Анжелик^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: помірно червоні (темно-рожеві) таблетки, вкриті оболонкою, круглої форми;

склад: 1 таблетка містить 1 мг естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату) і

2 мг дроспіренону;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль модифікований, повідон 25000, магнію стеарат, гідроксипропілметилцелюлоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид, заліза оксиду пігмент червоний.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз. Естроген-гестагенні комбінації. Код АТС GO3 F A.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Анжелік містить 17b-естрадіол, який за своїми хімічними і біологічними властивостями ідентичний естрадіолу, що виробляється в організмі людини, і синтетичний прогестаген, дроспіренон. 17b-естрадіол забезпечує замісну гормональну терапію під час і після менопаузи. Додаткове включення дроспіренону дозволяє регулювати кровотечі і запобігає розвитку обумовленої естрогенами гіперплазії ендометрію.

Вплив естрадіолу

Пригнічення функції яєчників, що супроводжується зменшенням вироблення естрогенів та прогестагенів в організмі, зумовлює клімактеричний синдром, який характеризується вазомоторними та органічними симптомами. Для усунення цих порушень призначається замісна гормональна терапія.

Естрадіол – найбільш ефективний з усіх фізіологічних естрогенів і має найбільшу спорідненість рецепторам естрогенів. До цільових органів, на які впливає естроген, належать, зокрема, матка, гіпоталамус, гіпофіз, піхва, молочні залози, кістки (а саме остеокласти).

Серед інших ефектів естрогену слід відзначити такі, як зниження концентрацій інсуліну і глюкози в крові, місцеві вазоактивні ефекти, опосередковані рецепторами, а також незалежний від рецепторів вплив на гладку мускулатуру судин. Рецептори естрогенів були виявлені в серці і коронарних артеріях.

Пероральне приймання природних естрогенів має переваги у деяких випадках гіперхолестеринемії для забезпечення максимальної метаболічної дії печінки на ліпіди.

Після одного року терапії препаратом Анжелік середні показники змін у концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) були незначними. При одночасному прийомі 1 мг дроспіренону спостерігалося невелике зростання на 1,1%; при використанні 2 мг і 3 мг дроспіренону цей показник знижувався, відповідно, на – 1,6% і – 3,4%. Концентрація холестеринів ЛПНЩ у сироватці зменшувалася, у середньому, на –11% (1 мг дроспіренону), - 14% (2 мг дроспіренону) і – 13% (3 мг дроспіренону) у порівнянні зі зниженням на –9% після одного року монотерапії 1 мг естрадіолу.

Припускається, що комбіновані препарати з дроспіреноном ослаблюють зростання концентрації тригліцеридів, обумовлене монотерапією 1 мг естрадіолу. Після одного року лікування 1 мг естрадіолу концентрації тригліцеридів у пацієнток, у середньому перевищували вихідний рівень приблизно на 18% у порівнянні із середнім зростанням на 9% (1 мг дроспіренону), 5% (2 мг дроспіренону) і 4% при комбінації 1 мг естрадіолу з дроспіреноном.

Дворічна терапія препаратом Анжелік призводить до середнього зростання мінеральної щільності кісткової тканини тазу приблизно на 3-5%, зростання мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалося також у поперековому відділі хребта і у всьому тілі.

Тривала замісна гормональна терапія (ЗГТ) дозволяє знизити ризик переломів периферичних кісток у жінок у постменопаузальному періоді, які не страждають на остеопороз.

ЗГТ також позитивно впливає на вміст колагену в шкірі та на її щільність і може затримати процес утворення зморшок.

Монотерапія естрогенами залежно від дози стимулює мітотичну активність і розростання ендометрія і, таким чином, призводить до збільшення кількості випадків гіперплазії ендометрія а, отже - до зростання ризику ендометріальної карциноми. Для запобігання гіперплазії ендометрія необхідно комбінувати естроген з яким-небудь прогестагеном.

Вплив дроспіренону

Фармакодинамічні властивості дроспіренону дуже подібні до дії природного прогестерону.

Прогестагенна дія

Дроспіренон – сильний прогестаген, що здійснює центральну інгібуючу дію на систему гіпоталамус-гіпофіз-статеві залози. У жінок дітородного віку дроспіренон забезпечує контрацептивний ефект; при монотерапії дроспіреноном відбувається гальмування процесу овуляції. Мінімально необхідна для гальмування овуляції доза дроспіренону становить 2 мг/день. Повна трансформація ендометрія під впливом естрогену досягається при дозах 4-6 мг/день протягом 10 днів (=40-60 мг за цикл).

Анжелік – це комбінований препарат для безперервної ЗГТ, який дозволяє уникнути регулярних кровотеч відміни, що мають місце при циклічній або фазовій ЗГТ. Кровотечі і виділення, що “мажуть”, у перші місяці лікування трапляються досить часто, але з часом їх кількість зменшується. Під час приймання Анжелік (2 мг дроспіренону) відсоток випадків аменореї швидко зріс до 81% вже в 6-му циклі, потім до 86% у 12-му циклі і до 91% у 24-му циклі.

Після 12 місяців терапії препаратом Анжелік у 72 – 82% жінок досягалася атрофія ендометрія. Анжелік ефективно перешкоджає розвитку спричиненої естрогенами гіперплазії ендометрія. В жодній із груп, що отримували різні дози діючої речовини, гіперплазії виявлено не було.

Антимінералокортикоїдна активність

Дроспіренон має конкуруючу антагоністичну дію альдостерону. Антигіпертензивна дія є більш вираженою у жінок, що страждають гіпертензією, при підвищенні доз дроспіренону. Не очікується відповідних змін кров’яного тиску у жінок з нормальним кров’яним тиском.

При застосуванні препарату Анжелік середня маса тіла знижувалась протягом 12 місяців лікування на 1,1 – 1,2 кг (по 2 мг дроспіренону щоденно), тоді як у пацієнток, які застосовували монотерапію естрадіолом, спостерігалося збільшення маси тіла на 0,5 кг.

Під час клінічного дослідження у жінок, які отримували дроспіренон у комплексі з естрадіолом, спостерігалося менше периферичних набряків у порівнянні з пацієнтками, які застосовували монотерапію естрадіолом.

Антиандрогенна активність

Як і всі природні прогестерони, дроспіренон має антиандрогенні властивості.

Вплив на вуглеводний обмін

Дроспіренон не має глюкокортикоїдної і антиглюкокортикоїдної активності та ніяк не впливає на толерантність до глюкози та інсулінорезистентність. При використанні Анжелік толерантність до глюкози не змінюється.

Інші властивості

Поліпшення соматичних симптомів, зменшення відчуття стурбованості/страхів, а також когнітивних труднощів.

При застосуванні комбінації кон’югованих естрогенів із медроксипрогестерону ацетатом припускається, що рівень захворюваності на рак товстого кишечнику у жінок, які отримують ЗГТ, знижується. При монотерапії кон’югованими естрогенами зниження ризику не спостерігалося. На даний момент невідомо, чи стосуються ці висновки інших препаратів для ЗГТ.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Абсорбція

Після перорального приймання дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Як зазначено у наведеній нижче таблиці, максимальні концентрації речовини в сироватці досягаються приблизно через 1 год після одноразового і багаторазового перорального приймання Анжелік. Фармакокінетичні характеристики дроспіренону залежать від отриманої дози у межах 1 - 4 мг. Біодоступність становить 76 – 85% і не залежить від того, чи приймається препарат разом з їжею чи натще.

Фармакокінетичний параметр	Анжелік-1 мг (дроспіренону)	Анжелік- 2мг*(дроспіренону)	Анжелік- 3мг*(дроспіренону)
Макс. концентрація, одноразовий прийом (нг/мл)	11,6	21,9	32,2
Макс. концентрація, рівноважна концентрація, (нг/мл)	17,6	35,9	54,1
Площа під кривою (AUC, 0–24 год.), одноразовий прийом, (нг/мл)	82,1	161	240
Площа під кривою (AUC, 0–24 год.), рівноважна концентрація, (нг/мл)	194	408	623

* Дані для Анжелік-2 мг і Анжелік-3 мг розраховувалися шляхом інтерполяції досліджених доз 1 мг дроспіренону + 1 мг естрадіолу і 4 мг дроспіренону + 1 мг естрадіолу.

Розподіл

Після перорального прийому концентрація дроспіренону в сироватці знижується протягом двох фаз із середнім кінцевим періодом напіввиведення тривалістю приблизно 35 – 39 год. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, але не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС, SHBG) і з глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК, CBG). У вигляді вільного стероїду в сироватці присутні тільки 3 - 5% від загальної концентрації дроспіренону. Середній уявний об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7 – 4,2 л/кг.

Метаболізм

Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами в плазмі є кислотна форма дроспіренону, що отримується внаслідок розкриття лактонового кільця, а також 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат. Обидва метаболіти утворюються без участі Р450-залежної системи. Згідно з даними досліджень in vitro, дроспіренон незначною мірою метаболізується цитохромом Р450 3А4.

Виведення з організму

Повний кліренс дроспіренону із сироватки становить 1,2 –1,5 мл/хв/кг. Лише дуже незначні кількості дроспіренону екскретуються у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з фекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення метаболітів з сечею і фекаліями -приблизно 40 год.

Рівноважна концентрація

У представленій вище таблиці зазначено, які максимальні рівноважні концентрації дроспіренону в сироватці досягаються в ході лікування. Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів щоденного прийому Анжелік. Як наслідок співвідношення між кінцевим періодом напіввиведення та інтервалом дозування, концентрація дроспіренону в сироватці кумулювала приблизно в 2-3 рази.

Естрадіол

Абсорбція

Після перорального прийому естрадіол швидко і повністю абсорбується. Під час абсорбції і першого пасажу через печінку естрадіол значно метаболізується, що скорочує абсолютну біодоступність естрогену після перорального прийому приблизно до 5% отриманої дози. Максимальна концентрація - приблизно 22 пг/мл, досягалася десь через 6-8 год після одноразового перорального прийому Анжелік. На біодоступність естрадіолу прийом їжі не впливає.

Розподіл

Після перорального прийому Анжелік протягом 24-годинного інтервалу між отриманням доз препарату спостерігаються лише поступові зміни концентрації естрадіолу в сироватці. Через великий об’єм циркулюючих сульфатів і глюкуронідів естрогену, з одного боку та ентеропечінкову рециркуляцію з іншого, кінцевий період напіввиведення естрадіолу є складеним параметром, що залежить від усіх зазначених процесів і триває приблизно 13-20 год після перорального прийому.

Естрадіол неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном і специфічно – із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). У вигляді вільного стероїду циркулює лише 1-2% естрадіолу, 40-45% зв’язано з ГЗСС. Прийнятий перорально естрадіол індукує утворення ГЗСС, що впливає на розподіл щодо сироваткових білків. Внаслідок цього частка естрадіолу, зв’язаного з ГЗСС, зростає, а частка зв’язаного з альбуміном і вільного – зменшується, що вказує на нелінійний характер фармакокінетики естрадіолу після перорального прийому Анжелік. Уявний об’єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного введення становить приблизно 1 л/кг.

Метаболізм

Естрадіол швидко метаболізується, при цьому крім естрону та естрону сульфату утворюється велика кількість інших метаболітів і кон’югатів. Як фармакологічно активні метаболіти естрадіолу відомі естрон і естріол. У значних концентраціях в плазмі визначався тільки естрон. Вміст естрону в сироватці приблизно у 6 разів перевищує концентрацію естрадіолу. Концентрації кон’югатів естрону в сироватці приблизно в 26 разів вищі, ніж відповідні концентрації вільного естрону.

Виведення з організму

Метаболічний кліренс становить приблизно 30 мл/хв/кг. Метаболіти естрадіолу виводяться із сечею і жовчю з періодом напіввиведення, що становить приблизно 1 день.

Рівноважна концентрація

Після щоденного перорального приймання препарату Анжелік рівноважна концентрація естрадіолу досягається приблизно через п’ять днів. Концентрація естрадіолу в сироватці кумулює приблизно в 2 рази. При 24-годинному інтервалі дозування середня рівноважна концентрація естрадіолу в сироватці коливається у межах 20-43 пг/мл після прийому Анжелік.

 

Показання для застосування.

Замісна гормональна терапія для лікування клімактеричного синдрому в жінок у постменопаузальному періоді, включаючи вазомоторні симптоми (такі, як припливи жару і напади пітливості), порушення сну, депресивні зміни настрою, нервовість і атрофічні зміни урогенітального тракту, обумовлені недостатнім виробленням ендогенного естрогену внаслідок настання природної менопаузи, гіпогонадизму, стерилізації або первинної дисфункції яєчників у жінок з невидаленою маткою.

Профілактика постменопаузального остеопорозу.

Спосіб застосування та дози.

Як починати приймання препарату Анжелік

Якщо жінка не приймає естрогенів чи переходить на Анжелік з іншого комбінованого препарату для безперервного приймання, то вона може починати лікування в будь-який час. Пацієнтки, які переходять на Анжелік з циклічного комбінованого препарату для ЗГТ, повинні розпочинати приймання після закінчення чергової менструальноподібної кровотечі.

Дозування

Щодня приймають по одній таблетці. Кожна блістерна упаковка розрахована на 28-денний курс лікування.

Спосіб застосування

Таблетки ковтають, не розжовуючи, та запивають невеликою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі. Лікування проводиться безперервно, тобто, наступну упаковку таблеток починають відразу ж після закінчення попередньої. Бажано приймати таблетки в той самий час кожного дня. Пропущену таблетку слід прийняти якомога швидше. Якщо запізнення у прийомі таблетки становить більше 24 год, додаткову таблетку приймати не потрібно. При пропуску декількох таблеток може розпочатися кровотеча.

Побічна дія.

Нижче наведено з якою частотою зустрічаються ті чи інші побічні ефекти при прийманні препарату Анжелік.

Протягом перших кількох місяців терапії можуть спостерігатися кров’янисті виділення. Ці явища зазвичай тимчасові, і, як правило, минають під час продовження лікування. Частота кровотеч знижується з тривалістю терапії. Поширеним симптомом, що зустрічається приблизно в кожної п’ятої жінки, є біль у молочній залозі.

Частота: поширені (³ 1/100, < 1/10)

Організм загалом

Абдомінальний біль або здуття живота, астенія, біль у кінцівках.

Система травлення

Нудота.

Нервова система

Головний біль, перепади настрою, припливи жару, знервованість.

Шкіра та підшкірні тканини

Доброякісні новоутворення в молочних залозах, збільшення молочних залоз.

Урогенітальна система

Збільшення маткових фіброїдних утворень, новоутворення шийки матки, лейкорея.

Частота: непоширені (³ 1/1000, < 1/100)

Організм загалом

Біль у спині або тазовій ділянці, озноб, нездужання, відхилення від норми лабораторних показників.

Серцево-судинна система

Мігрень, гіпертензія, біль у грудній клітці, прискорене серцебиття, варикозне розширення вен, тромбоз вен, поверхневий тромбофлебіт, вазодилатація.

Система травлення

Шлунково-кишкові розлади, підвищений апетит, відхилення від норми в результатах аналізу функції печінки.

Обмін речовин

Генералізований чи місцевий набряк, збільшення маси тіла, гіперліпідемія.

Скелетно-м’язова система

М’язові судоми, артралгія.

Нервова система

Безсоння, запаморочення, зниження лібідо, зниження здатності до концентрації, парестезія, підвищена пітливість, стурбованість, сухість у роті, вертиго.

Дихальна система

Задишка.

Шкіра та підшкірні тканини

Алопеція, захворювання шкіри або волосся, гірсутизм, карцинома молочних залоз, приплив крові в молочних залозах.

Органи сприйняття

Порушення смаку.

Урогенітальна система

Вульвовагініт, захворювання ендометрію і шийки матки, кровотечі, дисменорея, кіста яєчника, інфекційні захворювання сечових шляхів або нетримання сечі.

Вкрай рідко у жінок, які отримують ЗГТ, спостерігалися вузлувата еритема, эксудативна мультиформна еритема, хлоазма і геморагічний дерматит.

 

Протипоказання. Замісна гормональна терапія (ЗГТ) не повинна застовуватися при жодному із наведених нижче станів. Якщо будь-який з цих станів виникне при проведенні ЗГТ, приймання препарату слід негайно припинити.

Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології

Виявлений рак молочної залози або підозра на нього

Виявлені передзлоякісні стани або злоякісні пухлини, що є залежними від статевих стероїдів, чи підозра на них

Пухлини печінки у даний час чи в анамнезі (доброякісні або злоякісні)

Тяжкі захворювання печінки

Тяжке захворювання нирок у даний час чи в анамнезі, до нормалізації показників ниркової функції

Артеріальна тромбоемболія в гострій стадії (наприклад інфаркт міокарда, інсульт)

Загострення тромбозу глибоких вен, тромбоемболічні порушення у даний час або відомості про дані захворювання в анамнезі

Тяжка форма гіпертригліцеридемії

Вагітність або лактація

Відома підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату

 

Передозування

Результати досліджень на гостру токсичність препарату не вказують на існування ризику гострих побічних ефектів навіть при випадковому прийомі дози, що у кілька разів перевищує терапевтичну. Передозування може спричиняти нудоту і блювання, у деяких жінок можуть початися кровотечі відміни. Спеціальних антидотів не існує, і лікування, отже, повинно бути симптоматичним.

 

Особливості застосування. Анжелік не застосовується як контрацептивний засіб.

При наявності або загостренні якого-небудь із зазначених нижче захворювань/факторів ризику перед початком чи продовженням ЗГТ рекомендується провести індивідуальний аналіз співвідношення користі і ризику препарату.

Венозна тромбоемболія

Результати епідеміологічних і рандомізовано-контрольованих досліджень дають підстави припускати, що замісна гормональна терапія (ЗГТ) може бути пов’язана із зростанням відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто, тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Внаслідок цього, проводячи консультацію при призначенні ЗГТ жінкам з фактором ризику розвитку ВТЕ, варто ретельно зважити співвідношення ризику і користі лікування.

До загальновизнаних факторів ризику розвитку ВТЕ належать: особистий анамнез, сімейний анамнез (випадок ВТЕ у близького родича у відносно ранньому віці може свідчити про генетичну схильність) і ожиріння важкого ступеня. Ризик виникнення ВТЕ також зростає з віком. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.

Ризик виникнення ВТЕ може тимчасово зростати при тривалій іммобілізації, після серйозної планової чи посттравматичної операції або тяжкої травми. Питання про тимчасове припинення ЗГТ варто вирішувати залежно від характеру обставин і тривалості іммобілізації.

Слід негайно припинити лікування з появою симптомів тромботичних порушень або при підозрі на їхнє виникнення.

Артеріальна тромбоемболія

Застосування комбінації кон’югованих естрогенів та медроксипрогестерону ацетату (МПА) для безперервного приймання може бути пов’язане з можливим зростанням ризику розвитку коронарної хвороби серця протягом першого року їх використання і при продовженні лікування не відзначалося ніяких переваг для серцево-судинної системи. Результати клінічного дослідження показали потенційне зниження рівня розвитку коронарної хвороби серця у жінок віком 50-59 років при монотерапії естрогенами, і відсутність загальних переваг у популяції, що досліджувалася, в цілому. Як другий негативний наслідок було виявлено зростання ризику інсульту на 30-40% при монотерапії естрогенами або застосуванні їх у комбінації з МПА. Невідомо, чи ці наслідки також стосуються застосування інших препаратів для ЗГТ або інших способів застосування, відмінних від перорального.

Рак молочної залози

Зростання ризику розвитку раку молочної залози в жінок, які використовували ЗГТ протягом декількох років. Ці факти можуть бути пов’язані з більш ранньою діагностикою, біологічною дією ЗГТ на попередньо існуючі пухлини або поєднанням обох факторів.

Оцінки сукупного відносного ризику виявлення раку молочної залози, надані у більше, ніж 50 епідеміологічних дослідженнях, знаходяться у більшості досліджень у діапазоні 1-2.

Відносний ризик збільшується із тривалістю лікування та може бути нижчим або можливо таким самим про монотерапії естрогенами.

Подібне зростання ризику виявлення раку молочної залози спостерігається, наприклад, із затримкою початку природної менопаузи, прийомом алкогольних напоїв або ожирінням.

Після припинення вживання ЗГТ цей підвищений ризик зникає протягом декількох років.

Відзначається, що пухлини, виявлені у жінок, що застосовують або недавно застосовували ЗГТ, краще диференціюються ніж пухлини, виявлені у жінок, що не застосовували ЗГТ. Дані щодо поширення виявленої пухлини за межі молочної залози не є переконливими.

ЗГТ підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати на радіологічне детектування раку молочної залози.

Рак ендометрію

Тривала монотерапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Можна припускати, що належне включення прогестагенів у схему лікування знижує це й підвищений ризик. Додаткове включення дроспіренону в схему лікування перешкоджає розвитку ендометріальної гіперплазії, що спричиняється естрогенами.

Пухлини печінки

Після застосування гормональних речовин, таких як компоненти, що містяться в препаратах для ЗГТ, у поодиноких випадках спостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше – злоякісних пухлин печінки. В окремих випадках ці пухлини призводили до внутрішньочеревних кровотеч, що ставили під загрозу життя. При болях у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці варто врахувати ймовірність наявності пухлини печінки.

Жовчокам’яна хвороба

Відомо, що естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до розвитку жовчокам’яної хвороби під час лікування естрогенами.

Слабоумство

Існує обмежений доказ того, що прийом гормонів може збільшувати ризик можливого розвитку слабоумства, якщо лікування розпочато у жінок віком 65 років і старше. Ризик можна зменшити, якщо розпочати лікування у ранньому менопаузальному періоді. Невідомо, чи ці факти також стосуються інших препаратів для ЗГТ.

Інші умови

Варто негайно припинити лікування, якщо вперше з’являються мігренеподібні або часті і незвично сильні головні болі, чи при наявності інших симптомів, що, можливо, є попереджувальними ознаками закупорки судин головного мозку.

Не було встановлено загального зв’язку між застосуванням ЗГТ і розвитком клінічної гіпертензії. Повідомлялося про невелике збільшення кров’яного тиску в жінок, що отримують ЗГТ, однак, клінічно значущі випадки підвищення тиску спостерігалися рідко. Проте, якщо в окремих випадках під час ЗГТ розвивається стійка клінічно значуща гіпертензія, слід розглянути можливість відмови від ЗГТ.

В залежності від дози дроспіренону Анжелік має здатність знижувати кров’яний тиск у жінок з підвищеним кров’яним тиском. Може виникнути необхідність у зміні дози антигіпертензивних препаратів, що використовуються. Не очікується відповідних змін кров’яного тиску у жінок з нормальним кров’яним тиском.

У пацієнток з нирковою недостатністю може знижуватися здатність до виведення калію. Було виявлено, що прийом дроспіренону не впливає на концентрацію калію в сироватці у пацієнток з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості. Ризик розвитку гіперкаліємії теоретично можливий тільки в тій групі пацієнток, у яких концентрація калію в сироватці до лікування перебували у верхніх межах контрольного діапазону, і які додатково приймають калійзберігаючі препарати.

При неважких порушеннях функції печінки, в тому числі при різних формах гіпербілірубінемії, таких як синдром Дубіна-Джонсона або синдром Ротора, пацієнткам потрібне ретельне спостереження, а також періодичні перевірки функції печінки. При погіршенні показників функції печінки застосування ЗГТ варто припинити.

При рецидиві холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що спостерігалися вперше під час вагітності або попереднього лікування статевими стероїдними гормонами, необхідно негайно припинити ЗГТ.

Жінки з помірно підвищеним рівнем тригліцеридів потребують особливого спостереження. У подібних випадках використання ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня тригліцеридів, що загрожує ризиком розвитку гострого панкреатиту.

Хоча ЗГТ може впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, зазвичай, немає потреби змінювати терапевтичний режим для діабетиків, які використовують ЗГТ. Проте, жінки, які хворіють на діабет, під час ЗГТ повинні перебувати під пильним спостереженням.

У деяких пацієнток під час ЗГТ можуть розвинутися небажані прояви естрогенної стимуляції, такі як анормальна маткова кровотеча. Часті або персистуальні анормальні маткові кровотечі протягом лікування є показанням для обстеження стану ендометрія.

Під впливом естрогенів фіброзні пухлини матки можуть збільшуватися за розмірами. За подібних обставин лікування слід припинити.

Рекомендується припинити лікування, якщо під час терапії спостерігався рецидив ендометріоз.

При підозрі на наявність пролактиноми перед початком лікування слід виключити ймовірність такого захворювання.

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо в жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При проходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникати перебування на сонці чи ультрафіолетового опромінювання.

Було встановлено, що при застосуванні ЗГТ можуть виникати або загострюватись перелічені нижче стани і захворювання. Хоча не можна впевнено стверджувати, що ці зміни пов’язані із ЗГТ, слід уважно стежити за пацієнтками, що проходять курс ЗГТ і у яких виявлені такі захворювання:

епілепсія;

доброякісна пухлина молочних залоз;

астма;

мігрень;

порфірія;

отосклероз;

системний червоний вовчак;

мала хорея.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити історію хвороби пацієнтки і провести фізикальне обстеження, беручи до уваги протипоказання (розділ “Протипоказання”) і застереження (розділ “Особливості застосування”), і повторювати подібні обстеження періодично. Частота і характер цих обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки, але обстеженню підлягають, як правило, тазові органи, включаючи стандартний аналіз цитології шийки матки, обстеження черевної порожнини, молочних залоз, вимір кров’яного тиску.

Вагітність та лактація.

Анжелік не призначається під час вагітності і лактації. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому Анжелік, слід негайно припинити лікування. Клінічні дані про вплив Анжелік на вагітність відсутні. Результати досліджень, проведених на тваринах, свідчать про несприятливу дію препарату протягом вагітності та лактації. Потенційний ризик для людини невідомий. Результати епідеміологічних досліджень на даний момент не вказують на тератогенну дію комбінацій естрогену/прогестагену при їхньому випадковому прийомі під час вагітності.

Невелика кількість дроспіренону виділяється з материнським молоком.

Вплив на можливість керувати автомобілем і працювати з механізмами

Вплив на можливість керувати автомобілем і працювати з механізмами не виявлений.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Вплив інших лікарських засобів на Анжелік

Зростання кліренсу статевих гормонів внаслідок індукції печінкових ферментів може знизити клінічну ефективність терапії і викликати несвоєчасну кровотечу. Такі властивості індукувати ферменти печінки були виявлені у гідантоїнів, барбітуратів, примідону, карбамазепіну і рифампіцину, наявність цих особливостей також передбачається для окскарбазепіну, топірамату, фелбамату та гризеофульвіну. Механізм цієї взаємодії базується, очевидно, на здатності перелічених препаратів індукувати ферменти печінки. Максимальна індукція ферментів звичайно спостерігається не раніше, ніж через 2-3 тижні, але потім вона може підтримуватися ще принаймні протягом 4 тижнів після припинення приймання препарату.

У поодиноких випадках під час супутнього приймання деяких видів антибіотиків (наприклад, пеніцилінової і тетрациклінової груп) спостерігалося зниження рівня естрадіолу.

Основні метаболіти дроспіренону утворюються без участі цитохром-Р450-залежних систем. Тому малоймовірно, що інгібітори цієї ферментної системи будуть впливати на метаболізм дроспіренону. Проте інгібітори CYP3А4, такі як циметидин, кетоконазол та інші, можуть інгібувати метаболізм естрадіолу.

Надмірне споживання алкоголю під час ЗГТ може призвести до збільшення рівня циркулюючого естрадіолу.

Взаємодія препарату Анжелік з іншими лікарськими засобами

Результати досліджень інгібуючих властивостей in vitro, а також дослідження взаємодії in vivo, проведені за участю добровольців жіночої статі з використанням омепразолу як субстрату-маркера, показали, що дроспіренон не виявляє істотної схильності до взаємодії з метаболізмом інших лікарських засобів.

Фармакодинамічна взаємодія з антигіпертензивними препаратами і не- стероїдними протизапальними препаратами

У жінок, які одночасно приймають Анжелік і антигіпертензивні препарати, може спостерігатися додаткове зниження кров’яного тиску.

Існує ймовірність того, що комбінований прийом препарату Анжелік і нестероїдних протизапальних або антигіпертензивних препаратів збільшує концентрацію калію у сироватці крові. Одночасне використання цих трьох типів препаратів може зумовити невелике збільшення концентрації калію у сироватці, більш виражене у жінок хворих на діабет.

Вплив на результати лабораторних досліджень

Приймання статевих стероїдних гормонів може вплинути на результати певних лабораторних аналізів, в тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитоподібної залози, наднирників та нирок, показники вмісту в плазмі білків-(носіїв), таких як глобулін, що зв’язує статеві гормони і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, а також параметри коагуляції і фібринолізу. Зміни зазвичай залишаються у допустимих межах. Приймання препарату Анжелік не впливає на толерантність до глюкози.

Умови та термін зберігання. Зберігати препарат у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Термін придатносі – 5 років