Зивокс^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: linezolid; (s)-N-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолініл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]-ацетамід;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або жовтий розчин;

склад: 1 мл розчину містить 2 мг лінезоліду;

допоміжні речовини: натрію цитрату дигідрат, кислота лимонна безводна, декстрози моногідрат, натрію гідроксид, кислота соляна, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01X Х08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лінезолід – це синтетичний протимікробний засіб, який належить до класу оксазолідинонів, речовин з антимікробною активністю, активних in vitro відносно аеробних грампозитивних бактерій, деяких грамнегативних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід селективно інгібує синтез білка в бактеріях: він зв’язується з бактеріальними рибосомами і запобігає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S, який є важливим компонентом процесу трансляції.

Постантибіотичний ефект лінезоліду in vitro (PAE) для Staphylococcus aureus становив приблизно 2 год. На експериментальних моделях у тварин PAE in vivo дорівнював 3,6 - 3,9 год для Staphylococcus aureus і Streptococcus pneumoniaе відповідно.

До лінезоліду чутливі мікроорганізми:

грампозитивні аероби Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включаючи глікопептидрезистентні штами), Enterococcus faecium (включаючи глікопептидрезистентні штами), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включаючи метицилінрезистентні штами), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включаючи штами з проміжною чутливістю до пеніциліну і пеніцилінрезистентні штами); Streptococcus pyrogenes, стрептококи групи Viridans, стрептококи групи С.

грамнегативні аероби Pasteurella canis, Pasteurella multocida;

грампозитивні анаероби Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.;

грамнегативні анаероби Bacteroides fragilis, Prevotella spp.;

інші: Chlamydia pneumoniae.

Мікроорганізми з проміжною чутливістю: Legionella spp., Moraxella catarrhalts, Mycoplasma spp. Резистентні мікроорганізми: Neisseria spp., Pseudomonas spp.

Механізм дії лінезоліду відрізняється від механізмів дії антимікробних препаратів інших класів (наприклад аміноглікозидів, бета-лактамів, антагоністів фолієвої кислоти, глікопептидів, лінкозамідів, хінолонів, рифампіцинів, стрептограмінів, тетрациклінів і хлорамфеніколу). Тому перехресної резистентності між лінезолідом і цими препаратами не існує. Лінезолід активний відносно патогенних мікроорганізмів, як чутливих, так і резистентних до цих препаратів. Резистентність відносно лінезоліду розвивається повільно шляхом багатостадійної мутації 23 S рибосомальної РНК і відбувається з частотою менше 1 х 10^-9 - 1 х 10^-11.

Фармакокінетика. Зивокс містить (s)-лінезолід біологічно активний і метаболізується в організмі з утворенням неактивних похідних. Розчинність лінезоліду у воді становить приблизно 3 мг/мл і не залежить від рН у діапазоні 3-9. Середні фармакокінетичні параметри (стандартне відхилення) лінезоліду у здорових добровольців після одноразового і багаторазового (до досягнення стаціонарної концентрації лінезоліду в крові) внутрішньовенного введення наведені в таблиці:

С_mах - максимальна концентрація у плазмі;

С_min - мінімальна концентрація у плазмі;

Т_max - час до досягнення С_max;

AUC* - площа під кривою “концентрація – час”;

t_1/2 - період напіввиведення;

CL - системний кліренс.

SD - стандартне відхилення.

Розподіл. Лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Об’єм розподілу препарату при досягненні рівноважної концентрації у здорової дорослої людини становить у середньому 40 - 50 л, що приблизно дорівнює загальному вмісту води в організмі. Зв’язування з білками крові досягає 31% і не залежить від концентрації.

Метаболізм. Виявлено, що ізоформи цитохрому Р450 (CYP) не беруть участі у метаболізмі лінезоліду in vitro і він не інгібує активності клінічно важливих ізоформ CYP (1A2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1.3А4). Метаболічне окислення морфолінового кільця приводить в першу чергу до утворення двох неактивних похідних карбонової кислоти з незамкнутим кільцем. Метаболіт гідроксіетилгліцин (А) є основним метаболітом у людини і утворюється внаслідок неферментативного процесу. Інший метаболіт - аміноетоксиоцтова кислота (В) утворюється у меншій кількості. Також описані інші “малі” неактивні метаболіти.

Виведення. Лінезолід в основному виводиться із сечею у вигляді метаболіту А (40%), незміненого препарату (30 - 35%) і метаболіту В (10%). Незмінений препарат фактично не визначається у фекаліях; з фекаліями виділяється 6% метаболіту А і 3% метаболіту В.

Фармакокінетика в окремих групах хворих. Кліренс лінезоліду вищий у дітей і знижується зі збільшенням віку.

Фармакокінетика лінезоліду істотно не змінюється у групі пацієнтів старше 65 років.

Відмічені деякі фармакокінетичні відмінності у жінок, які виражались у дещо нижчому об’ємі розподілу, зниженні кліренсу приблизно на 20%, інколи у більш високих концентраціях в плазмі. Оскільки період напіввиведення лінезоліду у жінок і чоловіків істотно не відрізняється, потреби коригувати дозу препарату не виникає.

Для пацієнтів з помірною, середньою та тяжкою нирковою недостатністю коригування дози не потрібно, оскільки немає залежності між кліренсом креатиніну і виведенням препарату через нирки. Оскільки 30% дози препарату виводиться протягом 3 год. гемодіалізу, пацієнтам, які отримують подібне лікування, лінезолід слід призначати після діалізу.

Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з помірною або середньою печінковою недостатністю, у зв’язку з чим немає потреби коригувати дозу препарату.

Фармакокінетика лінезоліду у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчена.

Однак, оскільки лінезолід метаболізується внаслідок неферментативного процесу, то очевидно, що функція печінки істотно не змінює метаболізм лінезоліду.

Показання для застосування. Зивокс показаний для лікування інфекцій, що спричинені чутливими анаеробними і аеробними грампозитивними мікроорганізмами, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:

- нозокоміальна пневмонія;

- позагоспітальна пневмонія;

- інфекції шкіри і м’яких тканин;

- ентерококові інфекції, включаючи спричинені резистентними до ванкоміцину штамами Enterococcus faecalis і faecium.

Спосіб застосування та дози.

Зивокс призначається 2 рази на добу внутрішньовенно. Розчин для інфузій слід вводити протягом 30—120 хв.

Пацієнтів, які почали лікування з парентеральної форми, за клінічними показаннями можна переключити на будь-яку лікарську форму препарату для прийому внутрішньо. У такому разі добір дози не потрібний, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100%.

Дози, що рекомендовані для дорослих та підлітків (12 років і старших):

Дози, що рекомендовані для дітей (до 11 років включно)*:

* - недоношені новонароджені віком до 7 днів (менше 34 тижнів гестації) мають нижчий системний кліренс лінезоліду і більший показник AUC ніж доношені новонароджені та старші діти. Недоношені новонароджені старше 7 днів мають показники кліренсу лінезоліду та AUC подібні як і у доношених та старших дітей.

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Вказівки щодо використання. Внутрішньовенна інфузія здійснюється протягом 30 – 120 хвилин. Не з’єднуйте інфузійні пакети послідовно. Видалити захисну оболонку із фольги безпосередньо перед використанням і протягом приблизно 1 хв. стискувати пакет, щоб впевнитись у відсутності витоку. Якщо пакет протікає, то розчин нестерильний! Залишки невикористаного розчину слід вилити у відходи. Не використовувати частково заповнені упаковки.

Побічна дія. Біль, спазм у животі, здуття, відхилення гематологічних показників та показників функції печінки, діарея, головний біль, кандидомікоз, нудота, зміна смакових відчуттів, блювання, минуща анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія і панцитопенія. Нейропатія (периферична, зорового нерву) зрідка спостерігалася при застосуванні лінезоліду, особливо при перевищенні максимальної рекомендованої тривалості лікування в 28 днів.

Протипоказання. Гіперчутливість до лінезоліду або будь-якого іншого компонента, що входить до складу готової лікарської форми.

Передозування. Про випадки передозування лінезоліду не повідомлялося. У випадку перевищення терапевтичної дози рекомендується симптоматичне лікування поряд із заходами, спрямованими на підтримання рівня клубочкової фільтрації. При гемодіалізі виводиться приблизно 30% дози лінезоліду.

Особливості застосування. Псевдомембранозний коліт різного ступеня тяжкості може розвинутися на фоні застосування майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи лінезолід, що слід враховувати при розвитку діареї у пацієнта, який отримує антибіотикотерапію. У деяких пацієнтів, які отримують лінезолід, може розвинутися минуща мієлосупресія (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія і панцитопенія), що залежить від тривалості терапії. У зв’язку з цим необхідно контролювати показники розгорнутого аналізу крові у пацієнтів які мають підвищений ризик кровотечі, прояви мієлосупресії, які приймають препарати що здатні зменшити кількість гемоглобіну чи кількість тромбоцитів у крові або функціональні властивості тромбоцитів, а також при тривалості лікування лінезолідом більше 2 тижнів.

Застосування в період вагітності та лактації. Адекватні і контрольовані дослідження щодо використання Зивоксу вагітними жінками не проводилися. Зивокс слід застосовувати під час вагітності лише за абсолютними показаннями, тобто коли потенційна користь терапії препаратом перевершує потенційний ризик.

Невідомо, чи проникає лінезолід у грудне молоко жінок, які годують груддю, тому слід виявляти особливу обережність при застосуванні лінезоліду у цієї категорії хворих.

Вплив на здатність керувати автомобілем. Ніякого впливу препарату на здатність керувати автомобілем або використовувати інші механізми не спостерігалося.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Фармацевтична. Зивокс розчин для інфузій сумісний з такими розчинами: 5% розчин декстрози, 0,9% розчин хлориду натрію, розчин Рінгер-лактат для ін’єкцій.

Не слід вводити додаткові компоненти у розчин лінезоліду для інфузій. Якщо лінезолід призначається одночасно з іншими ліками, то кожний препарат повинен вводитись окремо, відповідно до режиму дозування і способу введення.

Зивокс у розчині для інфузій фізико-хімічно несумісний з такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазину гідрохлорид, діазепам, пентамідину ізетіонат, фенітоїн натрію, еритроміцину лактобіонат та триметоприм-сульфаметоксазол. Крім того, розчин хімічно не може бути сумісний з цефтріаксоном натрію.

Фармакодинамічна. Лінезолід є слабким зворотним неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО), тому у деяких пацієнтів препарат може спричинювати помірне посилення пресорної дії псевдоефедрину гідрохлориду і фенілпропаноламіну гідрохлориду. Рекомендується зменшити початкові дози адренергічних препаратів, таких як допамін (або його агоністи) і в подальшому здійснювати титрування дози.

Фармакокінетична

Фармакокінетика лінезоліду не змінюється при одночасному застосуванні азтреонаму і гентаміцину.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 15 – 25 °С в оболонці із фольги до використання. Не зберігати в холодильнику.

Після відкриття вміст пакета слід використати негайно.

Термін придатності - 2 роки.