Интегрирование профилей риска пациентов: будущее в лечении симптомов нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Подготовила Наталья Полищук

24 — 27 марта 2004 года в столице Австрии Вене в рамках XIX конгресса Европейской ассоциации урологов прошел симпозиум на тему «Интегрирование профилей риска пациентов: будущее в лечении симптомов нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (СНМП/ДГПЖ)». Обсуждались результаты последних исследований, касающиеся факторов прогрессирования заболевания, профилактики развития осложнений и выбора оптимальной стратегии ведения этих больных. Предлагаем вашему вниманию прозвучавшие на симпозиуме новые данные.

Возглавлял работу симпозиума профессор Walter Artibani (Верона, Италия). Он обратил внимание на тот факт, что в последные годы в лечении многих хронических заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, диабет, метаболический синдром и других, наблюдается тенденция к переходу от симптоматического к превентивному подходу в лечении. В то время, как первый подход сфокусирован на кратковременных результатах, например на уменьшении или устранении симптомов заболевания, превентивный же подход ориентирован на отдаленные результаты, такие как замедление или предупреждение прогрессирования заболевания. Например, если лечение гипертонической болезни изначально фокусировалось на снижении высокого артериального давления, современное лечение принимает во внимание влияние терапии на отдаленные показатели, связанные с прогрессированием кардиологической, цереброваскулярной и почечной патологии и смертности. Прогрессирование заболевания определяется как ухудшение течения его со временем. При этом решающими для выбора терапии являются стадия заболевания в момент установления диагноза и профиль индивидуального риска.

Симптомы нижних мочевых путей, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, доброкачественной простатической обструкцией, медленно прогрессируют с течением времени. Ухудшение симптоматики, развитие серьезных осложнений, в первую очередь таких, как острая задержка мочи (ОЗМ) и возникновение необходимости хирургического лечения, считаются критериями прогрессирования заболевания у больных с СНМП/ДГПЖ. При этом скорость прогрессирования у разных пациентов различна. Правильное определение индивидуального риска клинической прогрессии и развития серьезных осложнений является решающим при назначении соответствующего лечения для каждого больного. Лечение больных с СНМП/ДГПЖ, как и терапевтические подходы при других хронических заболеваниях, на сегодняшний день направлено не только на быстрое улучшение симптоматики, но и на достижение главной задачи — снижение в отдаленном периоде частоты серьезных осложнений, таких как ОЗМ и устранение или отсрочка хирургического лечения.

В идеале выбор лечения основан на результатах рандомизированных клинических исследований (РКИ), документированном опыте лечения больных в повседневной клинической практике и, наконец, на собственном опыте врача (рис. 1).

Профессор Franklin C. Lowe (Нью-Йорк, США) представил обзор современных данных значимости различных факторов риска прогрессирования заболевания у пациентов с СНМП/ДГПЖ. Эти данные необходимы для определения индивидуального профиля риска больного и в соответствии с этим назначения оптимального лечения.

В исследовании Olmsted Country (США) с участием 2115 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет, наблюдавшихся в среднем на протяжении 8,3 лет, частота развития ОЗМ составила 0,7% в год [1]. Риск возникновения ОЗМ увеличивался в 8 раз у пациентов пожилого возраста, в 4 раза при низкой максимальной скорости мочеиспускания. Сумма баллов по международной шкале простатических симптомов (I-PSS) >7 и объем предстательной железы >30 мл увеличивает риск в 3 раза.

Результаты большого трехлетнего исследования, проведенного в Бостоне и включавшего 6100 мужчин, подтвердили распространенность ОЗМ — 0,5% в год. Основными факторами риска развития ОЗМ были пожилой возраст и выраженность простатических симптомов [2].

В исследовании PLESS (the Proscar Long-term Efficacy and Safety Study) на протяжении 4 лет наблюдали 3040 мужчин с СНМП/ДГПЖ (средний объем предстательной железы 55 мл, средний уровень ПСА 2,8 нг/мл) [3]. Было установлено, что большой объем предстательной железы (і 40 мл) и высокий уровень ПСА (і 2 нг/мл) являются главными факторами риска развития ОЗМ и необходимости хирургического лечения, а значительная выраженность симптомов, оцененная по шкале I-PSS, — дополнительным фактором риска необходимости хирургического лечения.

В исследования MTOPS (the Medical Therapy Of Prostatic Symptoms) принимали участие 3047 больных с СНМП/ДГПЖ, наблюдавшиеся на протяжении 4-6 лет (в среднем 4,5 лет) [4]. Клинической прогрессией заболевания считали возрастание суммы баллов по международной шкале простатических симптомов (I-PSS) і 4 или развитие острой задержки мочи, недержания мочи, рецидивирующей инфекции мочевых путей/уросепсиса или почечной недостаточности.

Среди пациентов, получавших плацебо (737 мужчин), у 17% отмечено прогрессирование заболевания на протяжении 4 лет. У большинства из них (80%) прогрессия заключалась в ухудшении клинических симптомов (возрастание суммы I-PSS і 4), у меньшего числа пациентов возникали серьезные осложнения СНМП/ДГПЖ, такие как ОЗМ (15% больных) или недержание мочи (5% больных). У 30% больных с прогрессированием заболевания проведено инвазивное вмешательство по поводу СНМП/ДГПЖ, причем большой объем предстательной железы, высокий уровень ПСА, низкий Qmax и большой объем остаточной мочи (ООМ) определяли риск прогрессирования клинической симптоматики и необходимость хирургического лечения, а большой объем предстательной железы и высокий уровень ПСА — риск развития ОЗМ.

В исследовании RAM комиссия из 12 экспертов-урологов из восьми стран Европы, Северной и Южной Америки, основываясь на данных литературы и мнениях членов комиссии, определяла риск прогрессирования заболевания с учетом шести клинических показателей: возраст, выраженность симптомов (определяемая суммой I-PSS), объем предстательной железы, уровень ПСА, Qmax и ООМ [5]. Цели исследования — определение факторов риска прогрессирования СНМП/ДГПЖ и распределение больных на группы высокого, среднего и низкого риска. В результате комбинаций вышеперечисленных шести факторов риска СНМП/ДГПЖ было получено 324 условных клинических случая, каждый из которых представлял уникальную комбинацию. Для всех этих случаев комиссия определяла риск прогрессирования по трехбалльной шкале (1 балл — низкий, 2 — средний и 3 — высокий риск). Прогрессирование заболевания определяли как наличие на протяжении 1-4 лет любого из следующих факторов: ухудшение симптомов, характеризуемое пациентом как существенное, ОЗМ, императивное недержание мочи или другое серьезное осложнение, четко обусловленное ДГПЖ, и/или необходимость хирургического лечения. Для определения связи между факторами риска и мнениями экспертов использовали логистический регрессивный анализ. Если восемь членов комиссии выставляли одинаковое количество баллов, считалось, что соглашение достигнуто.

Эксперты пришли к единому мнению в 159 (49%) из 324 случаев, в 11% случаев был установлен низкий, в 54% — средний и в 35% — высокий риск прогрессирования.

Логистический анализ мнений экспертов показал, что большой объем остаточной мочи и низкая максимальная скорость мочеиспускания являются главными предикторами высокого риска прогрессирования, тогда как объем предстательной железы, ПСА и выраженность симптомов имели среднее, а возраст — низкое статистическое значение. Эти данные согласуются с предыдущими рузультатами опросов урологов [23,24,25], но противоречат результатам исследований PLESS и MTOPS, согласно которым большее значение для прогрессирования имеют объем предстательной железы и уровень ПСА, нежели Qmax и ООМ. Вероятно, показатели, которые предопределяют обструкцию, сегодня считаются более важными, чем факторы, предопределяющие только увеличение предстательной железы. Таким образом, можно сделать вывод, что для установления высокого, среднего или низкого риска прогрессирования у больных с СНМП/ДГПЖ очень важно ориентироваться на ООМ, Qmax, выраженность симптомов, объем предстательной железы и уровень ПСА.

Доктор Richard Berges (Кологне, Германия) сделал сообщение о том, как современные виды терапии (динамическое наблюдение, a-адреноблокаторы, ингибиторы 5-альфа-редуктазы и комбинированная терапия) влияют на процесс прогрессирования заболевания и на лечебные цели при СНМП/ДГПЖ на основании данных рандомизированных клинических исследований и документированных обзоров реальной клинической практики.

На сегодняшний день предлагается следующие возможные варианты лечения СНМП/ДГПЖ: динамическое наблюдение без активного лечения, растительные препараты, a1-адреноблокаторы (ААБ), ингибиторы 5-альфа-редуктазы.

Динамическое наблюдение рекомендуют Американская урологическая ассоциация (AUA) и 5-е Международное соглашение по ДГПЖ (ICBPH) для пациентов со слабо выраженными симптомами при отсутствии каких-либо осложнений.

Что касается растительных экстрактов, ввиду отсутствия убедительных плацебо контролируемых продолжительных исследований, эти препараты не могут быть рекомендованы для лечения СНМП/ДГПЖ.

Наиболее часто в качестве медикаментозного лечения СНМП/ДГПЖ назначают a-адреноблокаторы. В нескольких рандомизированных, плацебо контролируемых и открытых исследованиях эти препараты продемонстрировали высокую эффективность в улучшении симптомов мочеиспускания, Qmax и сохранения качества жизни, которое удерживалось на протяжении длительного времени [6]. Кроме того, результаты прямых сравнительных рандомизированных клинических исследований показали, что ААБ улучшают симптомы нижних мочевых путей и связанное с этим качество жизни быстрее и/или в большей степени, чем ингибиторы 5-альфа-редуктазы [7,8,9].

Исследование MTOPS показало, что при длительном использовании (4 года) ингибитор 5-альфа-редуктазы финастерид и в большей степени комбинация финастерида с a-адреноблокатором доксазозином снижают риск ОЗМ, при этом доксазозин снижал риск ОЗМ и хирургического вмешательства вплоть до третьего года лечения, затем уровень риска возвращался к показателю плацебо [7].

Влияние тамсулозина (0,4 или 0,8 мг один раз в день) на отдаленный риск развития ОЗМ изучали путем комбинированного анализа результатов исследований, проводившихся в США и Европе [12]. Объединенная база данных включала результаты 12 клинических исследований II-IV фаз, имевших сходные критерии включения и исключения. В исследовании принимали участие 2543 больных с СНМП/ДГПЖ, средний возраст которых был 61±8,3 года. Статистический анализ проводили с использованием кривой Каплана-Майера, где отмечали время возникновения первого случая ОЗМ. Оказалось, что тамсулозин демонстрирует низкий риск развития ОЗМ (0,79 случаев на 100 пациенто/лет), сравнимый с финастеридом вплоть до пятого года исследования [12] (рис. 2).

Исследование MTOPS показало также, что использование финастерида, и особенно в комбинации финастерида с доксазозином, снижает риск необходимости оперативного вмешательства в долгосрочном аспекте, причем доксазозин снижает риск необходимости оперативного вмешательства, что сравнимо с финастеридом до 3 лет, после чего риск возвращается к уровню плацебо.

При анализе базы данных GPRD (General Practice Research Database) в Великобритании было установлено, что новые более селективные ААБ, в частности тамсулозин, существенно не отличаются от финастерида в отношении интервала времени между началом медикаментозного и хирургического лечения, тогда как прием других ААБ, таких как доксазозин и теразозин, был связан с более кратким, по сравнению с финастеридом, промежутком времени между началом медикаментозного лечения и хирургическим лечением [10]. Сведения базы данных в Голландии (IPCI) также указывают на то, что среди всех изучавшихся ААБ (альфузозин, празозин, тамсулозин и теразозин) назначение тамсулозина сопровождается наименьшим риском хирургического лечения, который не очень отличается от такого при приеме финастерида: соотношение 0,34 (95% ДИ 0,21-0,59) и 0,21 (95% ДИ 0,05-0,086) соответственно [11] (рис. 3, 4).

Кроме того, по данным GPRD, при ретроспективном обзоре медицинских карт 316 больных с СНМП/ДГПЖ, определили, что среди пациентов, получавших тамсулозин, регистрировалось наименьшее количество случаев назначения других медикаментов, чем при терапии альфузозином и теразозином [26]. Это связано с лучшей переносимостью тамсулозина, который имеет практически одинаковую с плацебо частоту побочных эффектов, в том числе связанных с влиянием на артериальное давление (слабость, ортостатический коллапс, головокружение) [27].

Данные рандомизированных клинических исследований, а также анализ наблюдений реальной клинической практики указывают на то, что для больных с СНМП/ДГПЖ и низким риском прогрессирования необходимо быстрое и устойчивое улучшение симптомов нарушения мочеиспускания и качества жизни, что достигается стратегией динамического наблюдения или назначением ААБ, такого как тамсулозин. У пациентов со средним и особенно с высоким риском прогрессирования (высокий уровень ПСА/большой объем предстательной железы), согласно алгоритму AUA, может оказаться очень важным добавление к ААБ ингибитора 5-альфа-редуктазы (рис. 5).

Однако преимущества комбинированной терапии в плане предотвращения прогрессирования заболевания следует сопоставлять с увеличением частоты побочных эффектов [23] и потенциальным риском возникновения на фоне приема финастерида высокодифференцированной карциномы предстательной железы [22]. Кроме того, больным с высоким риском прогрессирования может быть рекомендовано хирургическое лечение.

Доктор Mark J. Speakman (Таунтон, Великобритания) отметил, что доказательная медицина, представленная данными рандомизированных клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов, безусловно, имеет большую научную значимость. Однако хорошо известно, что выборка больных, участвующих в исследованиях, не отражает разнообразия клинических случаев в реальной врачебной практике. За рамками исследования обычно остаются пациенты со сглаженными симптомами заболевания, но выраженной сопутствующей патологией. Как правило, из исследований исключают очень пожилых людей и больных, которые вынуждены дополнительно принимать различные медикаменты. Соответственно, результаты этих исследований не могут быть распространены на всех пациентов с СНМП/ДГПЖ.

В упоминавшемся исследовании RAM удалось объединить подходы доказательной медицины с реальным опытом врачей. Помимо определения основных факторов прогрессирования заболевания (ООМ, Qmax, выраженность симптомов, объем предстательной железы и уровень ПСА) и групп больных с высоким, средним или низким риском, 12 экспертов оценивали целесообразность проведения для каждого из 324 случаев семи различных вариантов лечения. В качестве терапии сравнения использовали длительный прием ААБ. Варианты лечения были следующие: динамическое наблюдение, кратковременный прием растительных препаратов (до улучшения симптоматики), постоянный прием растительных препаратов, кратковременный прием ААБ, постоянный прием ингибиторов 5-альфа-редуктазы, длительное комбинированное лечение ААБ и ингибиторами 5-альфа-редуктазы и хирургическое лечение. Целесообразность оценивали по 9-балльной шкале. Значение «9» означало, что непрерывное лечение ААБ наиболее целесообразно для данного клинического случая, «1» — альтернативное лечение, «5» — выбор неясный или одинаковая целесообразность. Связь между клиническими показателями/факторами риска и мнениями экспертов изучали с помощью логистического регрессивного анализа.

Результаты показали, что в 42% случаев из 324 выбор был неясным. Постоянный прием ААБ был оценен целесообразным в 51% случаев, а альтернативный — в 7% случаев.

В целом длительное использование ААБ в большинстве случаев признали как более эффективное, чем динамическое наблюдение, растительные препараты или кратковременный курс применения ААБ. В то же время значительный ООМ и большой объем предстательной железы были доминирующими факторами в пользу комбинированного лечения или хирургического вмешательства.

Тот факт, что назначение ААБ предпочтительно для значительного числа больных с СНМП/ДГПЖ, согласуется с данными интернет-опроса, проведенного в мае-июне 2003 года в Европе среди 107 практических врачей-урологов. Результаты этого опроса говорят о том, что 76% урологов учитывают при лечении СНМП/ ДГПЖ профиль риска больного (рис. 6).

Можно сделать вывод о том, что в клинической практике ААБ используются чаще у больных с низким или средним риском прогрессирования, тогда как комбинированное лечение ААБ и ингибиторами 5-альфа-редуктазы или хирургическое лечение чаще назначают больным с высоким риском прогрессирования (большой объем предстательной железы и значительный ООМ).

Профессор Bob Djavan (Вена, Австрия) более подробно остановился на применении блокаторов a1-адренорецепторов у больных с симптомами нижних мочевых путей, вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Он привел данные метаанализа плацебо контролируемых и прямых сравнительных исследований эффективности ААБ при СНМП/ДГПЖ в соотношении с их переносимостью. Эти данные показали, что альфузозин (в том числе новая пролонгированная форма XL), теразозин, доксазозин (включая новую желудочно-кишечную форму) и тамсулозин (0,4 мг) имеют приблизительно одинаковую эффективность при назначении их в адекватных терапевтических дозах. Отмечается положительная динамика простатических симптомов (общая сумма баллов по шкале изменяется на 30-45%), максимальная скорость мочеиспускания повышается на 15-30% от исходного уровня, однако скорость наступления эффекта отличается, как это было показано в прямом сравнительном 8-недельном исследовании тамсулозина и теразозина. Тамсулозин в дозе 0,4 мг на протяжении всего исследования обеспечивал более быстрое улучшение, чем теразозин, титруемый от 1 до 5 мг в течение первых 2 недель [13]. Это объясняется тем, что тамсулозин, начиная с первого приема, назначали в полной терапевтической дозе без титрования, тогда как теразозин, аналогично другим неселективным ААБ, начиная с субтерапевтических доз во избежание потенциально опасных побочных эффектов.

К нежелательным явлениям, связанным с лечением ААБ, относятся побочные эффекты, обусловленные снижением артериального давления (вазодилататорный эффект) и нарушения эякуляции. По количеству больных, отказывающихся от лечения из-за головной боли, слабости и/или постуральной гипотонии, альфузозин (особенно форма XL) и тамсулозин больные лучше переносят, чем теразозин и доксазозин. В прямом сравнительном исследовании у пожилых пациентов тамсулозин имел меньшее влияние на уровень артериального давления во время проведения стрессового ортостатического теста, чем теразозин [14] и альфузозин [15]. В двух прямых сравнительных исследованиях прием тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки сопровождался меньшей частотой вазодилататорных побочных эффектов (слабость, головная боль, тахикардия, симптоматическая постуральная гипотония и обмороки), чем альфузозин 2,5 мг трижды в сутки [16] или 10 мг один раз в сутки [17]. Особенно осторожно альфузозин следует назначать пожилым больным с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями, вынужденными принимать различные лекарственные средства. Результаты длительного открытого исследования свидетельствуют, что альфузозин в дозе 10 мг в сутки вызывает больше вазодилататорных побочных эффектов у больных с артериальной гипертензией (5,7%), по сравнению с больными, не имеющими гипертензии (3,9%) [18]. И напротив, имеются сообщения, что тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки пациенты хорошо переносят независимо от возраста и/или сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний и приема других медикаментов [19, 20]. Более того, он не взаимодействует со многими антигипертензивными препаратами [21].

По данным плацебо контролируемых исследований, прием тамсулозина может сопровождаться нарушениями эякуляции. В двух прямых сравнительных исследованиях частота этих нарушений была приблизительно такой же или несколько больше, чем при назначении альфузозина 2,5 мг трижды в сутки или 10 мг один раз в сутки соответственно [16,17]. Только несколько больных (< 1%) отказались от лечения из-за нарушений эякуляции. Нельзя сказать, что этот побочный эффект существенно влияет на качество жизни.

В заключение профессор отметил, что ААБ, имеющие минимальное влияние на регуляцию артериального давления и низкий риск возникновения побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, в том числе у пожилых больных и/или больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и приемом медикаментов, могут считаться препаратами выбора в лечении СНМП/ДГПЖ. Таким требованиям отвечает суперселективный ААБ — тамсулозин.

Литература

Jacobsen S.J. et al. J Urol 1997;158:481-7.
Meigs J.B. et al. J Urol 1999;162:376-82.
McConnel J.D. et al. N Engl J Med 1998; 338: 557-63.
McConnel J.D. et al. N Engl J Med 2003; 349: 2387-98.
Lowe F. et al. Eur Urol Suppl 2004;3:39, abs.147
Djavan B et al. Eur Urol 1999;36:1-13.
McConnel J.D. et al. N Engl J Med 2003;349:2387-98.
Rigatti P et al. Prostate Cancer Prostatic Dis 2003;6:315-23.
Lepor H. et al. J Urol 1998;160:1358-67.
Farmer R. Et al. BJU Int 2002;90 (Suppl 2):15 (abs.P.1.2.13).
Verhamme K. Et al. Presented during the 18th International Conference on PharmacoEpidemiology, 18-21 August 2002, Edinburg (abs.233).
Speakman M et al. Eur Urol Suppl 2004;3:90, (abs.350).
Lowe F. et al. Eur Urol Suppl 2002;1:108, (abs. 421).
De Mey C et al. Eur Urol 1998;33:481-8.
De Mey C et al. Eur Urol 2000;163 (Suppl.): 220, (abs. 978).
Buzelin J.M. et al. J Urol 1997;80:597-605.
http://www.fda.gov/cder/approval/index.htm
Van Kerrebroeck P. et al. Eur Urol 2002;41:54-61.
Chapple c.R. et al. Eur Urol 1997;32:462-70.
Michel M.C. et al. J Urol 1998;160:784-91.
Lowe F. Et al. Clin Ther 1997;19:730-42).
Thomson IM, Goodman PJ,Tangen CM, et al. N Engl J Med 2003;349:215-24.
McNicolasT.Eur Urol Suppl 2002;1;28-35.
Djavan Bnicel JC, de larosette J, et al. Eur Urol 2002: 41:490-6.
Report web-based survey LUTS/BPH at Ismar Healthcare website(May-June 2003).
De la Rosette JJMCH, Kortmann BBM, Rossi C, et al. J Urol 2002; 167:1734-9.
Chapple CR, Wyndaele JJ, Nordling J, et al. Eur Urol 1996;29:155-67.
Logie JW, et al. Eur Urol 2001;39(Suppl 3):42-7.