Хондроитин сульфат (Структум) при лечении остеоартроза: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность

Остеоартроз (ОА) — гетерогенная группа дегенеративных заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом. Основным патологическим проявлением ОА является разрушение

Остеоартроз (ОА) — гетерогенная группа дегенеративных заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом. Основным патологическим проявлением ОА является разрушение суставного хряща [1-3]. Наряду с поражением хряща в патологический процесс при ОА вовлекаются другие компоненты сустава: субхондральная кость, синовиальная оболочка, а также связки, капсула сустава, околосуставные мышцы [1-3]. В зарубежной литературе вместо термина «ОА» используют более адекватный термин «остеоартрит», подчеркивающий важную роль воспалительного компонента в развитии и прогрессировании заболевания [З]. Действительно, в синовиальной оболочке, хряще и субхондральной кости при ОА отмечается увеличение экспрессии провоспалительных медиаторов, даже в отсутствие классических признаков воспаления (нейтрофильная и макрофагальная инфильтрация и др.) [4, 5].

Лечение ОА должно быть направлено на решение следующих задач: уменьшение боли и воспаления, снижение частоты обострений и поражения новых суставов, улучшение качества жизни, замедление прогрессирования и предотвращение инвалидности [б]. В настоящее время принята классификация антиартрозных препаратов [7], которые подразделяют на 3 группы: 1) симптоматические препараты быстрого действия; 2) симптоматические препараты замедленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis — SYSADOA); 3) препараты, модифицирующие структуру хряща. Однако проблема предотвращения прогрессирования потери хряща («модификация структуры хряща») при ОА до сих пор остается нерешенной.

До недавнего времени методы лекарственной терапии ОА ограничивались применением препаратов первой группы — ненаркотических анальгетиков (парацетамола, реже трамадола) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Но парацетамол помогает только при слабо выраженных болях, а НПВП, достаточно эффективно купируя симптомы ОА, часто дают побочные эффекты, в первую очередь в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [8]. Кроме того, некоторые НПВП (например, индометацин) потенциально могут способствовать прогрессированию заболевания [8].

Новое направление в лечении ОА основано на применении препаратов второй группы, к которым относятся естественные компоненты хрящевого межклеточного вещества — гиалуроновая кислота, глюкозаминсульфат и хондроитин сульфат (ХС). Предполагается, что эти препараты могут оказывать не только симптоматическое действие (уменьшение боли, улучшение функции сустава), но и при длительном приеме замедлять прогрессирование ОА. Одно из таких лекарственных средств — пероральный препарат Структум («Пьер Фабр», Франция), действующим компонентом которого является ХС.

Механизм действия

Напомним, суставной хрящ состоит из двух основных компонентов: межклеточного вещества (матрикса), составляющего 98% объема хрящевой ткани, и клеток: хондроцитов и хондробластов (2%). В свою очередь, двумя наиболее важными компонентами межклеточного вещества, обеспечивающими уникальные адаптационные свойства хряща, являются макромолекулы коллагена различных типов (главным образом II) и протеогликаны (белки, к которым ковалентно прикреплена по крайней мере одна цепь гликозаминогликана). По структуре более 90% протеогликана хряща относятся к семейству аггреканов. Эти молекулы состоят из белкового ядра, соединенного с цепями ХС, кератансульфата и гиалуроновой кислоты. По биохимическим свойствам ХС — сульфатированный гликозаминогликан (10-40 кД), который состоит из длинных неразветвленных полисахаридных цепей с повторяющимися остатками N-ацетил-галактозамина и глюкуроновой кислоты. Поскольку молекула ХС сильно заряжена и обладает полианионными свойствами, ХС играет важную роль в поддержании гидратирования хряща [9].

Основная роль в регуляции метаболизма хряща принадлежит хондроцитам, функциональная активность которых регулируется разнообразными медиаторами (цитокины, факторы роста, простагландины — ПГ и др.) С другой стороны, сами хондроциты синтезируют медиаторы, регулирующие синтез (анаболизм) и деградацию (катаболизм) компонентов хрящевого межклеточного вещества (табл. 1). В норме эти процессы сбалансированы, однако при ОА наблюдается нарушение нормального обмена хрящевой ткани в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими [5]. Существенное значение в развитии катаболических процессов в хряще при ОА имеют «провоспалительные» цитокины, особенно ИЛ-1. Кроме того, при ОА в хондроцитах наблюдается гиперэкспрессия нескольких ферментов, которые играют важную роль в повреждении хряща. К ним относятся циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) — фермент, регулирующий синтез ПГ — медиаторов воспаления и боли, и индуцируемая изоформа синтетазы оксида азота (II)-NO — фермент, регулирующий образование NO, который индуцирует апоптоз хондроцитов [10].

По данным фармакокинетических исследований, после перорального приема меченный радиоактивным изотопом ХС абсорбируется в ЖКТ (примерно 12%) и накапливается в синовиальной жидкости [11-13]. Хотя механизмы действия ХС при ОА до конца не ясны, предполагают, что они, вероятнее всего, связаны не с физико-химическими (анионными), а с биологическими свойствами молекулы. В ранних исследованиях in vitro было показано, что ХС вызывает увеличение содержания РНК в хондроцитах, коррелирующее с повышением синтеза протеогликана и коллагена, ингибирует активность лейкоцитарной эластазы [14]. Позднее было установлено, что ХС зависимым от дозы образом подавляет стимулированный ИЛ-1 синтез ПГ синовиальными фибробластами, отменяет зависимую от ИЛ-1 ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, ингибирует (в отличие от глюкозамина) зависимый от ИЛ-1 синтез коллагеназы и активность аггреканазы [15, 16]. Предварительные данные указывают на способность ХС подавлять индуцированный NO апоптоз хондроцитов [17]. В других исследованиях было показано, что ХС подавляет развитие коллагенового артрита у мышей. Его введение лабораторным животным в низких дозах приводит к уменьшению признаков воспаления в суставах, подавлению синтеза антител к коллагену типа II, а в высоких дозах (1000 мг/кг) — к подавлению деструкции хряща [18].

Все эти данные указывают на потенциальное «хондро-модифицирующее» действие ХС при ОА, связанное с подавлением катаболических (зависимых от ИЛ-1) и активацией анаболических (синтез протеогликана и гиалуроновой кислоты) процессов в хряще. Все это вместе создает теоретические предпосылки для применения ХС при лечении ОА, особенно на ранних стадиях болезни, когда перечисленные выше механизмы имеют особенно существенное значение и могут поддаваться воздействию лекарственной терапии.

Клиническая эффективность

Эффективность ХС была изучена в нескольких длительных открытых и контролируемых плацебо исследованиях [18-27]. Во всех исследованиях в сравниваемых группах допускался прием парацетамола и НПВП в низких дозах. В целом полученные результаты свидетельствуют о положительном эффекте ХС в отношении основных клинических параметров ОА: 1) общая оценка боли в пораженных суставах (по визуальной аналоговой шкале — ВАШ); 2) боль в пораженных суставах при ходьбе; 3) индекс Лекена (Lequesne); 4) боль в суставах при физической нагрузке, не связанной с ходьбой; 5) общая оценка эффективности лечения по мнению врача и больного. Особый интерес представляют результаты метаанализа некоторых методологически наиболее качественных исследований, в которые в общей сложности вошли 372 пациента, получавших ХС, и 331 пациент, получавший плацебо [28]. К концу 3-го месяца лечения у больных, получавших ХС, отмечено достоверное снижение интенсивности боли в пораженных суставах (в среднем на 57%) (р<0,05 при сравнении с плацебо), а к концу наблюдения (6 мес.) — в среднем на 42% (р<0,005 при сравнении с плацебо).

При анализе отдельных клинических наблюдений оказалось, что выраженность анальгетического эффекта варьировала от 23 до 45% (р<0,001). В целом более выраженное уменьшение боли в суставах на фоне лечения ХС (в сравнении с плацебо) отмечено почти у 2/3 пациентов. Кроме того, на фоне приема ХС уже через 60 дней отмечена достоверная (р<0,001) положительная динамика индекса Лекена (р<0,001). В целом, у 55% пациентов, получавших ХС, констатировано достоверно более выраженное снижение индекса Лекена, чем у принимавших плацебо. Как видно из таблицы 2, через 90-180 дней ХС был эффективнее плацебо как по мнению врача, так и больного. Косвенным подтверждением эффективности ХС является снижение потребности в НПВП и/или анальгетиках у больных, получавших ХС, в отличие от пациентов, получавших плацебо. Таким образом, при ОА ХС в сочетании с низкими дозами НПВП или парацетамолом более эффективен, чем НПВП или парацетамол в виде монотерапии. Уменьшение интенсивности боли на фоне приема ХС, возможность снижения дозы НПВП и парацетамола хорошо соответствуют современным критериям эффективности антиартрозных препаратов [29]. Кроме того, в отдельных исследованиях отмечено положительное влияние ХС на другие показатели тяжести ОА (отек, болезненность при пальпации суставов, объем движений, количество обострений) [19-23, 25]. В то же время обращает на себя внимание отсутствие связи между эффективностью лечения и дозой ХС (в диапазоне от 800 до 2000 мг/сут).

Особый интерес представляют данные D. Uebelhart и соавт. [23], которые провели длительное (1 год) двойное слепое контролируемое исследование эффективности ХС у 42 больных ОА коленного сустава. По данным рентгенологического исследования, в группе лиц, получавших ХС, отмечена стабилизация, в то время как у больных, принимавших плацебо, выявлено сужение суставной щели. Кроме того, лечение ХС ассоциировалось со снижением (на 6,6%), а прием плацебо — с увеличением (на 4,4%) концентрации маркера деградации хряща — кератансульфата (р<0,001). Сходная динамика отмечена в отношении уровня в моче маркеров деструкции костной ткани — пиридинолина (ПИР) и дезоксипиридинолина (Д-ПИР). На фоне лечения ХС наблюдалось снижение уровня ПИР и Д-ПИР, а в группе плацебо — повышение этих показателей (р<0,001 в обоих случаях). Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что лечение ХС приводит к уменьшению деградации хряща и субхондральной кости.

Отличительной особенностью ХС являются очень хорошая переносимость и низкая частота побочных эффектов — фактически такая же, как и при приеме плацебо.

По данным Т. Conrozier [30], применение ХС позволяет на 67% снизить стоимость лечения ОА за счет снижения потребности на 75% в НПВП. Кроме того, предварительный фармакоэкономический анализ показал, что высокая стоимость лечения ХС хорошо компенсируется за счет снижения необходимости в проведении физиотерапевтических процедур, назначения препаратов для профилактики и лечения побочных эффектов, индуцированных НПВП.

Согласно данным метаанализа, проведенного группой экспертов Постоянного комитета по международным клиническим испытаниям (ESCISIT) Европейской противоревматической лиги [31] и Т. McAlindon и соавт. [32], ХС эффективно уменьшает боль и улучшает функцию коленного и тазобедренного суставов при ОА. Однако, по мнению экспертов, методологическое качество проведенных исследований все же было недостаточно высоким (отсутствие многоцентровых исследований, короткая продолжительность испытаний, небольшое число рандомизированных больных, отсутствие анализа в зависимости от назначенного лечения и др.), а способность препарата тормозить прогрессирование ОА требует дальнейшего подтверждения [31, 32]. Поэтому в настоящее время в США планируется проведение многоцентрового 16-недельного двойного слепого контролируемого исследования в 4 параллельных группах: плацебо, глюкоза-минсульфата (по 500 мг 3 раза в день), ХС (по 400 мг 3 раза в день) и комбинации обоих препаратов [33].

Таким образом, Структум (ХС), несомненно, является перспективным препаратом для лечения ОА, он влияет на основные механизмы развития заболевания. Его использование позволяет снизить интенсивность боли, улучшить функциональную способность пораженных суставов, уменьшить потребность в НПВП, а возможно, и замедлить прогрессирование болезни.

Литература

1. Brandt K.D., Doherty M., Lohmander L.S. eds. Osteoanhritis Oxford: Oxford Univ. Press; 1988.
2. Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Osteoarthritis: new insight. Part I: The disease and its risk factor. Ann. Intern. Med. 2000; 133: 635-646.
3. Creamer P., Hochberg М.С. Osteoarthritis. Lancet. 1997; 350: 503-508.
4. Golding M.B. The role of the chondrocyte in osteoarthritis. Acthr. and Rheum. 2000; 43: 1916-1926.
5. Pelletier J.-P., Manel-Pellelier J.. Howell D.S. Etiopathogenesis of osteoarthritis. In: Koopman W. J., ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1993,2: 1969-1984.
6. Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Osteoarthritis: new insight. Part II: Treatment approach. Ann. Intern. Med. 2000; 133: 726-737.
7. Leguesne M., Brandt K., Bellamy N. et al. Guidelines for tesling slow acting drugs in osteoarthritis. J. Rheumatol, 1994; 21 (suppl. 21): 65-73.
8. Насонов ЕЛ. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). M.: Анко; 2000.
9. Hardigham Т.Е.. Fosang A.J. Proteoglycans: many forms, many functions. FASEB J. 1992: 6; 681-870.
10. Amin A.R., Abramson S.B. The role of nitric oxide in articular cartilag breakdown in osteoarthritis. Cur. Opin. Rheumaiol.
11. Palmieri L., Conte A.. Giovanni L. et al. Metabolic fate of exogenous chondroitin sulfate in the experimental animal. Arzneim-Fosch/Drug. Res. 1990:40:319-323.
12. Conte A., De Bernandi M., Palmieri L. et al. Metabolic fate of exogenous chondroitin sulfate in man. Ibid. 1991; 41: 768-772.
13. Conte A., Volpi N., Palmieri L. et al. Biochemical and phannacologi-cal aspects of oral treatment with chondroitin sulfate. Ibid. 1995; 45: 918-925.
14. Baici A., Bradamante P. Interaction between human leukocyte elastase and chondroitin sulfate. Chem. Biol. Interact. 1984:51: 1-11.
15. Lippielo L., Grande D. In vivo chondroprotection of glucosamine and chondroitin Sulfate in a rabbit model of a OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro. Ann Rheum. Dis. 2000; 59 (suppl. I): 266.
16. Yaron I., Shirasi R., Judovich R., Yaron M. Chondroitin sulfate inhibits prostaglandin E2 production in synovial cell cultures and reverses IL-1 Inhibition of cartilage synthesis. Ibid.: 265.
17. Conrozier Т. Death of articular chondrocytes. Mechanisms and protection. Press Med. 1998; 21:1859-1861.
18. Omata Т., Itokazu Y., Inane N., Segawa Y. Effects of chondroitin sul-fale-C on articular cartilage destruction in murinc collagen-induced arthritis. Arzneimittel-Porsch. 2000; 50: 148-153.
19. Mazieres В., Combe В., Phan Van V. et al. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study. J. Rheumatol. 2001; 28: 173-181.
20. Morreale P., Manopulo R., Galati M. et al. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. Ibid. 1996; 23: 1358-1391.
21. Bourgeois P., Charles C., Dehais J. et al. Efncacyandtolerabilityoforal chondroitin suifate as a symptomatic slow acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthr. Cart. 1998; 6 (suppl. F): 39-46.
22. Bourgeois P., Charles C., Dehais J. et al. Efficacy and toierability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3 x 400 mg/day vs placebo. Ibid. 25-30.
23. Velelhardt D., Thonar E.J.M.A., Delmas P.O. et al. Effect of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Ibid. 49-56.
24. L’Hirondel J.L. Khinische Doppelblinstudie mit oral verabrechtem chondroitinsulfatat gegen placebo bei tibiofemoralen gonarthrose. Lit. Rheumatol. 1992; 14: 77-84.
25. Conrozier Т.Е. Die Wirkung von chondroilinsuifate bei behandlung der huftgelenksarthrose. Ibid. 69-75.
26. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Насонов ЕЛ. и др. Структум — новый эффективный препарат для лечения остеоартроза (ОА). Рос. ревматол. 1999; 1: 28-32.
27. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Насонов ЕЛ. и др. Структум (хондроитин сульфат) — новое средство для лечения остеоартроза. Тер. арх. 1999; 5: 51-53.
28. Leeb В., Schweitzer Н., Montag К., Smolen J.S. A Meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis, J. Rheumatol. 2000; 27: 205-211.
29. Bellami N. Ostsoarthritis clinical trials: candidate variables and clini-metric properties. Ibid, 1977; 2: 768-778.
30. Conrozier T. Chondroitin sulfate (CS 4 & 6): practical applications and economic impacts. Press Med. 1998; 27: 1866-1868.
31. Pendelton A., Arden N., Dougados M. et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann, Rheum. Dis. 2000; 59: 936-944.
32. McAlindon T.E., La Valley M.P., Culin J.P., Felson D.T. Glucosamine and chondroitin for the treatment of osteoarthritis, J.A.M.A. 2000: 283: 1469-1475.
33. Towheed T.E., Anastassiades T.P. Glucosamine and chondroilin for treating symptoms of osteoarthritis. Ibid. 1483-1484.

Статья опубликована в журнале «Терапевтический архив», 2001, № 11.

Читайте также

Выбор базисного препарата в лечении ревматоидного артрита Боль при артритах. Решение сложной задачи Ренессанс Тауредона в Украине Боль при артритах. Решение сложной задачи