Гливек инструкция, аналоги и состав

Показания:	• Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для кого трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;• лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або фазі бластної кризи;• у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;• як монотерапія у дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;• лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);• лікування дорослих з гіпереозинофілічним синдромом (ГЕС) та/або хронічною езозинофілійною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFR;Ефект від застосування Глівеку при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.Показаний також для:• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестінальними стромальними пухлинами (ГІСТ);• ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестінальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною вибухаючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та у дорослих пацієнтів з рецидивуючою і/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), яки не можуть бути видалені хірургічним шляхом.
Форма випуска:	Капсули по 100 мг № 120 (12х10) у блістерах
Производитель, страна:	Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія
Действующее вещества:	1 капсула містить100 мг іматинібу у формі мезилату
МНН:	Imatinib - Иматиниб
Регистрация:	UA/1067/02/01з 06.09.2011 по 06.09.2016. Приказ 59 від 31.01.2012
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01X Другие противоопухолевые препараты L01XE Ингибиторы протеинкиназы

Склад:

діюча речовина: іmatinib;

1 капсула містить100 мг іматинібу у формі мезилату;

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, желатин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори протеїн-кінази. Код АТС L01X Е01.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для кого трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;
• лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або фазі бластної кризи;
• у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph⁺-ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
• як монотерапія у дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph⁺-ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;
• лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);
• лікування дорослих з гіпереозинофілічним синдромом (ГЕС) та/або хронічною езозинофілійною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;

Ефект від застосування Глівеку при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестінальними стромальними пухлинами (ГІСТ);
• ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестінальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;
• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною вибухаючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та у дорослих пацієнтів з рецидивуючою і/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), яки не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату.

Спосіб застосування та дози.

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами.

Препарат застосовують внутрішньо під час їжи, запиваючи великою кількістю води для мінімізації ризику гастроінтестинальних ускладнень Препарат у дозах 400 – 600 мг застосовують 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т.ч. дітей), які не можуть ковтнути капсулу, її вміст можна розчинити у 1 склянці води або яблучного соку. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки необхідно негайно вимити.

Дози при ХМЛ у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), у хронічній фазі становить 400 мг/добу та для пацієнтів у фазі бластної кризи та фазі акселерації - 600 мг/добу.

Хронічна фаза ХМЛ диференціюється за наступними критеріями: бластні форми < 15 % у крові та кістковому мозку, базофіли у периферичній крові < 20 %, тромбоцити > 100 х 10⁹/1.

Фаза акселерації диференціюється наявністю одного з наступних показників; бластні форми ≥ 15 % але < 30 % у крові та кістковому мозку, бласти плюс промієлоцити > 30 % у крові чи у кістковому мозку (дає < 30 % бластів), базофіли у переферичнії крові ≥ 20 %, тромбоцити <100 х 10⁹/1 не зв’язані з лікуванням.

Фаза бластної кризи диференціюється наявністю бластів ≥ 30 % у крові та кістковому мозку або наявністю некістковомозкових хвороб за виключенням гепатоспленомегалії.

Лікування повинно тривати до того часу, поки спостерігається клінічний ефект. Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчений.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг у пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної дози 800 мг (призначають по 400 мг двічі на добу) у пацієнтів із захворюванням у фазі акселерації або у фазі бластної кризи може бути розглянутим за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, що не пов’язані з основним захворюванням, і при наступних станах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді, або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози для дітей

Дози для дітей базуються на визначенні площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації відповідно рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (доза не має перевищувати 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або добову дозу можна розподілити на 2 прийоми ­­– зранку та ввечері. Рекомендована доза базується на дослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатричних хворих. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

При відсутності у дітей серйозних побічних реакцій і серйозних, пов’язаних з лейкемією, нейтропенії або тромбоцитопенії доза поступово може збільшуватися з 340 мг/м² у день до 570 мг/м² у день (доза не має перевищувати 800 мг) у наступних випадках: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози при Ph⁺-ГЛЛ

Рекомендована доза препарату для пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph⁺-ГЛЛ) становить 600 мг/добу. Пацієнти повинні підлягати пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

Схема лікування: Глівек ефективний та безпечний у дозі 600 мг/день у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримуючий хіміотерапії для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph⁺-ГЛЛ). Тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція Глівеку мала більш виражений результат.

У дорослих пацієнтів з рецидивом захворювання або якщо Ph⁺-ГЛЛ важко піддається лікуванню, застосовують препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечним та ефективним, та може тривати, поки є прогресування захворювання.

Дози при МДС/МПЗ

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ)становить 400 мг/добу.

Дози при ГЕС та ХЕЛ

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг/добу.

Збільшення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування може тривати, поки є покращання стану пацієнта.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

Питання про збільшення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Тривалість лікування: лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує.

Рекомендована доза Глівеку для ад’ювантнії терапії дорослих пацієнтів при резекції ГІСТ становить 400 мг/добу. Оптимальна тривалість лікування не встановлена.

Дози при (DFSP)

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з дерматофібросаркомами (DFSP) становить 800 мг/добу.

Корекція дози при появі побічних реакцій

Негематологічні побічні реакції.

Якщо при застосуванні Глівеку з’являються важкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до з’ясування причин виникнення реакцій. Лікування може бути поновлено після з’ясування та уникнення причин, які спровокували виникнення побічних реакцій.

При рівні білірубіну більш ніж у 3 рази вищому за верхню межу норми або підвищенні рівня печінкових трансаміназ більш ніж у 5 рази за верхню межу норми, то слід припинити застосування Глівеку до зниження рівня білірубіну < 1,5 раза за верхню межу норми а рівня трансаміназ до < 2,5 раза за верхню межу норми, після цього лікування може бути продовжене у знижених добових дозах. У дорослих пацієнтів дозу необхідно зменшити від 400 мг до 300 мг або від 600 мг до 400 мг, або від 800 мг до 600 мг, у дітей - від 340 до 260 мг/м²/на добу.

Гематологічні побічні реакції.

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці (див. табл. 1):

Таблиця 1

ГЕС/ХЕЛ (початкова доза 100 мг)	АНС < 1 х 109/л і/або тромбоцити < 50 х 109/л	Зупинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1,5 х 109/л і/або тромбоцити ≥75 х 109/л. Продовжити лікування Глівеком таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.
Хронічна фаза ХМЛ, МДС/МПЗ і ГІСТ (початкова доза 400 мг) ГЕС/ХЕЛ (у дозі 400 мг)	АНС < 1 х 109/л і/або тромбоцити < 50 х 109/л	Зупинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1,5 х 109/л і/або тромбоцити ≥75 х 109/л. Продовжити лікування Глівеком таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. У випадку рецидиву АНС < 1 х 109/л і / або тромбоцити      < 50 х 109/л, повторити крок 1 та продовжити застосування Глівеку у дозі 300 мг.
Хронічна фаза ХМЛ у дітей (дози до 340 мг/м²)	АНС < 1 х 109/л і/або тромбоцити < 50 х 109/л	Припинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1,5 х 109/л і/або тромбоцити ≥75 х 109/л. Продовжити лікування Глівеком таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. У випадку рецидиву АНС < 1 х 109/л і / або тромбоцити    < 50 х 109/л, повторити крок 1 та продовжити застосування Глівеку у дозі до 260 мг/м2.
Фаза акселерації ХМЛ та бластна криза, та Ph+-ГЛЛ (початкова доза 600 мг)	аАНС < 0,5 х 109/л і/або тромбоцити < 10 х 109/л	Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу Глівеку до 400 мг. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшуємо далі до 300 мг. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1 х 109/л і тромбоцити ≥ 20 х 109/л, потім продовжити лікування у дозі 300 мг.
Фаза акселерації ХМЛ та бластна криза у дітей (початкова доза 340 мг/м2)	аАНС < 0,5 х 109/л і/або тромбоцити < 10 х 109/л	Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу Глівеку до 260 мг/м2. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшуємо далі до 200 мг/м2. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1 х 109/л і тромбоцити ≥ 20 х 109/л, потім продовжити лікування у дозі 200 мг/м2.
DFSP ( у дозі 800 мг)	АНС < 1 х 109/л і/або тромбоцити < 50 х 109/л	Зупинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1,5 х 109/л і тромбоцити ≥75 х 109/л. Продовжити лікування Глівеком у дозі 600 мг. У випадку рецидиву АНС < 1 х 109/л і / або тромбоцити < 50 х 109/л, повторити крок 1 та продовжити застосування Глівеку у дозі 400 мг.
АНС – абсолютне нейтрофільне число арезультат після одного місяця лікування

Застосування дітям: немає досвіду лікування дітей з ХМЛ віком до 2 років. Існує обмежений досвід лікування дітей з Ph⁺-ГЛЛ та дуже обмежений досвід при лікуванні дітей з МДС/МПЗ і DFSP. Немає досвіду лікування дітей та підлітків з ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ.

Печінкова недостатність: іматиніб метаболізується, головним чином, у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

Класифікація печінкової недостатності.

Печінкова недостатність	Печінкові функціональні тести
Легка	Загальний білірубін: 1,5 ВМН АСТ: > ВМН (може бути нормальною або < ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)
Помірна	Загальний білірубін: > 1,5–3 ВМН АСТ: деяка кількість
Тяжка	Загальний білірубін: > 3–10 ВМН АСТ: деяка кількість

ВМН – верхня межа норми

АСТ – аспартат амінотрансферази.

Ниркова недостатність:

іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. Пацієнтам з легкою і помірною нирковою недостатністю (кліренс креатинину 20-59 мл/хв) необхідно як початкову дозу застосовувати мінімальну ефективну дозу 400 мг на добу. Існує дуже обмежений досвід лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатинину <20 мл/хв), або тим, кому проводять діаліз. Лікування таких пацієнтів також розпочинають з мінімальної ефективної дози 400 мг на добу. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується ретельний нагляд за пацієнтом. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити при непереносимості препарату, або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку фармакокінетика Глівеку не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали понад 20 % пацієнтів віком 65 років і старших, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату в осіб літнього віку відсутні.

Побічні реакції.

У пацієнтів з ХМЛ або ГІСТ злоякісними пухлинами існує загроза розвитку побічних реакцій, які важко оцінити та пов'язати з перебігом хвороби, її прогресуванням або з призначенням великої кількості лікарських засобів.

Глівек зазвичай добре переноситься пацієнтами з ХМЛ.

Була визначена частота виникнення ускладнень: дуже часто (>1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Інфекції та інвазії

Нечасто

Оперізувальний герпес, герпес симплекс, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечових шляхів, гастроентерит, сепсис

рідко

Грибкові інфекції

З боку крові та лімфатичної системи

дуже часто

Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія

часто

Панцитопенія, фебрильної нейтропенії

нечасто

Тромбоцитемія, лімфопенія, пригничення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія

рідко

Гемолітична анемія

Порушення метаболізму та харчування

часто

Анорексія

нечасто

Гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія

рідко

Гіперкаліємія, гіпомагніємія

Психічні розлади

часто

Безсоння

нечасто

Депресія, зниження лібідо, тривога

рідко

Сутінковий стан

Неврологічні порушення

дуже часто

Головний біль2

часто

Запаморочення, парестезії, порушення смаку, гіпестезія

нечасто

Мігрень, сонливість, непритомність, периферична невропатія, погіршення пам'яті, попереково-крижовий радикуліт, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у мозок

рідко

Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва

Офтальмологічні порушення

часто

Набряк повік, посилення сльозотечі, геморагії у кон'юнктиву, кон'юнктивіт, сухість очей, погіршення зору

нечасто

Подразнення очей, біль в очах, орбітальні набряки, крововилив у склери, кровотеча у сітківку, блефарит, макулярний набряк

рідко

Катаракта, глаукома, набряк диску зорового нерва

Слухові та вестибулярні порушення

нечасто

Запаморочення, шум у вухах, зниження слуху

Серцево-судинні порушення4

часто

Припливи, геморагії

нечасто

підсилене серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легенів, артеріальна гіпертензія, гематоми, холодні кінцівки, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно

рідко

Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, ексудативний перикардит

Порушення з боку органів дихання, органів грудної клітки, середостіння

часто

Задишка, носова кровотеча, кашель

нечасто

Плевральний випіт5, фаринголарингеальний біль, фарингіт

рідко

Плевральний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легенева кровотеча

Порушення з боку ШКТ

дуже часто

Нудота, діарея, блювання, розлади шлунка, абдомінальний біль

часто

Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит

нечасто

Стоматит, виразки слизової оболонки рота, кровотечі шлунково-кишкового тракту, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання з домішками крові, хейліт, дисфагія, панкреатит

рідко

Коліт, непрохідність кишечнику, запальні захворювання кишечнику

Порушення з боку печінки та жовчовивідної системи

часто

Підвищення печінкових ферментів

нечасто

Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця

рідко

Печінкова недостатність, некроз печінки

Порушення з боку шкіри та підшкірна клітковина

дуже часто

Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висип

часто

Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації

нечасто

Гнійничковий висип, забиття, посилене потовиділення, кропив'янка, екхімози, підвищена схильність до появи синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, оніхоклазія, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозний висип

рідко

Гострий гарячковий нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), знебарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярний висип, мультиформна еритема, лейкоцитопластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустулез (AGEP)

Порушення з боку кістково-м`язової системи та сполучної тканини

дуже часто

М'язові спазми та судоми, м'язово-скелетні болі, включаючи біль у м'язах, біль у суглобах, кістковий біль

часто

Припухлість суглобів

нечасто

Скутість м'язів та суглобів

рідко

Слабкість, артрит, гострий некроз скелетних м'язів/міопатія

Порушення з боку нирок та сечовивідної системи

нечасто

Гостра ниркова недостатність, біль у нирках, гематурія, часте сечевиділення

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

нечасто

Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагії, менструальні дисфункції, статеві дисфункції, біль у сосках молочних залоз, збільшення грудей, набряк мошонки

рідко

геморагії жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника

Ускладнення загального характеру та реакції у місці введення

дуже часто

Затримка рідини та набряки, втома

часто

Слабкість, гіпертермія, анасарка, озноб, тремтіння

нечасто

Біль у грудях, загальне нездужання

Порушення під час досліджень

дуже часто

Збільшення маси тіла

часто

Зниження маси тіла

нечасто

Збільшення рівня креатинину крові, збільшення креатинфосфокінази у крові, збільшення лактатдегідрогенази у крові, збільшення рівня лужної фосфатази у крові

рідко

Збільшення рівня амілази крові

1 Найчастіше пневмонія була зафіксована у пацієнтів з видозміненим ХМЛ і у пацієнтів з ГІСТ.
2 Головний біль найчастіше відмічався у пацієнтів з ГІСТ.
3 На основі пацієнт-віку порушення з боку серця, включаючи застійну серцеву недостатність, найчастіше спостерігалися у хворих з видозміненим ХМЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.
4 Припливи, кровотеча (гематома, кровотеча) були найбільш поширені у пацієнтів з ГІСТ, у пацієнтів з видозміненим ХМЛ (CML-AP і CML-BC) були найпоширенішими кровотеча (гематома, кровотеча).
5 Плевральний випіт найчастіше відмічався у пацієнтів з ГІСТ і у пацієнтів з видозміненим ХМЛ CML (CML-AP і CML-BC), ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.

6 +7 Біль у животі і шлунково-кишкові кровотечі найчастіше спостерігаються пацієнтів з ГІСТ.
8 Повідомлялося про деякі летальні випадки у результаті печінкової недостатності та некрозу печінки.
9 Кістково-м'язовий біль та пов'язані з ним події частіше спостерігаються у пацієнтів з ХМЛ ніж у пацієнтів з ГІСТ.

Наступні типи реакцій було зареєстровано на основі постмаркетингового досвіду застосування Глівеку. Вони включають у себе спонтанні звіти, а також повідомлення про серйозні побічні реакції, які були отримані у ході проведених або триваючих досліджень, а також у рамках програми розширеного доступу. Оскільки невідома величина групи хворих, у якій спостерігались побічні ефекти, не завжди є можливість правильно оцінити їх частоту або встановити причинний зв'язок з прийомом іматинібу.

Таблиця 3

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)
невідомо	Кровотечі у пухлини/некроз пухлини
Порушення з боку імунної системи
невідомо		Анафілактичний шок
Неврологічні порушення
невідомо			Набряк мозку
Серцево-судинні порушення
невідомо				Перикардит, тампонада серця, тромбоз/емболія
Порушення з боку органів дихання, органів грудної клітки, середостіння
невідомо					Гостра дихальна недостатність1, інтерстиціальні захворювання легень
Порушення з боку ШКТ
невідомо						Ілеус/кишкова непрохідність, перфорація шлунково-кишкового тракту, дивертикуліт
Офтальмологічні порушення
невідомо							Геморагії у склоподібне тіло
Порушення з боку шкіри та підшкірна клітковина
невідомо								Долонно-підошовна еритродизестезія
невідомо								Ліхеноїдний кератоз, червоний плескатий лишай
невідомо								Токсичний епідермальний некроліз
Порушення з боку кістково-м`язової системи та сполучної тканини
невідомо									Аваскулярний некроз/некроз стегнової кістки

¹ Фатальні випадки були зареєстровані у пацієнтів із запущеними захворюваннями, тяжкими інфекціями, вираженою нейтропенією та з іншими серйозними захворюваннями.

Відхилення лабораторних показників

Гематологія

Розвиток цитопенії, нейтропенія та тромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіх дослідженнях при отриманні хворими високих доз ≥ 750 мг (фаза І досліджень) препарату. Розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання – у хворих з уперше діагностованою ХМЛ, цитопенія була частіше, ніж у хворих з іншими типами ХМЛ. Частота нейтропеній ІІІ-ІV ступенів (ANC < 1,0х10⁹ /л) та тромбоцитопеній (кількість тромбоцитів < 50х10⁹/л була в 4-6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59-64 % та 44-63 % для нейтропенії та тромбопенії відповідно) порівняно з вперше виявленою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % для нейтропенії і 8,9 % для тромбопенії). При уперше виявленій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІV ступеня  (ANC <0,5х10⁹ /л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10х10⁹/л) спостерігалась у 3,6 % і < 1 % хворих відповідно. Середня тривалість нейтропенії та тромбоцитопенії варіювала відповідно від 2 до 3 та від 3 до 4 тижнів. Анемія ІІІ та IV ступеня тяжкості спостерігалась у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів з неоперабельними і/ або метастатичними ГІТС, і, можливо, була пов'язана з гастроінтестинальними та інтратуморальними кровотечами у деяких пацієнтів. Нейтропенія ІІІ та IV ступеня тяжкості спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, та тромбоцитопенія ІІІ ступеня спостерігалася у 0,7 % пацієнтів. Тромбоцитопенія IV ступеня не спостерігалась у жодного з пацієнтів. Зменшення числа лейкоцитів  та нейтрофілів спостерігалося головним чином протягом перших 6 тижнів лікування, у подальшому ці показники залишались відносно стабільними.

Біохімія

Виражене підвищення рівня трансаміназ (<5 %) чи білірубіну (<1 %) спостерігались у хворих з ХМЛ) і зазвичай контролювалося зниженням дози препарату або тимчасовим припиненням лікування (середня тривалість таких перерв становила приблизно 1 тиждень). При змінах показників функції печінки лікування доводилось припиняти десь у 1 % хворих з ХМЛ. У пацієнтів з ГІТС, підвищення концентрації АЛТ (аланінамінотрансферази) ІІІ та IV ступеня у сироватці крові спостерігалось у 6,8 % випадків та підвищення концентрації АСТ (аспартатамінотрансферази) ІІІ та IV ступеня тяжкості у сироватці крові спостерігалось у 4,8 % випадків. Підвищення рівня білірубіну спостерігались у <3 % хворих.

Проте один хворий у фазі акселерації помер від гострої печінкової недостатності, можливо, це було пов`язано з взаємодією Глівеку з високою дозою парацетамолу.

Передозування.

Дані щодо перевищення терапевтичних доз обмежені. У випадку передозування хворого потрібно обстежити та лікувати симптоматично.

Передозування у дорослих

У хворих, які отримали дозу від 1200 мг до 1600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до 10 днів), мали місце: нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м’язовий спазм, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

У хворих, які застосували дозу від 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, гастроінтестинальний біль.

У хворих, які застосували дозу 6400 мг (одноразово): повідомлялося про один випадок, при якому у пацієнта спостерігалася нудота, блювання, біль у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення рівня трансаміназ.

У хворих, які застосували дозу від 8 г до 10 г (одноразово): повідомлялося про блювання та гастроінтестинальний біль. 

Передозування у дітей

У хворого хлопчика 3-х років, який застосував дозу 400 мг, мали місце нудота, блювання, діарея та анорексія, у другого хлопчика 3-х років, який застосував дозу 980 мг, відмічалося зниження кількості лейкоцитів та діарея.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає ніяких відповідних даних щодо застосування Глівеку вагітним жінкам. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Глівек не слід застосовувати під час вагітності, за винятком життєвих показань. У разі необхідності застосування під час вагітності пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування.

Годування груддю

Глівек може проникати у молоко людини. Дослідження у 2 випадках застосування Глівеку при годуванні груддю показали, що препарат або його метаболіти можуть потрапляти у грудне молоко. Тому жінкам, які приймають Глівек, необхідно припинити годування груддю.

Діти.

Безпека і ефективність застосування Глівеку дітям не встановлена. На сьогодні існують лише обмежені дані, які є недостатніми, щоб рекомендувати застосування препарату дітям.

Особливостi застосування.

Терапію препаратом мають проводити лікарі, які мають досвід лікування пацієнтів з ХМЛ або злоякісними пухлинами строми органів відповідно.

У дорослих ефективність застосування Глівеку основується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних відповіді на лікування при ХМЛ без прогресування хвороби, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних відповіді при Ph⁺-ГЛЛ, МДС/МПЗ та гематологічних даних відповіді при ГЕС/ХЕЛ, та на об’єктивної відповіді на лікування у дорослих пацієнтів з позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ), та при ДФСП та прирецидивуючий ГІСТ при ад’ювантній терапії. Досвід застосування Глівеку у пацієнтів з МДС/МПЗ, асоційованих з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα, дуже обмежений. Винятком є вперше діагностована хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ). Даних контрольованих клінічних досліджень щодо підвищення рівня виживання при вказаних захворюваннях немає.

Глівек слід приймати під час їди, запиваючи 1 склянкою води, щоб звести до мінімуму ризик ураження травного тракту.

Якщо Глівек призначають з іншими препаратами, які індукують CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, або Hypericum perforatum) це може значно зменшити дію препарату, потенційно збільшуючи ризик неотримання відповіді на лікування, також має значення потенційний ризик виникнення взаємодій між лікарськими засобами. Таким чином, супутнього застосування потужних індукторів CYP3A4 і Іматинібу слід уникати.

У пацієнтів з гіпотиреозом після тиреоїдектомії, яки застосовують замісну терапію левотироксином, слід ретельно контролювати рівень ТТГ.

Метаболізм Глівеку здійснюється в основному у печінці, і лише 13 % метаболізується через нирки. Тривалість дії Глівеку може збільшуватися у разі порушення функції печінки, тому Глівек слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки та печінковою недостатністю. Оскільки на цей час немає даних щодо клінічних випробувань при застосуванні Глівеку у пацієнтів з порушеною функцією печінки, ніяких спеціальних рекомендацій відносно дозування немає. Глівек не призначають пацієнтам з вираженою печінковою недостатністю за винятком тих випадків, коли це необхідно за житевими показаннями. У цьому випадку слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові (рівні лейкоцитів) та печінкових ферментів. Мало місце виникнення некрозу печінки.

При комбінованій терапії Глівеку з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів у пацієнтів з Ph⁺-ГЛЛ спостерігалися прояви транзиторного порушення функції печінки у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували Глівек. Тому рекомендується регулярно перевіряти вагу пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення ваги слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючи та терапевтичні заходи. У клінічних дослідженнях спостерігалося кілька таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з серцево-судинними хворобами в анамнезі.

У хворих з гіпереозинофілічним синдромом (HES) спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, яки були пов’язані з терапією Глівеком. Ці явища мали місце при застосуванні системних стероїдів на фоні застосування іматинібу. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Порушення на ЕКГ у хворих з МДС/МПД потрібно розглядати як пов’язані з високими рівнями еозинофілів. Якщо спостерігаються патологічні реакції, можливі рекомендації профілактичного застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

У ході дослідженнь у пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичним ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні предраспологаючі фактори (наприклад, розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові) які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ кровотечами. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення у всіх хворих з кровотечею.

Лабораторні тести.

Під час терапії Глівеком необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування Глівеком пацієнтів з хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії і тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи  порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування Глівеком у випадку виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують Глівек, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза). При відхиленні лабораторних показників слід припинити терапію Глівеком і/або зменшенням дози препарату.

Печінкова недостатність.Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, при порушенні її функції може мати місце посилення активності Глівеку, тому його слід застосовувати з обережністю з мінімальної початкової дози препарату пацієнтам з порушенням функції печінки.

Ниркова недостатність. Оскільки нирковий кліренс Глівеку незначний, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу організму не очікується. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується бути обережними.

Глівек та його метаболіти його метаболіти екскретуються через нирки в незначній кількості. Кліренс креатиніну, як відомо, знижується залежно від віку, але вік істотно не впливає на кінетику Глівеку. Однак, оскільки у пацієнтів з порушеною функцією нирок клінічні випробування не проводилися, ніяких спеціальних рекомендації відносно підбору дозування немає.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку фармакокінетика Глівеку певною мірою не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали понад 20 % пацієнтів віком 65 років і старших, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату для осіб літнього віку не потрібні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу нілотинібу на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Пацієнтам, у яких спостерігалося запаморочення, погіршення зору або інші побічні реакції, що впливають на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами, слід утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію Глівеку у плазмі крові:

Субстанції, які пригнічують активність ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 (наприклад, кетоконазол, інтраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію Глівеку. Відзначалося істотне підвищення концентрації Глівеку (середнє значення С_max i AUC Глівеку підвищувалося на 26 % і 40 % відповідно) у здорових осіб, коли препарат призначали спільно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід бути обережними при призначенні Глівеку спільно з інгібіторами класу CYP3A4. 

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію Глівеку у плазмі крові:

Субстанції, які є стимуляторами активності CYP3A4, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентрацію Глівеку у плазмі. Одночасно призначені лікарські засоби, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, гіперикум перфоратум, відомий також як St. John^,s Wort), можуть послабляти дію Глівеку.

Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом Глівеку

Препарат підвищує середнє значення С_max i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза відповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 Глівеком. Тому слід бути обережними, призначаючи Глівек спільно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (наприклад, циклоспорин або пімозид), а пацієнтів необхідно попереджати про це, щоб уникнути або обмежити застосування лікарських засобів, що містять парацетамол. Глівек  може підвищувати концентрацію у плазмі крові інших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4 (наприклад, триазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів HMG-CoA редуктази тощо).

Оскільки варфарин метаболізується CYP2С9, пацієнтам, для яких необхідні препарати, що знижують згортання крові, слід приймати низькомолекулярний або стандартний гепарин.

In vitro Глівек пригнічує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому Р450 у концентраціях, подібних до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4. Тому системний вплив на субстрати CYP2D6 потенційно підвищується, якщо їх призначають разом з Глівеком. Хоч ніякі специфічні дослідження не проводилися, слід бути обережними.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Іматиніб є інгібітором протеїн-кінази, який пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі і гострому лімфоїдному лейкозі. У дослідженнях утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl-позитивних колоній у пацієнтів з ХМЛ. In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при застосуванні її як окремого засобу на моделях тварин, використовуючи Bcr-Abl-позитивні пухлинні клітини. Крім того, іматиніб є потужним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини, що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР) або Bcr-Abl тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання) і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих дерматофібросарком бугоркових (DFSP). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність препарату зумовлена загальною швидкістю гематологічної або цитогенетичної відповіді у пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) та об’єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Фармакокінетика.

Іматиніб був вивчений при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через 1 добу, 7 та 28 діб. Фармакокінетичні профілі аналізувалися на 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважні концентрації іматинібу у плазмі крові.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність препарату складає у середньому 98 %.

Біодоступність препарату становить у середньому 98 %. Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу у плазмі крові має різні рівні поміж пацієнтів при прийомі препарату внутрішньо.

При призначенні препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натщесерце, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення С_maх іматинібу на 11 % та подовження t_maх на 1,5 години, з незначним зменшенням AUC (7,4 %) порівняно з прийомом натщесерце.

Розподіл

За даними досліджень in vitro, при клінічно значимих концентраціях приблизно 95 % іматинібу зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїном, незначною мірою з ліпопротеїном).

Метаболізм

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров’яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до незміненого препарату. Було встановлено, що плазменні значення AUC для даного метаболіту складають лише 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування N-деметильованого метаболіту з білками плазми крові подібне до незміненого препарату.

Іматиніб і N-деметильований метаболіт разом складають близько 65 % циркулюючої радіоактивністі (AUC (0-48)). Решта циркулюючої радіоактивності складається з ряду незначних метаболітів.
За даними досліджень in vitro показали, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, що каталізує біотрансформацію іматинібу. Група потенційних препаратів для сумісного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовіну, норфлоксацин, пеніцилін V), тільки еритроміцин (IC50 50 мкм) і флуконазол (IC50 118 мкМ) показали інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. К_і значення у мікросомах печінки людини було 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальні концентрації у плазмі крові іматинібу у хворих становило 2-4 мкмоль/л, отже, гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізму препаратів у сироватці крові можливо. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-фторурацил, але гальмується метаболізм паклітакселу у результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (K_i = 34,7 мкМ). Це значення К_і набагато вище, ніж очікується у плазмі крові у хворих, які застосовують іматиніб, отже, немає взаємодії очікується для препаратів для сумісного лікування або 5-фторурацил, або паклітакселом і іматинібом.

Виведення

Після застосування per os ¹⁴С- поміченого іматинібу приблизно 81 % його виводиться за 7 діб, з калом – 68 % від введеної дози, з сечею – 13 % від  дози. У незмінному стані виводиться приблизно 25 % дози (20 % з калом та 5 % – з сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика у плазмі крові

Період напіввиведення t_1/2 іматинібу у здорових добровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджує, що призначення дози 1 раз на добу являється прийнятим. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози 1 раз на добу складала від 1,5 до 2,5 раза від початкового значення.

Фармакокінетика у ГІСТ пацієнтів
У хворих з ГІСТ експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у хворих ХМЛ при застосуванні тієї самій дози (400 мг на добу). На підставі попереднього аналізу фармакокінетики населення в ГІСТ пацієнтів було встановлено три змінних (альбумін, WBC і білірубіну), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматидину. Зниження значення альбуміну викликало зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень WBC, що призвело до скорочення CL/F. Однак ці показники не є достатньо значущі, щоб коригувати дози. У цій популяції пацієнтів, наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності і зниження метаболізму.

Фармакокінетика

На основі фармакокінетичних даних населення у хворих на ХМЛ був невеликий вплив віку на об’єм розподілу (12 % збільшення у хворих > 65 років). Ця зміна не вважається клінічно значущою. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу, що для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс буде 8,5 л/годину, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній кліренс зросте до 11,8 л/годину. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози, яка заснована на вазі. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі та віку. 

Фармакокінетика у дітей

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктується після прийому внутрішньо у обох фазах досліджень. Спосіб застосування дітям в 260 і 340 мг/м²/на добу що досягає такого ж клінічного значення, як дози 400 мг і 600 мг у дорослих пацієнтів. Порівняння AUC_(0-24) на 8-й день і на 1-й день на рівні дози 340 мг/м²/на добу виявило кумуляцію в 1,7 раза після повторного застосування.

Пацієнти з порушенням функції огранів

Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться нирками. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу незначне. Зростання становить приблизно від 1,5 до 2 разів.  Хоча результати фармакокінетичних аналізів показали, що існують значні варіації впливу, середній вплив іматинібу не збільшувався у пацієнтів з різним ступенем печінкової дисфункції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: порошок від білого до жовтого кольору у непрозорій капсулі від оранжевого до сірувато-оранжевого кольору розміром 1 з поздовжним написом червоного кольору «NVR» та «SІ» (друк між корпусом та кришкою не визначена).

Термін придатності. 2 роки.

Препарат не можна застосовувати після закінчення терміну придатності (), зазначеного на упаковці.

Умови зберiгання. Зберігати при температурі не вище 30^º С, в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 12 капсул по 100 мг у блістерах, по 10 блістерів у коробці з картону пакувального.

Категорія вiдпуску. За рецептом.

Виробник. Novartis Pharma Stein AG/Новартіс Фарма Штейн АГ.

Місцезнаходження. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland/Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.