Уромитексан® 400 mg инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: mesna, натрій-2-меркаптоетансульфонат;

основні фізико-хімічні властивості: безбарвна, прозора рідина, без видимих механічних включень, рН 6,5-8,5, густина 1,045-1,055 г/мл;

склад: 1 мл розчину містить месни 100 мг;

допоміжні речовини: динатрію едетат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТС V03A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Діюча речовина месна є антитоксичною сполукою, що призначена для захисту від уротоксичних побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням оксазафосфоринів.

У багатьох всебічних фармакологічних і токсикологічних дослідженнях показано, що месна не виявляє ніякої власної фармакодинаміки і має низьку токсичність. Фармакологічна і токсикологічна інертність месни при системному застосовуванні і її відмінна антитоксична дія в сечовивідних шляхах і сечовому міхурі зумовлені її фармакокінетичними властивостями.

Месна легко і швидко окислюється у свій основний метаболіт – дисульфід месни (димесну). Дисульфід месни залишається у внутрішньосудинному руслі і швидко транспортується до нирок. В епітелії ниркових канальців дисульфід месни відновлюється до вільної тіолової сполуки – месни, яка вступає в хімічну реакцію з уротоксичними метаболітами оксазафосфоринів, наприклад іфосфамідом (акролеїн і 4-гідрокси-іфосфамід), що призводить до їх детоксикації. Першим етапом у процесі детоксикації є зв’язування месни із 4-гідрокси-іфосфамідом з утворенням уронетоксичного 4-сульфоетилтіоіфосфаміду. Месна також приєднується до подвійних зв’язків акролеїну й інших уротоксичних метаболітів.

У численних дослідженнях на моделі людського ксенотрансплантату або пухлині гризуна, із застосуванням внутрішньовенного та інтраперитонеального способу введення, месна в комбінації з іфосфамідом (при дозах, що перевищували до 20 разів одиничні або багаторазові курси) не виявила впливу на протипухлинну ефективність.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення дози 800 мг, періоди напіврозпаду месни і димесни у крові становлять 0,36 год і 1,17 год, відповідно. Приблизно 32% і 33 % введеної дози виводиться із сечею за 24 год у вигляді месни і димесни, відповідно. Більша частина відновленої дози виводиться протягом 4 год. Плазмовий кліренс месни – 1,23 л/год/кг.

При дозах 2-4 г/м² граничний період напіввиведення іфосфаміду становить приблизно 4-8 год. Тому, для підтримки необхідних рівнів месни в сечовому міхурі протягом часу виведення уротоксичних метаболітів оксазафосфорину потрібне кількаразове введення дози месни.

Показання для застосування.

Уромітексан® показаний як профілактичний засіб для зниження частоти геморагічного циститу, спричиненого оксазафосфоринами (іфосфамід - Холоксан^®, циклофосфамід - Ендоксан^®, трофосфамід - Іксотен^®). Препарат слід завжди призначати при лікуванні Холоксаном^®. При застосуванні Ендоксану^® або Іксотену^® Уромітексан® слід завжди призначати при болюсних (швидке внутрішньовенне введення великих об’ємів) дозах (понад 10 мг/кг маси тіла) оксазафосфоринів і при лікуванні пацієнтів з визначеним ступенем ризику. Основними факторами ризику є: попередня променева терапія ділянки таза, цистит при попередньому лікуванні іфосфамідом, циклофосфамідом і трифосфамідом а також захворювання сечових шляхів в анамнезі.

Спосіб застосування та дози.

Для адекватного захисту пацієнта від уротоксичної дії оксазафосфорину необхідно призначати достатню дозу препарату.

Тривалість застосування Уромітексану® повинна відповідати тривалості лікування оксазафосфорином і часу, необхідному для зниження концентрації метаболітів оксазафосфорину в сечі до нетоксичних рівнів. Звичайно це відбувається протягом 8-12 год після закінчення введення оксазафосфорину, але може і варіювати залежно від схеми його застосування.

Діти

Безпека й ефективність застосування месни для лікування дітей не встановлена.

Для захисту цієї групи пацієнтів, що відрізняється, як правило, більш частим сечовипусканням, можливо, буде потрібним скорочення інтервалів між дозами і/або збільшення кількості окремих доз.

Пацієнти похилого віку

У клінічних дослідженнях месни кількість пацієнтів у віці 65-и років і старше була недостатньою для визначення їхньої відповідної реакції у порівнянні з більш молодшими суб’єктами. Загалом, враховуючи більшу частоту випадків послаблення печінкової, ниркової або серцевої функції, а також наявність супутніх захворювань та застосування іншої лікарської терапії, дози Уромітексану® для пацієнтів цієї групи слід підбирати з обережністю. Однак, співвідношення з оксазафосфорином повинно залишатися незмінним.

Пацієнти з високим ступенем ризику

Пацієнти з ушкодженим епітелієм сечових шляхів внаслідок попереднього лікування оксазафосфоринами або опромінення ділянки таза, а також пацієнти, які недостатньо захищені при застосуванні стандартних доз Уромітексану®, наприклад із захворюваннями сечових шляхів в анамнезі: дозу, що становить 40 % від дози оксазафосфорину, слід вводити з інтервалами менше 4 год, і/або збільшити кількість доз.

Якщо не призначено інакше, дорослим Уромітексан® звичайно вводять внутрішньовенно в дозі, що становить 20 % від дози оксазафосфорину, під час 0 (час введення оксазафосфорину), а потім через 4 год і через 8 год.

Приклад введення Уромітексану® при ін’єкції оксазафосфорину:

Клінічний досвід застосування Уромітексану® при лікуванні дітей свідчить про те, що в окремих випадках препарат доцільно вводити з більш короткими інтервалами (наприклад кожні 3 год, при цьому загальна доза месни дорівнює 60 % дози оксазафосфорину).

При дуже високих дозах цитостатичної терапії оксазафосфорином (наприклад перед трансплантацією кісткового мозку) загальна доза месни може бути збільшена до 120-160 % дози оксазафосфорину. Після введення 20 % загальної дози месни (відносно загальної дози оксазафосфорину) на початку відліку часу, розраховану дозу, що залишилася, рекомендується вводити безперервно внутрішньовенно протягом 24 годин за допомогою перфузора. Альтернативно Уромітексан® можна вводити у вигляді інтермітуючих (переривчастих) болюсних ін’єкцій: дорослим – 3 x 40 % (під час 0, 4, 8 год) або 4 x 40 % (під час 0, 3, 6, 9 год) відповідно. Дітям, через більш часте сечовипускання, болюсні ін’єкції месни завжди повинні вводитися з 3-годинними інтервалами (наприклад по 20 % під час 0, 3, 6, 9, 12 год).

Замість болюсних ін’єкцій можна застосовувати короткочасні інфузії тривалістю 15 хв.

Було показано, що при безперервних інфузіях Холоксану, після болюсної ін’єкції 20 % дози месни (відносно дози Холоксану) на початку відліку часу (початок інфузії, час 0), доцільно вводити до 100 % дози месни від дози Холоксану у вигляді 24-годинної інфузії і продовжувати уропротекцію протягом наступних 6–12 год після закінчення вливання Холоксану.

Приклад введення Уромітексану® при 24-годинній інфузії Холоксану:

Побічна дія.

Оскільки Уромітексан® застосовується в комбінації з оксазафосфоринами або у комплексній хіміотерапії, що включає оксазафосфорин, важко відрізнити побічні реакції, що можуть бути спричинені месною, від тих, що зумовлені введенням супутньої цитотоксичної речовини.

· Деякі, побічні ефекти, про які часто повідомляється в клінічних дослідженнях, такі як лейкопенія, гранулоцитопенія, анемія, алопеція і пневмонія, не є обґрунтовано асоційованими із внутрішньовенним або пероральним введенням месни, а зумовлені дією супутніх цитотоксичних лікарських засобів.

· Іншими побічними ефектами, які часто зустрічаються в клінічних дослідженнях і/або безпосередніх повідомленнях, і обґрунтовано зв’язані з внутрішньовенним чи пероральним застосуванням месни, є нудота, блювання, метеоризм, діарея, запор, біль у животі, анорексія, грипоподібні реакції, пропасниця, озноб, припливи крові, кашель, фарингіт, запаморочення, сонливість, головний біль, біль у попереку, артралгія.

· Повідомлялося про окремі, частково зв’язані з органами, реакції підвищеної чутливості (гіперергічні реакції), такі як зменшення числа тромбоцитів, реакції на шкірі і слизовій оболонці різної локалізації і тяжкості (висипи, свербіж, почервоніння, утворення пухирців), місцевий набряк тканини (уртикарний набряк), кон’юнктивіт, окремі випадки падіння артеріального тиску, підвищення частоти пульсу понад 100 ударів у хвилину (тахікардія) і збільшення частоти дихання (тахіпное) внаслідок тяжких гострих реакцій підвищеної чутливості (анафілактоїдні реакції), гіпертензія, підвищення сегменту ST, міалгія, а також тимчасове підвищення функції печінки в деяких пробах (трансамінази).

· Мали місце окремі випадки подразнення вен у місці ін’єкції.

· У здорових добровольців при разових внутрішньовенних дозах 60-70 мг/кг відзначалися такі побічні ефекти: нудота, блювання, біль у животі, діарея, головний біль, відчуття втоми, біль у кінцівках і суглобах, втрата енергії типу крайньої стомленості і слабості, депресія, роздратованість, висипи, гіпотензія і тахікардія.

· У клінічних дослідженнях брали участь пацієнти віком 65 років і старше, але ні про які специфічні для даної вікової групи побічні реакції, не повідомлялося.

Протипоказання.

Уромітексан® протипоказаний пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до месни, інших тіолових сполук а також до будь-якого компонента препарату.

Передозування.

Передозування може призводити до посилення побічних реакцій. Специфічний антидот для месни невідомий. У зв’язку з можливістю розвитку анафілактоїдних реакцій, повинні бути забезпечені умови для надання екстренної медичної допомоги.

Особливості застосування.

У пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, які лікувалися Ендоксаном і месною, відзначалася більш висока частота розвитку реакцій підвищеної чутливості. Спостерігалися реакції на шкірі і слизових оболонках (висипи, кропив’янка, екзантема, енантема), підвищення печінкових трансаміназ і неспецифічні загальні симптоми типу пропасниці, стомлення, нудоти і блювання. Також спостерігалися окремі циркуляторні реакції з гіпотензією і тахікардією. Тому захист сечових шляхів за допомогою Уромітексану® у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями рекомендується проводити лише після ретельного зваження очікуваної користі проти потенційного ризику і під медичним спостереженням.

Уромітексан® призначений для зменшення ризику розвитку геморагічного циститу, спричиненого оксазафосфорином. Він не запобігає і не полегшує ніякі інші побічні реакції або токсичні впливи, пов’язані з лікуванням оксазафосфорином.

За допомогою Уромітексану® не можна запобігти розвитку геморагічного циститу у всіх пацієнтів. Необхідно досліджувати ранкові зразки сечі на наявність гематурії (доказ присутності еритроцитів у сечі за допомогою мікроскопа) протягом декількох днів до початку лікування оксазафосфорином. У разі виникнення гематурії під час застосування Уромітексану з оксазафосфорином відповідно до рекомендованої схеми дозування, залежно від тяжкості гематурії можливе зменшення дози або відміна терапії оксазафосфорином.

Застосування при вагітності і під час лактації

Оскільки Уромітексан® застосовується як антитоксичний засіб в рамках цитостатичної терапії з оксазафосфоринами, можливість його застосування під час вагітності і в період годування груддю регламентується критеріями для цього типу цитостатичної терапії.

Вагітність

Ніяких адекватних і належним образом контрольованих досліджень на вагітних не проводилося. В експериментах на тваринах не виявлено будь-яких доказів ембріотоксичного або тератогенного впливу месни. Оскільки за допомогою досліджень репродуктивності на тваринах не завжди можна передбачити реакцію у людини, цей лікарський засіб можна застосовувати під час вагітності лише за суворими показаннями.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяються месна і димесна в молоко матері. У зв’язку з тим, що багато лікарських засобів виділяються в молоко матері і з урахуванням потенційної можливості розвитку побічних реакцій, що спричинені месною у грудних дітей, необхідно зробити вибір між припиненням грудного вигодовування і відміною препарату, при цьому беручи до уваги важливість лікарського засобу для матері.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Уромітексан® не впливає на системну дію оксазафосфорину. У клінічних дослідженнях було показано, що підвищені дози месни не зменшують гостру токсичність, підгостру токсичність, лейкоцитарну активність та імуносупресорну ефективність оксазафосфоринів. В експериментах на тваринах із застосуванням іфосфаміду і циклофосфаміду на ряді пухлин також продемонстровано, що месна не заважає їх протипухлинній дії.

Уромітексан® також не впливає ні на протипухлинну ефективність інших цитостатиків (наприклад доксорубіцину, BCNU, метотрексату, вінкристину), ні на терапевтичний вплив інших лікарських засобів, таких як глюкозиди дигіталісу.

При лікуванні Уромітексаном® можуть мати місце хибнопозитивні реакції в тестах на кетонові тіла, а також хибнопозитивні або хибнонегативні реакції в тестах на наявність еритроцитів у сечі. Кольорова реакція на кетони - скоріше червоно-фіолетове, ніж фіолетове забарвлення; воно менш стійке і відразу ж зникає при додаванні крижаної оцтової кислоти. Для точного визначення наявності еритроцитів у сечі рекомендується проводити мікроскопію сечі.

Месна несумісна in vitro з цисплатином, карбоплатином і азотною гірчицею.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при кімнатній температурі (15 °С – 30 °С ).

Термін придатності - 5 років.

Не застосовувати препарат після закінчення зазначеного на упаковці терміну придатності.