікування (до 4 років під час клінічних досліджень). Хворим на ДГПЗ препарат можна призначати як за наявності артеріальної гіпертензії, так і при нормальному артеріальному тиску, оскільки доксазозин не спричиняє клінічно істотного зниження АТ у нормотензивних пацієнтів. У разі ж монотерапії доксазозином хворих на артеріальну гіпертензію і ДГПЗ забезпечується ефективне лікування обох захворювань.

Спосіб застосування та дози.

Дози Доксазозину-Апо добирають індивідуально. Приймати препарат необхідно або зранку, або увечері, запиваючи водою. Приймання їжі не впливає на абсорбцію Доксазозину-Апо.

Якщо Доксазозин-Апо призначається в процесі антигіпертензивної терапії іншими препаратами, можливий виражений гіпотензивний ефект, тому такі пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом. Якщо в період терапії Доксазозином-Апо призначаються діуретики або інші антигіпертензивні препарати, може бути необхідним зниження і повторне титрування доз Доксазозину-Апо під пильним медичним наглядом.

Якщо терапія Доксазозином-Апо переривається на декілька днів або більше, лікування відновлюють з початкової дози.

Артеріальна гіпертензія: призначається в дозі 1-16 мг один раз на добу.

Початкова доза Доксазозину-Апо для хворих на артеріальну гіпертензію становить 1 мг один раз на добу і її не слід перевищувати. Лікування починають з низької початкової дози для мінімізації постуральних гіпотензивних ефектів. Максимальне зниження АТ звичайно спостерігається через 2-6 год після прийому дози.

Початкову дозу поступово збільшують для досягнення бажаного гіпотензивного ефекту. Звичайно підтримуюча доза становить 1-8 мг один раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 16 мг один раз на добу. При дозах вище 4 мг збільшується ймовірність виражених постуральних ефектів, зокрема синкопальних станів, постурального запаморочення і постуральної гіпотензії.

Доброякісна гіперплазія передміхурової залози: призначається в дозі 1-8 мг один раз на добу.

Початкова доза Доксазозину-Апо становить 1 мг один раз на добу. Залежно від індивідуальних особливостей уродинаміки і симптоматики ДГПЗ дози Доксазозину-Апо можуть бути поступово збільшені до 2 мг, а потім до 4 мг і 8 мг (максимальна рекомендована доза) один раз на добу. Рекомендований період титрування доз – 1-2 тижні. У пацієнтів необхідно регулярно контролювати артеріальний тиск.

Доксазозин-Апо необхідно скасувати, якщо при досягненні максимально переносимої дози швидкість потоку сечі зростає менше, ніж на 25%, якщо побічні ефекти терапії турбують пацієнта більше, ніж симптоми ДГПЗ, або якщо в період терапії доксазозином у хворого розвиваються урологічні ускладнення внаслідок ДГПЗ.

Побічна дія.

Побічні ефекти у хворих на артеріальну гіпертензію

Найсерйознішою небажаною реакцією при терапії доксазозином була втрата свідомості (у 0,7% хворих). Вона була причиною скасування препарату в 0,2% випадків.

Нижче наведений перелік небажаних побічних реакцій з частотою ≥ 0,5%, відмічених під час контрольованих клінічних досліджень (n = 1679) (через ці реакції доксазозин був скасований у 7% випадків):

З боку серцево-судинної системи: запаморочення (14,6%), постуральне запаморочення (8,7%), набряки (6,6%), посилене серцебиття (3,6%), вертиго (3,0%), тахікардія (1,6%), постуральна гіпотензія (0,9%), аритмія (0,8%), втрата свідомості (0,7%).

З боку шкіри і її придатків: висипання (1,7%), свербіж (0,8%).

З боку м’язово-кісткової системи: міалгія (1,3%), артралгія (0,8%).

З боку нервової системи: головний біль (16,5%), сонливість (4,9%), порушення статевої функції (3,5%), сухість у роті (3,4%), тривога/нервозність (2,3%), безсоння (2,2%), парестезія (1,7%), депресія/апатія (1,6%), підвищена пітливість (1,4 %), гіпестезія (1,6%), збудження (0,7%), припливи (0,7%), тремор (0,6%), нічні кошмари (0,5%).

З боку органів чуттів: порушення зору/акомодації (2,4%), кон’юнктивіт/біль в очах (1,2%), шум у вухах (0,8%).

З боку ШКТ: нудота (3,9%), діарея (2,9%), диспепсія (2,1%), біль у животі (1,6%), метеоризм (1,4%), запор (1,3%), блювання (0,7%).

З боку дихальної системи: задишка (3,9%), риніт (3,0%), носова кровотеча (0,8%), синусит (0,6%), бронхоспазм/бронхіт (0,5%).

З боку сечового тракту: часте сечовипускання (1,2%), поліурія (1,0%), нетримання сечі (0,8%), розлади сечовипускання (0,7%).

Ефекти загального характеру: стомлюваність/нездужання (14,8%), біль у грудях (2,7%), астенія (2,7%), м’язові спазми (1,7%), біль (1,3%), набряк обличчя (0,8%), збільшення маси тіла (0,8%), генералізований набряк (0,5%).

Гематологічні ефекти: зниження кількості тромбоцитів (3,9%), зниження кількості лейкоцитів (2,4%), зниження рівнів гематокриту (1,6%) і гемоглобіну (1,4%), зниження кількості нейтрофілів (1,0%).

Лабораторні показники: поодинокі випадки підвищення рівнів печінкових трансаміназ. Клінічно значимого несприятливого впливу на рівні калію, глюкози, сечової кислоти, азоту сечовини або креатиніну в сироватці крові відмічено не було.

Побічні ефекти у хворих на ДГПЗ

Найсерйознішою небажаною реакцією при терапії доксазозином була втрата свідомості (у 0,5% хворих).

Нижче наведений перелік небажаних побічних реакцій з частотою ≥ 0,5%, відмічених під час контрольованих клінічних досліджень у 665 гіпертензивних і нормотензивних хворих на ДГПЗ (через ці реакції доксазозин був скасований у 9% випадків):

З боку серцево-судинної системи: запаморочення (15,6%), набряки (2,7%), гіпотензія (1,7%), посилене серцебиття (1,2%), тахікардія (0,9%), стенокардія (0,6%), втрата свідомості (0,5%), постуральна гіпотензія (0,5%).

З боку шкіри і її придатків: підвищена пітливість (1,1%), свербіж (0,5%), висипання (0,5%).

З боку м’язово-кісткової системи: міалгія (0,6%).

З боку центральної і периферичної нервової системи: головний біль (9,8%), парестезія (0,6%).

З боку автономної нервової системи: сухість у роті (1,4%), припливи (0,6%).

З боку органів чуттів: порушення зору (1,4%), кон’юнктивіт (0,5%), шум у вухах (0,5%).

Психічні ефекти: сонливість (3,0%), безсоння (1,2%), тривога (1,1%), зниження лібідо (0,8%), депресія (0,6%), нервозність (0,5%).

З боку ШКТ: діарея (2,3%), біль у животі (2,3%), диспепсія (1,8%), нудота (1,5%), метеоризм (0,8%).

З боку дихальної системи: задишка (2,6%), дихальні розлади (1,1%), риніт (0,8%), носова кровотеча (0,6%).

З боку репродуктивної системи: імпотенція (1,1%).

Новоутворення: рак (0,5%).

З боку сечового тракту: інфекції сечового тракту (1,2%), дизурія (0,5%).

Ефекти загального характеру: стомлюваність (8%), болі (2%), біль у спині (1,8%), біль у грудях (1,2%), астенія (0,8%), грипоподібні симптоми (0,8%), вірусні інфекції (0,6%), пропасниця (0,5%), збільшення маси тіла (0,5%), нездужання (0,5%).

Протипоказання.

Гіперчутливість до препарату або хіназолінів, вагітність, лактація, дитячий вік.

Доксазозин-Апо не слід призначати хворим з симптоматичною ДГПЗ при наявності таких супутніх захворювань і станів, як: хронічна затримка сечі, великий залишковий об’єм сечі (понад 200 мл), максимальна швидкість сечовипускання 5 мл/с і менше, хірургічне втручання на передміхуровій залозі в анамнезі, хронічний фіброзний або гранулематозний простатит, стриктура уретри, променева терапія на ділянку таза в анамнезі, камені в передміхуровій залозі, збільшення середньої долі передміхурової залози, камені в сечовому міхурі, епідидиміт у недавньому анамнезі, макрогематурія, нейрогенна дисфункція сечового міхура (при цукровому діабеті, паркінсонізмі, незагальмованому нейрогенному сечовому міхурі тощо), гідронефроз, рак передміхурової залози. Також доксазозин не можна призначати пацієнтам з інфарктом міокарда, транзиторними ішемічними нападами або цереброваскулярними епізодами в анамнезі за останні 6 місяців.

 

Передозування.

Якщо передозування спричинило виражену гіпотензію або синкопальний стан, пацієнта необхідно покласти на спину для нормалізації АТ і ЧСС. Якщо цих заходів недостатньо, уводять розчини для збільшення обсягу циркулюючої крові, а також, при необхідності, вазопресорні препарати. У разі передозування необхідно контролювати функцію нирок і при необхідності призначати відповідне підтримуюче лікування.

Оскільки майже весь доксазозин зв’язується з білками плазми крові, діаліз при передозуванні малоефективний.

 

Особливості застосування.

Синкопальні стани і “ефект першої дози"

Перша доза або декілька перших доз Доксазозину-Апо можуть спричинити виражену гіпотензію, особливо постуральну гіпотензію, і втрату свідомості. Подібний же ефект можливий при поновленні терапії після перерви тривалістю більше декількох днів. Постуральні ефекти найімовірніші через 2-6 год після прийому препарату. Під час контрольованих досліджень частота синкопальних епізодів при лікуванні доксазозином становила 0,7%. У нормотензивних хворих на ДГПЗ частота втрати свідомості становила 0,2%, а у хворих на ДГПЗ з гіпертензією – 0,8%. При початковій дозі доксазозину 1 мг на добу частота постуральних побічних ефектів становила 4%, а втрата свідомості не спостерігалася.

Ймовірність синкопальних епізодів або надмірної гіпотензії може бути мінімізована шляхом обмеження початкової дози Доксазозину-Апо до 1 мг на добу з поступовим її підвищенням, а також обережного призначення будь-яких додаткових антигіпертензивних лікарських засобів. Пацієнтів необхідно попереджати про можливість синкопальних або ортостатичних явищ. Вони повинні уникати ситуацій, коли втрата свідомості може призвести до тяжких наслідків (наприклад, керування транспортними засобами, небезпечних робіт тощо), протягом 24 год після прийому першої дози Доксазозину-Апо, після підвищення дози або при поновленні терапії після перерви.

У разі непритомності пацієнта слід покласти на спину. Якщо цей захід є недостатнім, можна призначити внутрішньовенне введення розчинів для збільшення об’єму циркулюючої крові, а також вазопресорні препарати. Транзиторна гіпотензивна реакція не є протипоказанням для продовження терапії Доксазозином-Апо.

Пріапізм

У поодиноких випадках (менше одного на декілька тисяч пацієнтів) терапія антагоністами α₁-адренорецепторів, зокрема доксазозином, асоціюється з розвитком пріапізму – тривалої (багатогодинної) ерекції, яка зберігається навіть після статевого контакту або мастурбації. Без своєчасного лікування це може призвести до перманентної імпотенції, тому пацієнтів необхідно попереджати про серйозність цього ускладнення і необхідність негайно звернутися до лікаря при появі тривалої аномальної ерекції.

Запобіжні заходи

Оскільки симптоматика при багатьох станах (наприклад, стриктурі уретри, стриктурі шийки сечового міхура, каменях у сечовому міхурі, нейрогенній дисфункції сечового міхура при цукровому діабеті, паркінсонізмі тощо) подібна до симптоматики при ДГПЗ, перед початком терапії доксазозином необхідно переконатися в точності діагнозу.

Терапія Доксазозином-Апо не змінює перебігу ДГПЗ. Вона не може уповільнити або зупинити прогресування ДГПЗ. Також вона не може такою мірою поліпшити відтік сечі, щоб значно зменшити залишковий об’єм (хоча в пацієнтів з вихідним залишковим об’ємом сечі > 50 мл спостерігається значне зниження середнього залишкового об’єму). У період терапії доксазозином зберігається ризик розвитку затримки сечі та інших ускладнень ДГПЗ.

Ефективність і безпечність довгострокової терапії

Дотепер не визначено, наскільки ефективною і безпечною є довгострокова (> 4 років) терапія доксазозином хворих на ДГПЗ.

Рак передміхурової залози

Симптоматика при раку передміхурової залози і ДГПЗ багато в чому подібна. Часто у пацієнтів є обидва ці захворювання. Тому хворих на ДГПЗ необхідно обстежувати до початку терапії Доксазозином-Апо з метою виключення раку передміхурової залози.

Доксазозин не слід призначати пацієнтам з рівнями простат-специфічного антигену (ПСА) > 10 нг/мл, якщо рак передміхурової залози не виключений.

Ортостатична гіпотензія

Найтяжчим ортостатичним ефектом при терапії доксазозином є втрата свідомості, але можливі й інші симптоми, пов’язані зі зниженням АТ (наприклад, запаморочення тощо). Під час клінічних досліджень на пацієнтах з гіпертензією частота подібних побічних ефектів становила до 23%. Вони були причиною скасування препарату в 2% випадків. У ході плацебоконтрольованих досліджень з титруванням доз частота ортостатичних побічних ефектів у групах, що одержували дози до 8 мг і більше, становила 10%, у групах, що одержували дози 1-4 мг – 5%, а в плацебо групі – 3%.

Під час плацебоконтрольованого дослідження на хворих ДГПЗ частота ортостатичної гіпотензії при терапії доксазозином становила ≤ 1%. При лікуванні підтримуючими дозами доксазозину до 8 мг на добу середнє зниження АТ в положенні сидячи і стоячи в нормотензивних хворих на ДГПЗ було незначним – 5/2 мм рт. ст. (1/1 мм рт. ст. у плацебо групі).

Необхідно з обережністю призначати доксазозин пацієнтам, робота яких вимагає постійної готовності й уваги, а подібні побічні явища потенційно можуть спричиняти проблеми. Пацієнтам необхідно рекомендувати лягати при появі симптомів зниження АТ і з обережністю підніматися з лежачого положення. Хворі повинні повідомляти про випадки запаморочення або посиленого серцебиття, щоб лікар міг відповідним чином скоригувати дози препарату. Пацієнтів необхідно інформувати про те, що Доксазозин-Апо може спричиняти сонливість і ортостатичні реакції, що може позначитися на здатності керувати транспортними засобами і механізмами.

У разі гіпотензії хворого кладуть на спину і призначають відповідне підтримуюче лікування.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки

Як і при лікуванні іншими лікарськими засобами, що метаболізуються в печінці, доксазозин необхідно з обережністю призначати хворим з порушеннями функції печінки або пацієнтам, що одержують препарати, які впливають на печінковий метаболізм.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

При лікуванні Доксазозином-Апо пацієнтів з порушеннями функції нирок необхідний ретельний моніторинг їхнього стану. Клінічні дослідження показують, що розподіл доксазозину в організмах хворих з нирковою недостатністю подібний до розподілу в пацієнтів з нормальною функцією нирок, однак при хронічній терапії можлива акумуляція лікарського засобу. Із сечею у вигляді незміненого доксазозину або його метаболітів екскретується менше 10% дози препарату.

Вагітність і лактація

Доксазозин-Апо не рекомендується застосовувати в період вагітності, за винятком тих випадків, коли очікувана користь для матері явно переважує потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи виділяється доксазозин з жіночим молоком, тому необхідно з обережністю призначати Доксазозин-Апо в період лактації. Як правило, годування груддю в період лікування Доксазозином-Апо повинно бути припинено.

Застосування в педіатрії

Безпечність й ефективність лікування доксазозином дітей не встановлені, тому Доксазозин-Апо не рекомендується призначати дітям.

Лікування пацієнтів літнього віку

Доксазозин-Апо необхідно з обережністю призначати літнім пацієнтам через можливість постуральної гіпотензії. Було відмічено, що з віком частота випадків постуральної гіпотензії і постурального запаморочення зростає.

Периферичні набряки

У період лікування Доксазозином-Апо можлива затримка рідини в організмі, наслідком чого є збільшення маси тіла. Під час плацебоконтрольованих досліджень маса тіла пацієнтів, що одержували монотерапію доксазозином, у середньому збільшилася на 0,6 кг, а в плацебо групі вона знизилася на 0,1 кг. Загальна частота випадків збільшення маси тіла під час клінічних досліджень (що розглядалося як побічний ефект) становила 0,8%.

Канцерогенність, мутагенність

Дослідження не виявили ознак канцерогенності і мутагенності доксазозину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Більшість доксазозину (98%) зв’язується з білками плазми крові. Експерименти in vitro показали, що доксазозину мезилат не впливає на зв’язування з білками плазми крові людини дигоксину, варфарину, фенітоїну та індометацину.

Доксазозин не впливає на концентрацію дигоксину в сироватці крові.

Доксазозин посилює гіпотензивну дію антигіпертензивних лікарських засобів. Естрогени, які можуть спричиняти затримку рідини, сприяють підвищенню АТ. Нестероїдні протизапальні засоби (особливо індометацин) можуть послаблювати гіпотензивну дію доксазозину. Доксазозин знижує пресорний ефект ефедрину і блокує альфа-адренергічну дію адреналіну, що може спричинити тяжку артеріальну гіпотензію і тахікардію. Не відмічено несприятливої взаємодії при одночасному застосуванні доксазозину і тіазидних діуретиків, бета-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів та інгібіторів АПФ. Алкоголь може посилювати небажані реакції.

 

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці, при температурі 15-25°C.

Термін придатності – 2 роки.