Эволюция антитромбоцитарной терапии у пациентов с высоким риском атеротромбоза: в чем нас убедили десять лет, прошедших между исследованиями CAPRIE и CHARISMA

Атеросклероз – это генерализованное прогрессирующее заболевание, поражающее различные сосудистые бассейны. Ранние структурные изменения в стенке артерий крупного и среднего калибров, возникающие в молодом возрасте, эволюционируют от дисфункции эндотелия к фиброатероматозным, геморрагическим и тромботическим бляшкам, которые чаще развиваются после 40 лет [19, 25].

Первое клиническое проявление атеросклероза – атеротромбоз, то есть образование богатого кровяными пластинками белого тромба на поверхности разорвавшейся или изъязвленной бляшки. Атеротромбоз, лежащий в основе подавляющего большинства острых поражений коронарных, мозговых и периферических артерий, считается ведущей причиной смерти в мире [9, 32].

Клинически атеротромбоз проявляется острыми коронарными синдромами (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда – ОИМ), острыми нарушениями мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки – ТИА, острый ишемический инсульт – ОИИ) и острой ишемией конечностей [36]. Все виды атеротромбоза широко распространены и связаны с высоким риском смерти, инвалидности и экономическими потерями как самих пациентов, так и государства. В США, например, насчитывается около 13 млн. человек, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), 5 млн. – перенесших инсульт и 8-12 млн. – с острыми поражениями периферических артерий (ППА) [4]. В исследованиях, проведенных в странах Северной Америки и Европы, установлено, что на лечение инсультов расходуется 3-5% бюджета здравоохранения [43]. У больных, перенесших ишемические сосудистые события (ИСС), меньшая продолжительность жизни, ведущей причиной смерти у них является ИБС. В США ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в 2004 году оценивался в 368 млрд. долларов [4]. В Украине ежегодно регистрируют около 50 тыс. инфарктов миокарда и 110-130 тыс. инсультов [1]. И хотя точные сведения об убытках в связи с ИСС неизвестны, специалисты считают, что в нашей стране финансовые потери от атеротромбоза достаточно велики.

Несмотря на большие успехи в лечении острого тромбоза сосудов, наилучшим средством, уменьшающим бремя ИСС как для пациентов, так и общества в целом, является профилактика, то есть предупреждение и раннее выявление риска развития сосудистых катастроф. При профилактике внимание концентрируется на факторах риска (ФР) ИСС, на которые можно влиять. Фундаментальную роль в предупреждении ИСС у пациентов высокого риска играют антитромботические средства: антиагреганты (аспирин, дипиридамол, клопидогрель) и антикоагулянты (варфарин) [5, 22].

Развитие атеротромбоза в сосудистом русле

Началом атеросклероза считается процесс накопления моноцитов, Т-лимфоцитов и внеклеточных липидов в интиме сосуда. По мере прогрессирования заболевания моноциты превращаются в макрофаги, на них увеличивается количество рецепторов, связывающих модифицированные липопротеины, фагоцитоз которых способствует трансформации макрофагов в богатые липидами «пенистые» клетки. Этот процесс сопровождается миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток с формированием фиброзного покрытия. На этой стадии бляшка может иметь или не иметь клинических проявлений, это зависит от степени сужения просвета сосуда. Ряд факторов, включая локальную продукцию матриксных металлопротеиназ макрофагами и иными воспалительными клетками, могут ослаблять фиброзную покрышку. Если последняя разрывается или изъязвляется, то тромбогенное ядро бляшки обнажается и запускается каскад реакций, ведущих к образованию окклюзирующего тромба. Объем тромба тесно связан с функциональным состоянием тромбоцитов и местным балансом процессов гемокоагуляции/фибринолиза. В случае неполной окклюзии сосуда атеротромбоз может быть асимптомным. Однако даже при субклиническом атеротромбозе резко возрастает риск повторных эпизодов тромбообразования, которые приводят к дальнейшему повреждению и утолщению стенки артерии и прогрессированию стеноза. Таким образом, тромбоз вызывает ишемию прямым или непрямым (посредством фиброза и стеноза) путем [25, 32].

Контингент пациентов с высоким риском атеротромбоза

При системном атеросклерозе и его осложнениях ФР не имеют существенных отличий в каждом сосудистом бассейне. Так, ведущие ФР коронарного тромбоза включают: ОИМ в анамнезе, дислипидемию (повышение липопротеидов низкой плотности и снижение липопротеидов высокой плотности), артериальную гипертензию, диабет, курение. Ожирение и метаболический синдром существенно повышают кардиоваскулярный риск [21]. Набор ФР для ТИА, ОИИ и ППА очень сходен, хотя возможны вариации в их очередности. Например, курение больше повышает угрозу ППА, артериальная гипертензия – ОИИ [39, 47]. Пациенты, перенесшие ИСС, имеют очень высокий риск рецидивов, если им не назначена адекватная профилактика, направленная на снижение угрозы разрыва атеросклеротических бляшек и тромботических осложнений. Около 20% пациентов с ОИИ сообщают о перенесенных ранее ТИА, что говорит об упущенных возможностях предотвратить инвалидизирующий инсульт. Риск ОИИ достигает 10% в первую неделю и 15% – в первый месяц после ТИА, это значительно больший процент, чем считалось ранее [26]. У больных, выживающих после ОИИ, риск рецидива составляет 5-15% в течение первого года, причем самый высокий риск отмечается в первые недели после перенесенной сосудистой катастрофы [43].

Лица с асимптомным атеросклерозом, имеющие множество факторов риска и не получающие профилактического лечения имеют такую же вероятность развития ИСС, как и пациенты с ИСС в анамнезе. Их необходимо выявлять как можно раньше и наблюдать в динамике. Агрессивные комплексные профилактические вмешательства могут не только предотвратить развитие атеротромбоза, но и вызвать обратное развитие атеросклероза. Например, у пациентов высокого риска можно предупредить до 75% случаев ОИИ, при назначении высоких доз статинов (аторвастатин в дозе 80 мг/сут) уменьшается поверхность атеросклеротических бляшек в сонных артериях [52].

Патофизиологическая связь факторов риска с атеротромбозом

Известно множество механизмов, с помощью которых ФР увеличивают вероятность атеротромбоза. Так, тромбогенность может быть вызвана нарушениями обмена гормонов, липидов, изменениями фибринолитической активности, функций тромбоцитов и лейкоцитов, а также уровня гликемии [24]. У пациентов с симптоматической ИБС отмечаются повышенные уровни циркулирующих тканевых факторов и эндотелиальных клеток, потенциально ведущих к острому тромбозу [37, 51]. Гипергликемия снижает биодоступность оксида азота и простациклина, увеличивает секрецию вазоконстрикторов, таких как эндотелин [15]. При сахарном диабете нарушается функция тромбоцитов, изменяется концентрация плазматических факторов гемокоагуляции, что повышает склонность к агрегации тромбоцитов и развитию тромбоза [38, 41]. Повышенный уровень холестерина липидов низкой плотности связан со склонностью к тромбообразованию и увеличению размеров тромба [41]. Курение увеличивает концентрацию фибриногена, что, возможно, способствует стимуляции выброса катехоламинов и дисфункции эндотелия. Высокие уровни фибриногена выявлены при таких состояниях, как диабет, артериальная гипертензия, ожирение и гиподинамия [34, 49]. Давно и хорошо известна связь гиперфибриногенемии с риском развития ОИМ и ОИИ [20].

При правильном ведении пациентов высокого риска очень важно понимание системного характера атеросклероза. В посмертных и прижизненных исследованиях пациентов выявлена сильная взаимозависимость атеросклеротического поражения артерий различных частей тела [50]. Например, у 85% пациентов с симптоматическим ППА имелись значительные ангиографические признаки ИБС – главной причины смерти [16]. Довольно часто возникает множественный атеротромбоз у одного и того же пациента. ОИМ повышает риск развития ОИИ, у пациентов после ОИИ риск кардиоваскулярной патологии в 2-3 раза выше, чем у пациентов без инсульта в анамнезе – 7% в год [31]. Иными словами, у пациента, поступившего в стационар по поводу одного атеросклеротического поражения сосудов, может вскоре развиться, и даже привести к смерти, другое поражение той же этиологии [2, 16, 29, 54].

Таким образом, традиционное определение вторичной профилактики, как предупреждение ИСС в том же сосудистом русле, необходимо расширить, потому что любое ИСС повышает риск поражения других бассейнов. Учет комбинированного риска развития ИСС – основа правильного выбора лечебной тактики.

Контроль факторов риска атеротромбоза

Все факторы риска ИСС делятся на модифицируемые (подтвержденные и потенциальные) и немодифицируемые. Невозможно повлиять на немодифицируемые факторы – на возраст, пол, этническую принадлежность, семейный анамнез. К модифицируемым факторам риска, роль которых в этиологии ИСС не вызывает сомнений, относят повышенное артериальное давление (АД), курение, диабет, избыточную массу тела, недостаточную физическую активность, гиперлипидемию, фибрилляцию предсердий, стеноз сонных артерий и сердечную недостаточность. Апноэ во сне, метаболический синдром, употребление наркотиков или большого количества алкоголя, оральные контрацептивы у курящих женщин – потенциальные модифицируемые факторы риска [27]. У пациентов как с асимптомным, так и с манифестным атеросклерозом превентивные мероприятия предусматривают комплексное воздействие на все модифицируемые факторы. Любые вмешательства должны включать изменение образа жизни:

• нормализацию массы тела и, что особенно важно, соотношения объема талии к объему бедер;
• увеличение физической активности (до 45-60 минут в день), выполнение упражнений средней интенсивности (желательно ежедневно);
• прекращение курения (включая пассивное) и злоупотребления алкоголем;
• соблюдение диеты.

Эффективность данных мероприятий в популяции очень часто недооценивается. Между тем, риск ОИИ у курильщиков в 2 раза выше, геморрагического инсульта – в 2-4 раза, чем у некурящих [27]. Прекращение курения снижает риск инсульта на 60% всего за 6 месяцев, а переход на всем известную средиземноморскую диету – на 50% за 2 года. Для сравнения, контроль АД снижает риск развития инсульта на 50% за 5 лет, прием антитромбоцитарных и гиполипидемических препаратов – на 30% за 4 года [52]. Добавление к лечению статинов уменьшает риск ОИИ у диабетиков с высоким риском на 24%, а при наличии еще одного дополнительного ФР – на 48% [27].

Однако у пациентов высокого риска нет того запаса времени, который позволил бы ждать эффекта от изменения образа жизни без дополнительной фармакотерапевтической защиты. Поскольку размеры формирующегося на поверхности бляшки тромба напрямую связаны с реактивностью циркулирующих тромбоцитов, использование наиболее эффективной антитромбоцитарной терапии является важнейшим профилактическим вмешательством у этих больных [22].

Роль антитромбоцитарных препаратов в снижении риска атеротромбоза

Существуют надежные доказательства эффективности антитромбоцитарных препаратов, как средств вторичной профилактики ИСС. В метаанализе 287 исследований, включавших 145 тыс. пациентов, установлено, что антиагреганты существенно (на 25%) снижают риск ИСС, вероятность ОИИ – на 25%, нефатального ОИМ – на 34%, сосудистой смерти – на 15%. В подгруппы, наиболее выигравшие от терапии, вошли больные с ОИМ или ОИИ/ТИА в анамнезе [5]. Нет сомнений в том, что антитромбоцитарные препараты показаны практически всем пациентам с симптоматическим атеросклерозом. В настоящее время формируется консенсус, в котором предусмотрено, что антиагреганты следует назначать и асимптомным пациентам, имеющим высокий и умеренный риск ИСС (более 2% в год).

Современные руководства в качестве профилактики рекомендуют использовать три препарата: аспирин, клопидогрель и аспирин в комбинации с дипиридамолом замедленного высвобождения [44]. Наиболее распространенным антиагрегантом остается аспирин, он необратимо блокирует простагландин-Н-синтетазу (циклооксигеназу-1) в тромбоцитах и мегакариоцитах, что нарушает секрецию тромбоксана А2 – мощного вазоконстриктора и стимулятора агрегации тромбоцитов. Однако, несмотря на преимущества, аспирин не обладает достаточной эффективностью. По обобщенным данным исследований, у пациентов после ТИА/ОИИ аспирин снижает абсолютный риск ИСС на 3% (необходимо пролечить 33 человека, чтобы предотвратить ИСС у одного), относительный риск ОИИ, ОИМ и сосудистой смерти на 13% по сравнению с плацебо [43]. Профилактическая эффективность высоких (500-1 300 мг/сут) и низких (30-160 мг/сут) доз аспирина почти не отличается, однако частота осложнений прямо пропорциональна дозе. Ведущим осложнением при приеме аспирина являются кровотечения. В четырех исследованиях, в которых изучали эффекты малых и средних доз аспирина (50-325 мг/сут), частота кровотечений варьировала от 7,2 до 9,3% [18]. В исследованиях CURE и BRAVO число кровотечений было значительно больше при дозе аспирина выше 200 и 162 мг/сут [40, 53]. Таким образом, можно сделать следующий вывод: аспирин обладает только удовлетворительной переносимостью и невысокой эффективностью в профилактике ИСС (значительная часть повторных ИСС развивается на фоне приема аспирина), что диктует необходимость поиска более эффективных и безопасных препаратов. Это особенно актуально для пациентов высокого риска, у которых велик риск осложнений, и исходы любого ИСС обычно хуже. Иными словами, каждое последующее ИСС может привести к смерти или тяжелой инвалидности.

Производные тиенопиридинов – тиклопидин и клопидогрель – имеют принципиально отличный от аспирина механизм действия. Клопидогрель (оригинальный препарат – плавикс), создание которого отнесено к выдающимся достижениям в клинической ангиологии за последние десятилетия, оказывает быстрое и выраженное действие на формирование тромба. В эксперименте клопидогрель уменьшал тромбообразование на 87% [33]. Такой эффект препарата достигается за счет селективного и необратимого блокирования связывания аденозин-дифосфата с рецепторами, что препятствует активации тромбоцитов и их соединению с фибрином, то есть агрегации и тромбообразованию. Преимущества клопидогреля (плавикса) установлены в нескольких больших проспективных исследованиях.

В исследовании CAPRIE сопоставляли эффекты клопидогреля (75 мг/сут) и аспирина (325 мг/сут) у 19 185 пациентов, имевших в анамнезе ОИМ, ОИИ или симптоматическое ППА. В ходе наблюдения (в среднем 1,9 года) выявлено достоверное превосходство клопидогреля. У пациентов, принимавших данный препарат, суммарный относительный риск ИСС (ОИИ, ОИМ и сосудистая смерть) был на 8,7% ниже, зарегистрировано на 9,1% меньше госпитализаций, чем у принимавших аспирин [11]. Если принять во внимание тяжелые геморрагические осложнения, то преимущества клопидогреля достигали 9,5%. Среди общей популяции пациентов очень высокого риска преимущество клопидогреля выразилось и в дополнительном снижении относительного риска ИСС на 14,9%, абсолютного – на 1,4% (необходимо перевести с аспирина на клопидогрель 71 пациента, чтобы избежать одного серьезного ИСС в год) [42]. Превосходство клопидогреля перед аспирином было намного большим у больных диабетом и у пациентов после кардиохирургических вмешательств. При инсулиннезависимом диабете абсолютный риск ИСС в группах клопидогреля и аспирина отличался на 2,1% (нужно лечить 48 человек, чтобы предотвратить одно ИСС), а при инсулинзависимом диабете разница в абсолютном риске достигала 3,8% (следует лечить 26 человек, чтобы предотвратить одно ИСС) [7]. У 1 480 пациентов, имевших в анамнезе операции на сердце, клопидогрель, по сравнению с аспирином, снижал абсолютный риск ИСС на 3,3% (необходимо лечить 33 человека, чтобы предотвратить одно ИСС) [8]. У 6 431 пациента после ОИИ снижение относительного риска ИСС составило 7,3%.

С учетом приведенных сведений можно считать, что у постинсультных больных клопидогрель может значительно снизить угрозу атеротромбоза (на 1/5) по сравнению с аспирином. Анализ данных CAPRIE позволил разработать шкалу оценки риска ОИИ [19]. На основании суммы баллов определена умеренная, высокая и очень высокая степень риска. При возрасте 65-75 лет, артериальной гипертензии, сахарном диабете, ОИМ, ТИА или ОИИ в анамнезе, прочих сердечно-сосудистых заболеваниях, ППА, курении начисляли по 1 баллу, при возрасте более 75 лет – 2 балла. При высоком (3-6 баллов) и очень высоком (> 6 баллов) риске преимущество клопидогреля перед аспирином было особенно весомым. Таким образом, пациентам с высоким риском ОИИ настоятельно рекомендуется назначать клопидогрель, а не аспирин.

J. Caro и соавт. выяснили, что частота ИСС, зарегистрированная в исследовании CAPRIE, была существенно ниже, чем в сходной популяции больных в повседневной практике (6,9 против 15,9 на 100 пациентов в год). Эти данные свидетельствуют, что польза от применения клопидогреля, по сравнению с аспирином, в реальной клинической практике намного выше, чем показано в исследовании CAPRIE [12]. Практические наблюдения дают основания утверждать, что клопидогрель позволяет предотвратить одно ИСС в год у каждых из 70 принимающих его пациентов высокого риска. Это число, по-видимому, значительно меньше у пациентов с очень высоким риском, например с признаками ППА или после нескольких ИСС.

Комбинация клопидогреля и аспирина

Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST имеют риск повторных ИСС в пределах 4-8% за первые 6 месяцев. Аспирин снижает частоту повторных ИСС у этого контингента больных, однако и на фоне его приема она остается высокой. В исследовании CURE 12 562 пациента были рандомизированы в группы клопидогреля (нагрузочная доза 300, затем 75 мг/сут) и плацебо. Все пациенты получали аспирин (75-325 мг/сут). Добавление клопидогреля к аспирину привело к снижению риска ОИИ, ОИМ и сердечно-сосудистой смерти на 20%. Клопидогрель снижал риск развития сердечной недостаточности, рефрактерной ишемии миокарда, а также необходимость в реваскуляризации. Преимущества клопидогреля были очевидны уже в первые 24 часа. Пациенты групп клопидогреля и плацебо не имели достоверных различий по частоте угрожающих жизни кровотечений и геморрагических инсультов. Интересен анализ, проведенный в подгруппах исследования. Части больных из группы клопидогреля было произведено аортокоронарное шунтирование. Пациенты, которым клопидогрель отменяли за 5-7 дней перед операцией, не отличались по частоте геморрагических осложнений от общей популяции; у пациентов, которым клопидогрель не отменяли перед операцией (как правило, при экстренных вмешательствах), было значительно больше кровотечений. На этом основании было рекомендовано прекратить прием клопидогреля за 5-7 дней до хирургического вмешательства и возобновлять его в раннем послеоперационном периоде. Данная рекомендация не распространяется на назначение аспирина (отмена его может провоцировать ИСС именно в первые 5-7 дней). Преимущества клопидогреля у пациентов после шунтирования также были тем значительнее, чем выше был исходный риск ИСС [13]. В другой подгруппе пациентов, у которых сочетание клопидогреля с аспирином было особенно эффективным, проведены чрескожные вмешательства на венечных артериях. При комбинированной антитромбоцитарной терапии предотвращалось тромбирование 95-98% стентов [33]. Таким образом, результаты исследования CURE подтвердили эффективность сочетания антиагрегантов, по крайней мере, у некоторых пациентов высокого риска. Затем данные в пользу комбинации клопидогрель + аспирин представило исследование CARESS, в котором выявлены ее преимущества в сокращении числа артерио-артериальных микроэмболов у пациентов с симптоматическими стенозами сонных артерий [35].

В исследовании MATCH комбинацию клопидогреля с аспирином и клопидогрель сравнивали по безопасности и эффективности в профилактике ИСС у 7 599 пациентов очень высокого риска (недавний ОИИ или ТИА + еще хотя бы один ФР). После 18 месяцев лечения выяснилось, что добавление аспирина к клопидогрелю приводит к дополнительному сокращению частоты ИСС на 1%, однако отличия между группами не достигали уровня статистической значимости. Пациенты группы клопидогрель + аспирин продемонстрировали достоверное повышение риска угрожающих жизни кровотечений на 1,3% [17]. Частота фатальных кровотечений (<1%) и общая летальность (5%) в группах не отличались. Примечательно, что отличия в частоте кровотечений становились очевидны только после 3-4 месяцев лечения. Это свидетельствует о том, что наибольшие преимущества комбинации клопидогреля с аспирином можно ожидать в течение нескольких первых недель после ОИИ или ТИА [26]. Результаты исследования MATCH серьезно повлияли на клиническую практику. Если до их публикации многие врачи регулярно назначали комбинацию аспирина с клопидогрелем, то в настоящее время никто из опрошенных врачей в Европе и Северной Америке не считает такую терапию оправданной для долгосрочной профилактики ИСС. Большинству пациентов, получавших два препарата, назначали клопидогрель [23].

Фармакоэкономические аспекты

Широкое применение различных антитромбоцитарных препаратов должно учитывать соотношение стоимость/эффект. С одной стороны, стоимость препаратов довольно значительная; с другой – эффективная профилактика позволяет избежать пациенту гораздо больших затрат. Согласно недавно опубликованному анализу, пациенты с острым коронарным синдромом, пожизненно принимавшие только аспирин, жили в среднем 9,51 года (с поправкой на качество жизни) после исходного ИСС, их дополнительные расходы составили 127,7 тыс. долларов. А те, кто, помимо аспирина, получали клопидогрель не менее года, жили 9,61 года, их расходы – 129,3 тыс. долларов [46]. Эти данные показывают, что в долгосрочной перспективе прием дешевого аспирина не приводит к существенной экономии. После чрескожных вмешательств на коронарных артериях продление приема клопидогреля до года обходится дополнительно в 879 долларов, но снижает риск ОИМ на 2,6% [14]. Принимая во внимание, что ОИМ сокращает продолжительность жизни в среднем на 2 года, а его лечение обходится в десятки тысяч долларов, эта цена не кажется слишком высокой. Недавно опубликованный фундаментальный анализ соотношения стоимость/эффект при вторичной профилактике ОИИ в Великобритании свидетельствует, что клопидогрель – наиболее экономически выгодный препарат у независимых в быту пациентов после ОИМ или с ППА [30].

Большое беспокойство вызывает растущее число генериков клопидогреля (плавикса), представленных на фармацевтическом рынке Украины. Эти препараты нельзя считать эквивалентными оригинальному клопидогрелю по эффективности, на них нельзя распространять данные, полученные при применении оригинального препарата [55]. Попытка пациентов сэкономить средства обязательно обернется новыми ИСС, которых можно было бы избежать.

Особенности индивидуальной реакции пациентов на аспирин и клопидогрель

Понятия «аспиринрезистентность» и «вариабельность ответов на клопидогрель» возникли как попытки объяснить недостаточный клинический эффект этих препаратов. По различным данным, частота неэффективного применения аспирина – от 6 до 56% [45]. В ретроспективных исследованиях, в которых изучали пациентов с ОИМ или ОИИ, обнаружено, что нечувствительность к аспирину ассоциируется с повышенным риском всех ИСС (24 против 10%, р < 0,05) и, в частности, ОИИ (40 против 4,4%, р < 0,001). Опубликованные данные свидетельствуют и о вариабельности индивидуальной реакции на клопидогрель, оцениваемой с помощью тестов агрегации и активации тромбоцитов [3, 28]. В самой крупной серии наблюдений частота недостаточной реакции составила 5% [48]. Истинные масштабы проблемы оценить трудно из-за отсутствия точного определения и стандартных методов диагностики «резистентности», а также малоизученной связи лабораторных данных и клинических исходов.

Роль антитромбоцитарных препаратов в профилактике атеротромбоза

Аспирин – наиболее исследованное и широко применяемое, но недостаточно действенное средство профилактики ИСС. Поиск более эффективных средств идет как по пути создания новых препаратов, так и дальнейшего изучения комбинаций антиагрегантов. Недавно опубликованы результаты исследования CHARISMA, проходившего в 768 центрах 32 стран и посвященного изучению эффективности комбинации аспирина и клопидогреля у широкого круга пациентов высокого риска [6]. В исследование были включены 15 603 пациента старше 45 лет, у 1 107 из которых в период наблюдения (в среднем 28 месяцев) зарегистрированы проявления атеротромбоза. Критериями включения в исследование служили: ИСС вследствие поражения коронарных (ОИМ, чрескожные вмешательства или шунтирование в анамнезе, стенокардия, ИБС с подтвержденным поражением нескольких артерий), мозговых (ТИА или ОИИ в предшествующие 5 лет) или периферических артерий (перемежающаяся хромота и лодыжечно-брахиальный индекс менее 0,85, вмешательства с целью устранения ишемии нижних конечностей или ампутация в анамнезе) или очень высокий риск (несколько факторов риска ИСС). Факторы риска ИСС были разделены на большие (диабет, лодыжечно-брахиальный индекс менее 0,9, асимптомный каротидный стеноз более 70% и выявление минимум одной бляшки в венечных артериях) и малые (систолическое АД более 150 мм рт. ст., гиперхолестеринемия, курение, возраст старше 65 лет у мужчин и старше 70 лет у женщин). Первичная конечная точка была трехкомпонентной (сосудистая смерть, ОИМ, ОИИ). В группу клопидогреля (75 мг/сут) были рандомизированы 7 802 пациента, 7 801 – в группу плацебо. Группы не имели значимых отличий по возрасту (средний возраст – 64 года), половому и расовому составу, проценту курильщиков и распределению по критериям включения. Все пациенты получали аспирин в низких дозах (75-162 мг/сут), почти 80% больных – статины. Кроме того, примерно половине больным в обеих группах назначали диуретики, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и противодиабетические препараты, около четверти – нитраты и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. В группе плацебо первичная конечная точка зарегистрирована у 7,3%, в группе клопидогреля – у 6,8% больных, что выразилось в снижении относительного риска на 7,1% при р = 0,2. Такой результат удивил исследователей. Кроме того, в группе монотерапии отмечена тенденция к меньшему числу тяжелых и внутримозговых кровоизлияний, хотя различия не были статистически значимы. У пациентов, принимавших только аспирин, достоверно реже документированы нетяжелые кровотечения (1,3 против 2,1%, р < 0,001).

Самым частым ИСС был зафиксирован ОИИ, при анализе выявлена более высокая эффективность сочетания аспирина с клопидогрелем: ОИИ зарегистрированы у 2,23% пациентов при комбинации антиагрегантов и у 2,56% при приеме аспирина, но эти различия не были достоверными. Обнадеживающим фактом стало отсутствие увеличения риска геморрагических инсультов в группе клопидогреля (0,26 против 0,27%). При комбинации препаратов снижался абсолютный риск ОИИ почти на 2% (4,78% в группе клопидогреля и 6,72% в группе плацебо), если лечение было начато в первые 30 дней. Уровня статистической значимости достигли отличия между группами по регистрации вторичной конечной точки и частоте госпитализаций. Эти показатели указывали на превосходство комбинации аспирина с клопидогрелем перед аспирином.

Результаты исследования предстали в новом свете, когда была выделена подгруппа больных с симптоматическим или подтвержденным инструментальными исследованиями атеросклерозом (n = 12 153). Эта комбинация была у них достоверно более эффективной, причем добавление клопидогреля давало преимущество при всех основных локализациях атеросклеротических поражений: коронарной, мозговой и периферической. В целом, сокращение относительного риска ИСС в популяции с подтвержденным атеросклерозом и очень высоким риском составило 12,5% при р < 0,05 (в сумме с 13% за счет аспирина снижение более чем на 25%). Значимого повышения риска геморрагических осложнений в этой подгруппе не произошло. В то же время у больных с множественными факторами риска, но без подтвержденного атеросклероза (n = 3 284), аспирин был более эффективен в снижении смертности в результате всех причин, а также ассоциировался с меньшим числом тяжелых и умеренных кровотечений. В исследовании CHARISMA назначение аспирина и клопидогреля позволило дополнительно предотвратить 9 ИСС на 1000 принимающих лечение пациентов высокого риска. Это преимущество достигалось ценой двух дополнительных геморрагических осложнений. Дизайн исследования подразумевал выделение нескольких субисследований (изучение маркеров воспаления, генетических и фармакоэкономических аспектов, а также влияния предшествующей антитромбоцитарной терапии на тяжесть ОИИ) [10]. Эти результаты еще не опубликованы, однако исследователи сделали следующие выводы.

1. Снижение относительного риска первичной конечной точки (ОИМ, ОИИ и сосудистая смерть) за счет добавления клопидогреля к аспирину составило 7,1%, но не достигло уровня статистической значимости.
2. Снижение относительного риска вторичной конечной точки, включавшей госпитализацию, составило 7,7% и было достоверным.
3. У пациентов с множественными факторами риска, но без документированного атеросклероза, преимуществ комбинированной антитромбоцитарной терапии не выявлено.
4. У пациентов с подтвержденным атеросклерозом сочетание аспирина с клопидогрелем позволило снизить относительный риск ИСС на 12,5% без достоверного увеличения риска осложнений.

С учетом этих и других данных следует отметить, что комбинация клопидогреля с аспирином, вероятно, не имеет места в первичной профилактике. Однако в условиях высокого риска повторных ИСС у пациентов с атеротромбозом в анамнезе лидирующая позиция клопидогреля с или без аспирина не вызывает сомнений.

Несмотря на растущий объем сведений о патогенезе и проявлениях атеротромбоза, наши знания все еще остаются недостаточными. Например, отсутствуют надежные методы прогнозирования ИСС, применимые в условиях повседневной практики. Восполнить данный пробел призван проект REACH. Этот всемирный регистр симптоматических пациентов высокого риска предусматривает не менее 2 лет наблюдения за более чем 55 тыс. больных. Анализ перекрестного влияния (вероятность ИСС в другом сосудистом русле), исходов ИСС (смерть, рецидив ОИМ или ОИИ, повторные госпитализации), необходимости в сосудистых интервенциях (ангиопластика, стентирование, шунтирование, протезирование сосудов), результатов фармакотерапии и характера труда в регистре REACH позволит выработать четкие прогностические показатели смертности и заболеваемости в связи с атеротромбозом в условиях реальной практики. Больше о данном проекте можно узнать на сайте www.reachregistry.org. Специалисты с нетерпением ожидают результаты продолжающегося крупного исследования PRoFESS, в котором сравнивается эффективность комбинации аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения и клопидогрелем в профилактике ИСС у пациентов после ОИИ. Эти данные позволят достоверно оценить клинические и фармакоэкономические преимущества двух ведущих антиагрегантов у пациентов высокого риска. В исследовании FASTER изучается комбинация клопидогреля и аспирина при ТИА, особый интерес вызывают результаты применения нагрузочной дозы клопидогреля в 300 мг.

Выводы

У пациентов с атеросклерозом часто развиваются ишемические события, вызванные локальным тромбозом и окклюзией сосуда. Антитромбоцитарные препараты играют ключевую роль в профилактике атеротромбоза. Преимущества длительной терапии антиагрегантами выявлены в контролируемых исследованиях при участии больших групп пациентов с атеросклеротическими поражениями. Клопидогрель на сегодня является единственным препаратом, преимущества которого перед аспирином доказаны и не вызывают сомнений. Эффективность клопидогреля подтверждена при атеросклеротических поражениях периферических, коронарных и мозговых артерий. У пациентов высокого риска (перенесших ОИМ, ОИИ, ТИА или кардиохирургические вмешательства, страдающих ППА или диабетом) клопидогрель – наиболее действенное средство вторичной профилактики. Его превосходство перед другими антиагрегантами тем больше, чем выше риск ИСС. Результаты последних исследований (MATCH, CHARISMA) не позволяют рекомендовать рутинное применение комбинации клопидогреля с аспирином, в первую очередь пациентам с факторами риска атеротромботических осложнений, но без сосудистых событий в анамнезе. Результаты регистра REACH и продолжающихся клинических испытаний будут содействовать лучшему пониманию эволюции атеросклероза и совершенствованию профилактики атеротромбоза в повседневной практике, так как решение этой проблемы требует комплексного подхода.

Литература

1. Артериальные и венозные тромбозы: Национальный консенсус – новый этап в улучшении лечения и профилактики тромбозов в Украине // Здоров’я України. – 2006. – № 7(140). – С. 8-9.
2. Adams R.J., Chimowitz M.I., Alpert J.S. et al. Coronary risk evaluation in patients with transient ischemic attack and ischemic stroke: a scientific statement for healthcare professionals from the Stroke Council and the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. – 2003. – Vol. 34. – P. 2310-2322.
3. Aleil B., Ravanat C., Cazenave J.P. et al. Flow cytometric analysis of intraplatelet VASP phosphorylation for the detection of clopidogrel resistance in patients with ischemic cardiovascular diseases // J Thromb Haemost. – 2005. – Vol. 3. – P. 85-92.
4. American Heart Association: Heart Disease and Stroke Statistics 2004 (www.americanheart.org).
5. Albers G.W., Amarenco P., Easton J.D., Sacco R.L., Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke (the 7th ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy) // Chest. – 2004. – Vol. 126 (Suppl 3). – P. 483S-512S.
6. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // N Engl J Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 1706-1717.
7. Bhatt D.L., Marso S.P., Hirsch A.T. et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus // Am J Cardiol. – 2002. – Vol. 90. – P. 625-628.
8. Bhatt D.L., Marso S.P., Hirsch A.T. et al. Superiority clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 363-368.
9. Bhatt D.L., Steg P.G., Ohman E.M. et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – P. 180-189.
10. Bhatt D.L., Topol E.J. Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secondary prevention and high-risk primary prevention: rationale and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial // Am Heart J. – 2004. – Vol. 148. – P. 263-268.
11. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 1329-1339.
12. Caro J.J., Migliaccio-Walle K. Generalizing the results of clinical trials to actual practice: the example of clopidogrel therapy for the prevention of vascular events. CAPRA (CAPRIE Actual Practice Rates Analysis) Study GrouP. Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events // Am J Med. – 1999. – Vol. 107. – P. 568-572.
13. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // NEJM. – 2001. – Vol. 345. – P. 494-502.
14. Cowper P.A., Udayakumar K., Sketch M.H.Jr. et al. Economic effect of prolonged clopidogrel therapy after percutaneous coronary intervention // J Am Coll Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – P. 369-376.
15. Creager M.A., Luscher T.F., Cosentino F. et al. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 1527-1532.
16. Criqui M.H., Langer R.D., Fronek A. et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease // NEJM. – 1992. – Vol. 326. – P. 381-386.
17. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M. et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 331-337.
18. Diener H.C., Ringleb P. Antithrombotic secondary prevention after stroke // Curr Treat Options Cardiovasc Med. – 2002. – N4. – P. 429-440.
19. Diener H.C., Ringleb P.A., Savi P. Clopidogrel for secondary prevention of stroke // Expert Opin Pharmacother. – 2005. – Vol. 6. – P. 755-764.
20. Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and a review of the literature // Ann Intern Med. – 1993. – Vol. 118. – P. 956-963.
21. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high cholesterol in adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and tratment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497.
22. Faxon D.P., Nesto R.W. Antiplatelet therapy in populations at high risk of atherothrombosis // J Natl Med Ass. – 2006. – Vol. 98. – N5. – P. 711-721.
23. Fisher M. Results of Management of AtheroThrombosis with Clopidogrel in High-risk patients trial: implications for the Neurologists // Arch Neurol. – 2006. – Vol. 63. – P. 20-24.
24. Fowkes F.G., Housley E., Riemersma R.A. et al. Smoking, lipids, glucose intolerance, and blood pressure as risk factors for peripheral atherosclerosis compared with ischemic heart disease in the Edinburgh Artery Study // Am J Epidemiol. – 1992. – Vol. 135. – P. 331-340.
25. Fuster V., Moreno P.R., Fayad Z.A. et al. Atherothrombosis and high-risk plaque. I. Evolving concepts // J Am Coll Cardiol. – 2005. – Vol. 46. – P. 937-954.
26. Giles M.F., Rothwell P.M. Prediction and prevention of stroke after transient ischemic attack in the short and long term // Expert Rev Neurotherapeutics. – 2006. – Vol. 6. – P. 381-395.