Гормонорефрактерный рак предстательной железы: приговор или борьба за продолжение жизни?

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает третье в мире и четвертое в Украине место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. Согласно данным International Agency for Research of Cancer в Европе в 2004 году диагностировано 238 тыс. случаев РПЖ, 85 тыс. мужчин умерли от этого заболевания в том же году.

В США в нынешнем году подобный диагноз установлен более 200 тыс. пациентов, ожидаемая в текущем году смертность среди них составит 27 тыс. По прогнозу каждый год в странах Европейского Союза будут регистрировать 200 тыс. новых случаев РПЖ, более 60 тыс. больных будут ежегодно погибать от этого злокачественного новообразования. Поскольку риск заболевания повышается с возрастом, а количество пожилых людей стремительно увеличивается, то ожидается и возрастание числа случаев рака предстательной железы.

Представляем читателям взгляд на проблему и возможности современной медицины в сфере лечения метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы старшего научного сотрудника отдела онкоурологии Института урологии АМН Украины, кандидата медицинских наук Вячеслава Николаевича Григоренко.

– Среди факторов риска развития рака предстательной железы можно выделить (по данным Aus et al., 2005):

• возраст – средний возраст на момент установления диагноза – 70 лет;
• наличие рака простаты у одного родственника первой линии повышает риск развития патологии в 2 раза, а у двух и более – соответственно в 5 и до 11 раз;
• географический район проживания – более подвержены заболеванию жители США, Канады и Северной Европы, менее – жители Юго-Восточной Азии;
• экзогенные влияния – преобладание в рационе жиров животного происхождения, дефицит селена, витамина Е, ликопена (каротиноида, который содержится преимущественно в томатах и арбузах).

Клиническая картина начальных стадий рака предстательной железы в большинстве случаев характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Значительная доля случаев данной патологии выявляется при проведении периодических медицинских осмотров. Симптомы поражения нижних отделов мочевыводящих путей (частые и настойчивые позывы, ослабленное вытекание мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря и т. д.) при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы сходны. В запущенных стадиях рак предстательной железы проявляется астенией, уменьшением массы тела, болью в нижней части спины, бедре, отеком тканей вследствии метастазов в лимфатических узлах, кроме этого, из-за метастазов в костях парализуются нижние конечности.

Диагностика рака предстательной железы основывается на пальцевом ректальном исследовании, трансректальной ультрасонографии, биопсии железы определении уровня простатоспецифического антигена (ПСА) – маркера активности опухолевого процесса и эффективности терапии.

Рак предстательной железы – это гормонозависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген – дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Цель лечения заболевания – создание максимальной андрогенной блокады.

Радикальное лечение РПЖ хирургическим путем возможно только в ранних стадиях при небольших локализованных опухолях. К сожалению, фактически лишь 10% раков предстательной железы можно лечить с помощью хирургического вмешательства. При этом применяют радикальную простатэктомию.

Лучевая терапия является в настоящее время одним из ведущих консервативных специальных методов и может применяться для лечения как локализованного, так и местнораспространенного процесса.

Дистанционное облучение с применением мегавольтных источников излучения (гамма-установка, линейные ускорители и др.) рекомендуется сейчас при всех стадиях рака предстательной железы. Оно является альтернативой радикальной простатэктомии в начальной стадии заболевания, в случае невозможности операции в связи с сопутствующими заболеваниями или отказом больного от оперативного лечения. Лучевая терапия с успехом применяется в случаях как локализованного, так и местнораспространенного рака предстательной железы.

Противопоказаниями к проведению лучевой терапии считаются: общее тяжелое состояние больного, раковая кахексия, выраженный цистит и пиелонефрит, наличие большого количества остаточной мочи, хроническая почечная недостаточность, азотемия.

Гормонотерапия является ведущим методом лечения распространенных форм РПЖ. Большинство методов эндокринотерапии РПЖ нацелены на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Существуют следующие методы андрогенной блокады:

• билатеральная орхидэктомия;
• эстрогенная терапия;
• «чистые» антиандрогены;
• стероидные антиандрогены;
• агонисты (аналоги) ЛГРГ;
• орхидэктомия + антиандрогены;
• антиандрогены + эстрогены;
• агонисты (аналоги) ЛГРГ + антиандрогены.

Гормонорезистентность первичная (15-20% случаев) или вторичная (развившаяся в результате гормонотерапии) – наиболее сложная проблема в лечении рака предстательной железы, поскольку ее неизбежным следствием является прогрессирование заболевания.

Этот процесс проявляется повышением уровня ПСА, проявлением или обострением сопутствующих симптомов (боли), метастазированием или ростом новообразования. На этом этапе врач и пациент сталкиваются с проблемой выбора новой стратегии терапии.

Химиотерапия является одним из основных методов лечения большинства онкологических заболеваний. Однако клинические исследования по использованию цитостатиков в терапии распространенного рака предстательной железы в теченине многих лет не давали оснований для оптимизма. Наиболее эффективными были признаны режимы на основе митоксантрона и кортикостероидов. Митоксантрон значительно улучшал выживаемость без прогрессии и приводил к снижению уровня ПСА, но не улучшал общую выживаемость.

Пессимизм экспертов в отношении эффективности химиотерапии был развеян публикациями данных исследований третьей фазы по применению терапии с включением доцетаксела (Таксотера) у больных с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы – ТАХ 327 и SWOG 99162.

Масштабное изучение возможностей доцетаксела (Таксотера) проводилось с марта 2000 г. по июнь 2002 г. (I.F. Tannock et al.), базисное регистрационное исследование третьей фазы применения доцетаксела в сравнении с митоксантроном (оба в комбинации с преднизолоном). Два режима приема доцетаксела сравнивали со стандартным применением митоксантрона каждые 3 нед (в дозе митоксантрона 12 мг/м² площади тела). Пациенты были рандомизированы на две группы: для получения доцетаксела в дозе 30 мг/м² каждую неделю в течение пяти последовательных недель 6-недельного цикла и в дозе 75 мг/м² каждые 3 нед. Все участники получали преднизолон по 5 мг 2 раза в день непрерывно. Пациенты, лечившиеся доцетакселом, получали премедикацию дексаметазоном перед инфузией доцетаксела (8 мг за 12, 3 и 1 ч перед инфузией каждые 3 нед и 8 мг за 1 ч при еженедельном приеме). Продолжительность лечения во всех группах составила 30 нед. Участники были стратифицированы по начальному уровню боли и по индексу Karnofsky. Зарегистрировано 1006 мужчин с сопоставимыми по группам лечения начальными характеристиками. Средний возраст пациентов составил 68 лет (62% ≥65 лет и 20% ≥75 лет). У 45% пациентов присутствовал болевой синдром, у 55% течение болезни было асимптомным, 77% участников ранее получали гормональную терапию.

Результаты, полученные в исследовании ТАХ 327, оказались многообещающими и превосходили ожидания. Важнейшим конечным итогом стало повышение общей выживаемости – медиана выживаемости составила 18,9 мес при введении препарата каждые 3 нед и 17,4 – при еженедельном применении против 16,5 мес в группе митоксантрона. Режим Таксотер/преднизолон снижал риск смерти на 24% в сравнении с режимом на основе митоксантрона, а двухлетняя выживаемость увеличивалась на 37%.

Важным было уменьшение выраженности болевого синдрома на 35% (р<0,01) и снижение уровня ПСА на 48% (р<0,001). В группе доцетаксела был зарегистрирован выраженный регресс симптомов, связанных с раком предстательной железы, таких как уменьшение массы тела, ухудшение аппетита, физический дискомфорт, а также симптомов дисфункции со стороны кишечника и мочеполовой системы. Улучшения качества жизни удалось добиться почти у 25% пациентов в каждой группе доцетаксела и только у 13% пациентов в группе митоксантрона (р=0,009; р=0,005 для двух групп доцетаксела соответственно). Связанные с терапией Таксотером побочные реакции были предсказуемы и управляемы. Результаты исследования опубликованы в New England Journal of Medicine.

Сегодня режим Таксотер/преднизолон признан новым стандартом терапии гормонорефрактерного рака предстательной железы, поскольку обеспечивает:

• cущественное улучшение выживаемости;
• улучшение качества жизни;
• уменьшение выраженности болевого синдрома и уровня ПСА.

Углубленный анализ результатов ТАХ 327 показал, что улучшение выживаемости было достигнуто во всех подгруппах пациентов, получавших Таксотер, вне зависимости от возраста (моложе 65 лет, старше 65 лет и старше 75 лет), с наличием болевого синдрома и без него, а также с исходным уровнем индекса Karnofsky более 80 и менее 70%. Кроме перечисленных групп, в исследование ТАХ 327 были включены пациенты с отсутствием симптомов заболевания. Как показал анализ, у таких больных также отмечена польза от терапии Таксотером. Согласно данным R. de Wit (2005) следует рассмотреть возможность применения доцетаксела при бессимптомном течении болезни с признаками прогрессирования, поскольку в исследованиях медиана интервала между асимптомным состоянием и появлением симптомов составляет 2-3 мес. Поэтому, если пациент стремится получить активное лечение при отсутствии симптомов заболевания, нет причин отказываться от химиотерапии на этом этапе и дожидаться прогрессирования опухолевого процесса. Сходное мнение существует относительно применения химиотерапевтических препаратов у пожилых больных – возраст не рассматривается как критерий отказа от проведения химиотерапии доцетакселом.

Результаты исследования по подгруппам всегда следует интерпретировать с осторожностью в связи с возможностью влияния на общие данные относительно действия препарата, но в данном случае во всех подгруппах пациентов получены позитивные результаты применения доцетаксела.

Важно отметить, что системная химиотерапия до недавнего времени могла быть предложена очень ограниченному кругу пациентов с гормонорефрактерным раком предстательной железы. Применение гормонов у этих больных зачастую было клинически не оправдано, и любой ответ на лечение был непродолжительным. Результаты самого масштабного исследования по лечению метастатического гормонорефрактерного рака предстательной железы ТАХ 327 продемонстрировали значительные преимущества терапии доцетакселом (Таксотером). Полученные результаты стали основанием для начала изучения эффективности Таксотера у больных с ранними стадиями РПЖ с целью снижения риска системного рецидива. Это перспективное направление клинических исследований потенциально может открыть новые возможности терапии этой болезни.

Важной особенностью гормонорефрактерного РПЖ является то, что данная патология находится на стыке двух медицинских специальностей – урологии и онкологии. Благодаря тесному сотрудничеству специалистов разных отраслей медицины возможно создание так называемого круга заботы, в центре которого находится пациент, требующий высококвалифицированной помощи. Улучшение кооперации между урологами и онкологами обеспечит принцип преемственности, позволит пациентам получать комплексную современную терапию, улучшить контроль над течением болезни, снизить риск возникновения осложнений.

Подготовила Елена Семиног