Поражение почек при ожирении: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты

Взаимосвязь ожирения с нарушениями углеводного обмена, в том числе сахарным диабетом (СД) 2 типа, продолжает представлять большой интерес прежде всего в связи с необходимостью разработки эффективных подходов к профилактике поражения органов-мишеней – сердечно-сосудистой системы и почек, тем более что сегодня уже можно с уверенностью говорить о наличии общих механизмов формирования сердечно-сосудистых осложнений и нефропатий метаболической природы [1].

Установлено, что индукторы неиммунных путей прогрессирования поражения почек – ангиотензин II (АТII), липопротеиды низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) [16], эндотелин-1 (ЭТ1), реактогенные субстанции кислорода и перекиси, а также мочевая кислота и конечные продукты гликирования одновременно способствуют развитию генерализованной эндотелиальной дисфункции и таким образом приводят к стойкой вазоконстрикции и активации тромбогенеза, последствием которых являются острый инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения. Увеличение продукции многих из названных медиаторов характерно для ожирения.

Вместе с тем результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что адипоциты секретируют большое количество относительно специфичных биологически активных веществ, способных непосредственно участвовать в патогенезе поражения органов-мишеней независимо от наличия нарушений углеводного обмена. Наиболее интенсивная эндокринная функция присуща висцеральной (бурой) жировой ткани, которая богато иннервирована и располагает обширной капиллярной сетью. Именно поэтому висцеральный тип ожирения, характеризующийся избытком бурой жировой ткани, рассматривают как прогностически наиболее неблагоприятный.

Варианты поражения почек при ожирении

Строго специфичный клинико-морфологический вариант поражения почек при ожирении не идентифицирован. Вместе с тем оценка обнаруживаемых у большинства больных ожирением изменений мочи, системного АД и внутрипочечной гемодинамики позволила выделить несколько типичных клинических признаков:

• микроальбуминурия (МАУ), являющаяся локально-почечным маркером генерализованной эндотелиальной дисфункции и, кроме того, стойкой гиперфильтрации;
• протеинурия, иногда достигающая нефротического уровня и рассматриваемая как следствие прямого повреждения гломерулярной базальной мембраны (ведущим ее механизмом считают стойкую гиперфильтрацию); при этом гипопротеинемия и отеки, как правило, не формируются.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) – вариант поражения почек, чаще всего обнаруживаемый при биопсии у больных выраженным ожирением с протеинурией, превышающей 1 г/сут. M. Praga и соавт. (2001) сравнивали течение ассоциированного с ожирением ФСГС с идиопатической формой этого заболевания. У всех больных обнаруживали протеинурию; у большинства она достигала нефротического уровня. В группе пациентов с ожирением, несмотря на значительную экскрецию белков с мочой, отеки и другие клинические признаки нефротического синдрома, в том числе гипоальбуминемия, отсутствовали. У больных ФСГС с ожирением была выявлена положительная корреляция между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем суточной протеинурии [14].

Факторы повреждения почечной ткани, вырабатываемые адипоцитами

Установлено, что развитие и прогрессирование поражения почек при ожирении реализуются при участии некоторых гормонов, факторов роста и цитокинов, продуцируемых непосредственно адипоцитами [15]. В настоящее время наиболее изучена роль лептина, а также фактора некроза опухоли α (ФНО α), ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI1) и АТII.

Лептин – гормон пептидной природы – синтезируется адипоцитами пропорционально массе жировой ткани и играет ключевую роль в гомеостазе энергии, сигнализируя головному мозгу о запасах жировой ткани и, таким образом, являясь представителем группы гормонов насыщения.

Лептин взаимодействует со специфическими рецепторами в гипоталамусе, что приводит к подавлению орексигенных нейропептидов и стимуляции синтеза нескольких факторов, подавляющих аппетит.

Известно, что лептин регулирует гомеостаз жирных кислот, предохраняя ткани от эктопического накопления липидов (липотоксикоза). У больных ожирением выявляют гиперлептинемию, которая не сопровождается развитием ожидаемого эффекта – снижением потребления пищи и увеличением затрат энергии. По-видимому, это указывает на формирующуюся у больных ожирением резистентность к данному гормону. При лептинорезистентности активируется перекисное окисление свободных жирных кислот, что может стимулировать развитие липотоксических нарушений: инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса. В условиях висцерального ожирения и лептинорезистентности этот гормон влияет на кальцификацию сосудов, аккумуляцию холестерина клетками сосудистой стенки, повышение тонуса симпатической нервной системы.

Рецепторы к лептину обнаруживают в клетках канальцевого эпителия. Следствием их стимуляции являются увеличение диуреза и натрийуреза, при этом уровень АД и экскреции калия с мочой не изменяются. В работах последних лет показано, что при ожирении лептин может индуцировать продукцию коллагена I типа мезангиальными клетками и фиброгенез в почечной ткани, стимулировать пролиферацию эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, опосредованно вызывая гипертрофию клубочков [10].

ФНО α, считающийся одним из основных индукторов инсулинорезистентности, наиболее активно образуется в адипоцитах висцеральной жировой ткани. Являясь одним из ключевых провоспалительных факторов, он стимулирует активацию ядерного фактора транскрипции c последующим увеличением синтеза ЭТ1 в мезангиальных клетках почек и активацией процессов пролиферации и склероза в почечной ткани [5].

Кроме того, ФНО α принадлежит ключевая роль в активации продукции PAI1. При нормальной массе тела его синтез происходит преимущественно в гепатоцитах и эндотелиальных клетках, в меньшей степени – в клетках гладкой мускулатуры и тромбоцитах. Доказано, что при ожирении повышается экспрессия гена PAI1 в жировой ткани сальника, становящейся одним из ведущих источников избытка этого маркера эндотелийзависимого звена гемостаза в плазме наряду с ЛПНП и ЛПОНП, способствующего тромбообразованию и нарушениям микроциркуляции [4].

Висцеральная жировая ткань синтезирует и секретирует ангиотензиноген, превращающийся под влиянием локально продуцируемого ренина и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в АТII. Последний регулирует дифференцировку клеток жировой ткани, а также способствует увеличению плазменной концентрации лептина. Предполагают, что, вызывая стойкую вазоконстрикцию, АТII способствует снижению перфузии жировой ткани, что, в свою очередь, ведет к нарушению обмена глюкозы и свободных жирных кислот в адипоцитах и впоследствии – к усугублению инсулинорезистентности [9].

АТII, в том числе его локально-почечный пул, стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими коллагенов, факторов хемотаксиса и трансформирующего фактора роста β₁, которые способствуют нарастанию макрофагальной инфильтрации, тубулоинтерстициального воспаления и фиброза и в итоге – прогрессированию гломерулосклероза. Кроме того, АТII может непосредственно увеличивать проницаемость базальной мембраны клубочков, таким образом способствуя нарастанию протеинурии.

Вызывая спазм преимущественно выносящей артериолы, АТII обусловливает повышение внутриклубочкового давления и увеличение градиента почечного транскапиллярного давления. Спазм клубочковых артерий может приводить к перераспределению крови в почке: увеличивается шунтирование ее в сосуды почечных пирамид, что ведет к частичной ишемии структур почечной коры.

Механизмы повреждения почек при ожирении

Эндотелиальная дисфункция

В условиях метаболических и гемодинамических нарушений эпителиоциты клубочков, почечных канальцев, а также мезангиоциты клубочков вырабатывают ЭТ1, по силе вазоконстрикции превосходящий АТII. Почки являются одним из главных органов-мишеней системы эндотелинов: многие виды почечных клеток имеют на поверхности рецепторы к эндотелинам. Кроме того, внутрипочечные артерии характеризуются наибольшей (по сравнению с другими органами) чувствительностью к ЭТ1. Как и АТII, ЭТ1 вызывает спазм артериол клубочков, причем спазм эфферентной артериолы более выражен, чем степень сужения афферентной.

Наряду со способностью модулировать тонус сосудистой стенки ЭТ1 обладает свойствами фактора роста, стимулируя пролиферацию мезангиальных клеток, гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и эндотелиальных клеток и усиливая выработку фибронектина и коллагена IV типа мезангиальными клетками, а также синтез растворимого и нерастворимого фибрина гладкомышечными клетками сосудов. В эксперименте показано, что пролиферативное действие ЭТ1 не связано с непосредственным влиянием на уровень АД: увеличение скорости развития гломерулосклероза, интерстициального фиброза и прогрессирующее снижение функции почек наблюдаются и при нормальных величинах системного АД [11].

Олигонефрония

Известно, что в норме в каждой почке содержится приблизительно 1,0-1,2 млн клубочков. Врожденное уменьшение общего числа нефронов даже на 20-25% приводит к выраженной гипертрофии функционирующих нефронов, гиперфильтрации, последующему развитию гломерулосклероза и хронической почечной недостаточности (ХПН) [7].

При развитии ожирения общая площадь поверхности фильтрации обычного числа нефронов не способна длительно инактивировать избыток гормонов, вырабатываемых жировой тканью. В результате даже при нормальном при рождении числе нефронов в почках развивается состояние относительной олигонефронии (относительный дефицит массы нефронов), т.е. снижение массы функционирующей почечной ткани по сравнению с общей массой тела. Относительный дефицит нефронов ведет к повышенной фильтрационной нагрузке (гиперфильтрации) с дальнейшими гипертрофией и гиперплазией клеток клубочков – мезангиоцитов и эндотелиоцитов. Коэффициент ультрафильтрации при этом нормализуется, однако в последующем при продолжающемся увеличении объема жировой ткани происходит постепенное истощение функционального почечного резерва.

Гиперинсулинемия

Существенный вклад в формирование стойкой гиперфильтрации у больных ожирением вносит также гиперинсулинемия. Установлено, что инсулин индуцирует дилатацию афферентной артериолы клубочка, тем самым способствуя повышению внутриклубочкового давления. Кроме того, участие инсулина в развитии гипертрофии клубочков и гломерулосклероза при ожирении реализуется и через активацию синтеза некоторых факторов роста и фиброгенеза [8].

Таким образом, развитие поражения почек реализуется при участии нескольких механизмов, обоснованность устранения каждого из которых нуждается в дальнейшем уточнении.

Ожирение и хронические прогрессирующие нефропатии

Установлено, что клиническое течение многих хронических нефропатий значительно ухудшается при наличии ожирения [3]. Так, показано, что у больных IgA-нефропатией, cтрадавших ожирением, морфологические признаки поражения почек, в том числе склероз сосудистых петель, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз, оказались более выраженными, чем у пациентов с нормальной массой тела. Кроме того, при ожирении чаще обнаруживалась артериальная гипертензия (АГ), а темпы ухудшения функции почек были более высокими [6].

Ожирение рассматривают в качестве одного из наиболее существенных факторов риска осложнений у реципиентов почечного трансплантата [13]. Помимо собственно трансплантационной нефропатии, больные с ожирением более склонны к развитию сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Некоторые авторы указывают, что значение ожирения в развитии трансплантационной нефропатии в настоящее время уменьшилось благодаря внедрению высокоселективных иммунодепрессантов, в первую очередь циклоспорина А (установлено, что препарат уменьшает концентрацию лептина, считающегося ведущим медиатором повреждения почечной ткани у больных ожирением). Вместе с тем можно утверждать: даже при адекватной иммуносупрессивной терапии нарушения функции почечного трансплантата, а также сердечно-сосудистые осложнения в первую очередь угрожают пациентам с высоким ИМТ.

При проспективном наблюдении за больными ожирением, по разным причинам подвергнутыми односторонней нефрэктомии, у большинства отмечались быстрое появление протеинурии и необратимое ухудшение функции почек.

При сравнении течения различных морфологических вариантов латентного гломерулонефрита у больных с ожирением и нормальной массой тела, наблюдающихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, было показано, что ожирение предрасполагает к повышению АД, гиперурикемии и дислипопротеинемии, в свою очередь усугубляющих поражение почек. Анализ взаимосвязи ожирения с величиной экскреции белков с мочой показал, что риск нарастания протеинурии у пациентов с ИМТ ≥ 30 кг/м² оказался максимальным.

Данные, касающиеся клинического значения ожирения в нефрологии, суммированы в таблице.

Диагностика поражения почек при ожирении

Важным диагностическим методом оценки состояния почек является тест на МАУ, который следует выполнять при отсутствии увеличения экскреции белков с мочой по данным рутинных методов исследования.

При УЗИ возможно обнаружение признаков нефролитиаза, как правило, уратного.

Практически у всех больных с сохранной азотовыделительной функцией почек определяется гиперфильтрация. Для ее расчета предпочтительно использовать формулу Cockroft-Gault.

Функциональное состояние почек оценивают с помощью сцинтиграфии, которую для определения функционального почечного резерва можно дополнять острой фармакологической пробой с каптоприлом. Данный метод позволяет уточнить состояние внутрипочечной гемодинамики, выявляя субклиническую ишемию почечной ткани, гиперфильтрацию, истощение функционального почечного резерва, и, таким образом, может быть использован для оценки необходимости назначения препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТII).

Лечение поражения почеку больных ожирением

Специфические методы лечения поражения почек при ожирении не разработаны. В первую очередь следует проводить коррекцию сопутствующих обменных нарушений – дислипопротеинемии, инсулинорезистентности и/или СД 2 типа, уратного дисметаболизма [2].

Для снижения массы тела целесообразно использование немедикаментозных мер. Показано снижение калорийности пищи, оправданное с точки зрении коррекции нарушений обмена углеводов, мочевой кислоты и дислипопротеинемии. Следует подчеркнуть, что голодание, низкобелковая диета и ограничение приема жидкости опасны в связи с риском развития кахексии и нарастания сывороточного уровня мочевой кислоты. Подбор диеты следует осуществлять индивидуально. Всем больным ожирением показано резкое ограничение потребления соли (в идеале – бессолевая диета).

В лечении ожирения широко используют и лекарственные методы лечения, прежде всего блокатор кишечной и панкреатической липаз – орлистат. В контролируемых исследованиях продемонстрированы возможности этого препарата в коррекции дислипопротеинемии, повышенного АД, а также его способность предупреждать развитие СД 2 типа, что позволяет предполагать существенность нефропротективного эффекта орлистата. Однако у реципиентов почечного трансплантата орлистат следует назначать с осторожностью в связи с возможностью значительного уменьшения всасывания циклоспорина А в кишечнике.

У больных с АГ и МАУ или протеинурией оправдано использование ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов АТII в связи с возможностью существенного нефропротективного эффекта [12]. При ожирении можно также предположить нефропротективное действие антагонистов ЭТ1, однако эффективность и безопасность препаратов данной группы требует дальнейшего уточнения в контролируемых клинических исследованиях.

Таким образом, поражение почек при ожирении возможно и при отсутствии сопутствующих метаболических нарушений (гиперурикемии, гипергликемии) или минимальной их выраженности. Формирование нефропатии, относительно специфичным морфологическим вариантом которой считают ФСГС, а клиническим признаком – нарастающую экскрецию белков (преимущественно альбумина) с мочой в отсутствие нефротического синдрома, при ожирении связывают с действием гормонов и медиаторов воспаления, секретируемых адипоцитами, особенно относящимися к бурой жировой ткани. Кроме того, ожирение – один из факторов неблагоприятного прогноза при большинстве хронических прогрессирующих заболеваний почек, а также у больных, находящихся на программном гемодиализе, и у реципиентов почечного трансплантата. Профилактика почечной недостаточности при ожирении заключается в снижении повышенной массы тела с помощью немедикаментозных (низкокалорийная диета) и медикаментозных мер; с патогенетических позиций представляется оправданным применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТII, а также антагонистов ЭТ1.

Литература

1. Мухин Н.А., Шоничев Д.Г., Балкаров И.М. и соавт. Формирование артериальной гипертонии при уратном тубулоинтерстициальном поражении почек // Тер. архив. – 1999; 6: 12-24.
2. Мухин Н.А. Профилактическая нефрология и образ жизни современного человека. // Тер. архив. – 1993; 6: 4-7.
3. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Моисеев С.В. и соавт. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека // Тер. архив. – 2004; 9: 5-11.
4. Allessi M.C., Peiretti F., Morange P. et al. Production of plasminogen activator inghibitor-1 by human adipose tissue: possible link between visceral fat accumulation and vascular disease // Diabetes. – 1997; 46: 860-867.
5. Baud L., Fouqueray B., Amrani P.C. Tumor necrosis factor alpha and mesangial cells // Kidney Int. – 1992; 41: 600-603.
6. Bonnet F., Deprele C., Sassolas A. et al. Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA-nephritis // Am. J. Kidney Dis. – 2001; 37: 720-727.
7. Brenner B.M., Mackenzie H.S. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease // Kidney Intern. – 1997; 52(Suppl 63): Р. 124-127.
8. Dengel D.R., Glodberg A.P., Mayuga R.S. et al. Insulin resistance, elevated glomerular filtration fraction and renal injury // Hypertension. – 1996; 28:127-132.
9. Engeli S., Negel R., Sharma A.M. Pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system // Hypertension. – 2000; 35: 1270- 1276.
10. Gunter W., Sheldon C., Han D.C. et al. Leptin and renal disease // Am. J. Kidney Dis. – 2002; 39: 1-11.
11. Kohan D.E. Endothelins in the normal and diseased kidney // Am. J. Kidney Dis. – 1996; 1: 2-26.
12. Mali D.D., Ma J.Z., Louis T.A. Long-term effects of antihypertensive agents on proteinuria and renal function // Arch. Intern. Med. – 1995; 155: 1073-1080.
13. Meier-Krieshce H.U., Vaghela M., Thambuganipalle R. et al. The effect of body index on long-trem renal allograft survival // Transplantation. – 1999; 68: 1294-1297.
14. Praga M., Hernаndez E., Morales E. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis // Nephrol. Dial. Transplant. – 2001; 15: 1790-1798.
15. Saxena A.K., Chopra R. Renal risk of an emerging epidemic of obesity: the role of adipocyte-derived factors //Nephrol. Dial. Transplant. – 2004; 33: 11-20.
16. Verani R.R., Grоne E.F. The role of lipids in nephrosclerosis and glomerulosclerosis // Atherosclerosis. – 1994; 107: 1-13.

ООО Издательский дом «Русский врач». Журнал «Врач», №6, 2005.