Место нифедипина среди антагонистов кальция в практике кардиолога: что нового 30 лет спустя?

АКК вызывают прегломерулярную вазодилатацию. Под влиянием нифедипина увеличиваются почечный кровоток, уровни клубочковой фильтрации и фильтрационной фракции [9].

Продолжение. Начало в №3.

Кроме того, АКК замедляют развитие нефросклероза, нарушают захват макромолекул мезангиальными клетками и подавляют митогенный эффект факторов роста [40, 49]. АКК (за исключением старых короткоживущих препаратов дигидропиридинового ряда) уменьшают микроальбуминурию и сохраняют функцию почек у пациентов с сахарным диабетом и диабетической нефропатией [34].

В настоящее время ощущается необходимость в проведении долгосрочных многоцентровых исследований по изучению терапевтического эффекта новых длительно действующих АКК дигидропиридинового ряда у пациентов с диабетической нефропатией. Последнее 12-месячное рандомизированное двойное слепое исследование у пациентов с АГ, инсулинозависимым сахарным диабетом и нефропатией показало более благоприятное действие дигидропиридинового препарата нисолдипина, чем ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, на сниженный уровень гломерулярной фильтрации [7, 9].

Кроме влияния на почки, отмечен благоприятный эффект АКК, в частности нифедипина, на толерантность к инсулину, что также улучшает течение АГ при сахарном диабете [1, 34].

АКК являются эффективными антигипертензивными препаратами. Они не могут селективно снижать интрагломерулярное давление, однако предупреждают повреждение клубочков благодаря их негемодинамическому эффекту [8-10]. Согласно результатам последних исследований, АКК ингибируют митогенное воздействие тромбоцитарного фактора роста и тромбина на мезангиальные клетки [22, 40, 58]. АКК также угнетают тромбин-индуцируемую продукцию эндотелиальными клетками тромбоцитактивирующего фактора и уменьшают повышенное мезангиальное потребление макромолекул, обусловленное ангиотензином II [58].

В Италии было проведено проспективное рандомизированное мультицентровое исследование, в котором сравнивали влияние каптоприла и нифедипина на прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с АГ и умеренным недиабетическим поражением почек (уровень креатинина в сыворотке крови составлял от 1,8 до 5,0 мг/дл) [61]. Наблюдение продолжалось минимум 3 года. Конечной точкой считалась необходимость в назначении больному гемодиализа. В исследование был включен 121 пациент, им назначали каптоприл или нифедипин. Конечных точек исследования достиг 21 участник: 7 (13,3%) в группе каптоприла и 14 (22,9%) в группе нифедипина. При этом статистически достоверной разницы между двумя группами по этому показателю не было (p<0,2). 1 пациент в группе каптоприла умер от кардиальной патологии. На протяжении 3 лет не отмечено различия в уровне суточной протеинурии между группами. Этот показатель уменьшался значительно (приблизительно на 40%) по сравнению с исходным к 1-му году лечения каптоприлом, в дальнейшем наблюдалась тенденция к уменьшению протеинурии (статистически недостоверная). В группе нифедипина уровень протеинурии достоверно не изменялся к 1-му году, а ее постепенное снижение привело к тому, что после 18 мес лечения уровень протеинурии достоверно не отличался от такового в группе каптоприла. В обеих группах на фоне терапии отмечено достоверное, по сравнению с исходным, снижение уровня АД на протяжении всего периода наблюдения. Статистически значимых различий между группами по его величине не отмечали. Прогрессирование почечной недостаточности у пациентов обеих групп было значительно более быстрым на протяжении 1-го года назначенного лечения, чем в течение остального периода пострандомизационной терапии. Не отмечено различий между сравниваемыми группами в среднем снижении клиренса креатинина. Таким образом, прием нифедипина на протяжении 3 лет оказывал нефропротекторный эффект у этой категории больных, сравнимый с таковым каптоприла.

В исследовании INSIGHT продемонстрирована эффективность нифедипина GITS по сравнению с диуретиком ко-амилозидом относительно сохранения функции почек у пациентов с АГ и, по крайней мере, одним сердечно-сосудистым фактором риска [17]. При одинаковом снижении АД почечная недостаточность развилась у 2% пациентов, получавших нифедипин, и у 5% – диуретик. Иными словами, нифедипин в большей степени предупреждал ухудшение функции почек.

В открытом рандомизированном проспективном исследовании J-MIND сравнивали эффект длительнодействующего нифедипина и эналаприла на возникновение и прогрессирование нефропатии у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа [57]. Оказалось, что АКК по своему ренопротекторному действию был сравним с ингибитором АПФ.

Таким образом, применение нифедипина у пациентов с АГ и поражением почек оправдано как со стороны необходимости достигать жесткого контроля АД, так и со стороны непосредственного нефропротекторного действия препарата.

Влияние нифедипина на течение атеросклероза

Еще в 90-х годах прошлого столетия установлено, что нифедипин обладает благоприятным метаболическим эффектом, в т. ч. позитивно воздействует на липидный обмен и способен замедлять прогрессирование атеросклероза (табл.). Так, короткодействующий нифедипин (назначали 4 раза в сутки на протяжении 3 лет) по сравнению с плацебо уменьшал количество новых коронарных повреждений (верифицируемых на ангиограммах) на 28% у пациентов с незначительными атеросклеротическими проявлениями в коронарных сосудах [37, 38]. Аналогично в другом исследовании нифедипин был более эффективен в предупреждении сужения коронарных сосудов, чем пропранолол и нитраты, у пациентов без АГ. В исследовании ENCORE (The Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On the Recovery of Endothelium function) нифедипин GITS в дозе 60 мг значительно (на 88%) улучшал эндотелиальную функцию коронарных сосудов через 6 мес лечения [20]. При этом не отмечалось существенного влияния на АД, что позволило говорить об антиатеросклеротическом действии нифедипина независимо от антигипертензивного эффекта.

Два подисследования многоцентрового исследования INSIGHT подтвердили эти данные [42, 52]. Так, в одном из них изучали влияние антигипертензивной терапии на прогрессирование увеличения ТИМ сонных артерий. Известно, что у пациентов без АГ за 4 года ТИМ увеличивается на 0,074 мм, а у больных с АГ – на 0,158 мм [35]. Чем больше ТИМ, тем выше риск сердечно-сосудистых осложнений [3]. В исследовании INSIGHT ежегодное увеличение ТИМ к концу наблюдения уменьшилось в группе нифедипина на 0,7 мкм и увеличилось в группе ко-амилозида на 7,7 мкм, что при одинаковом влиянии на АД можно расценивать как антиатеросклеротическое действие нифедипина GITS. В другом подисследовании изучали воздействие терапии на кальцификацию коронарных сосудов, которую определяли с помощью компьютерной томографии [42]. Оказалось, что прием нифедипина GITS приводил к достоверному по сравнению с приемом ко-амилозида замедлению процесса кальцификации коронарных артерий.

Такое положительное действие нифедипина можно частично объяснить его влиянием на функцию эндотелия [40]. В одном из последних исследований S. Nomura и соавт. показали, что нифедипин СR в суточной дозе 20 мг улучшал функцию эндотелия у пациентов с АГ и сахарным диабетом [44]. Кроме того, в ряде других испытаний установлено, что АКК, в т. ч. и нифедипин, предупреждают экспериментальный атеросклероз, ингибируют агрегацию тромбоцитов, защищают миокард от реперфузионного повреждения, обладают антипролиферативной активностью в отношении гладкомышечных клеток [53, 58].

В 4 больших исследованиях изучали влияние на течение атеросклероза амлодипина, исрадипина, лацидипина и верапамила [11, 53, 46, 59, 60]. Указанные препараты также обладали некоторой способностью замедлять прогрессирование атеросклероза (замедляли увеличение ТИМ), но все же самые убедительные данные в настоящее время существуют именно для нифедипина (замедление прогрессирования и по данным ангиографии, и по изменению ТИМ, и по изменению кальцификации коронарных артерий).

Таким образом, на настоящий момент результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что нифедипин обладает способностью замедлять атеросклеротический процесс.

Эффективность нифедипина у больных с ишемической болезнью сердца

Как мы уже отмечали, до недавнего времени в литературе и на научных конференциях велись споры о применении дигидропиридиновых АКК у пациентов с ИБС. Эти споры были особенно активными после опубликования результатов метаанализа, в котором было показано, что существует дозозависимое повышение смертности у пациентов с ИБС при назначении нифедипина [19, 24, 25, 29, 45, 47, 48, 50]. Однако сами авторы критических работ не принимали участия в проведении тех исследований, на которые они ссылались, и для построения своих гипотез пользовались только метаанализом тенденциозно подобранных исследований, проведенных другими. Но сразу после публикации этих критических статей в защиту АКК и, в частности, нифедипина выступили многие известные специалисты в области клинической кардиологии, в т. ч. исследователи, на результаты которых ссылались в критических публикациях. Наиболее полно недостатки этих работ рассмотрены в статьях L. Opie и соавт., где указывается, что авторы критических публикаций перенесли данные по результатам применения короткодействующего нифедипина на другие препараты; не учли условность самого принципа метаанализа (достоверность должна составлять <0,001); включали в метаанализ тенденциозно подобранные исследования (с участием больных с острой коронарной недостаточностью, при которой назначение нифедипина не показано); односторонне трактовали результаты исследований, включенных в метаанализ; допустили ряд простых арифметических ошибок (пересчет показал, что достоверность в них должна составлять <0,4) [29, 45].

После критических публикаций в отношении нифедипина в январе 1996 года в FDA состоялось специальное слушание, посвященное этому вопросу. Эксперты FDA посчитали, что приведенные доказательства возможного неблагоприятного влияния нифедипина неубедительны и нет необходимости в изменении существующих показаний и противопоказаний для его назначения [6].

Наиболее полно материалы дискуссии о потенциально вредных эффектах АКК и нифедипина были опубликованы в августовском номере Europеan Heart Journal за 1996 год с передовой статьей президента Европейского общества кардиологов P. Poole-Wilson, в которой указано, что следует использовать АКК лишь в случае их доказанной эффективности, предпочтение следует отдавать назначению длительнодействующих препаратов. А дискуссия по применению АКК может быть разрешена только на основании результатов соответствующим образом организованных больших рандомизированных клинических исследований, т. к. другие источники данных, в т. ч. метаанализы, слишком ограничены и не достаточны [16, 24, 50].

Уже после освещения в прессе этой дискуссии были обнародованы данные исследования VHeFT III, в котором использовали дигидропиридиновые АКК (фелодипин) в лечении больных с сердечной недостаточностью, а также ряда других исследований по сравнению эффективности АКК с бета-адреноблокаторами у пациентов с ИБС [23, 36, 50].

В настоящее время после опубликования данных одного из самых больших многоцентровых исследований АСТION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) по оценке эффективности нифедипина GITS у пациентов со стабильной стенокардией не осталось сомнений, что дигидропиридиновые АКК длительного действия, а именно нифедипин, могут безопасно назначаться пациентам со стабильной стенокардией [27, 32, 47, 54, 55].

В исследование АСTION включили 7665 пациентов в возрасте 35 лет и старше с верифицированной ИБС или наличием инфаркта миокарда в анамнезе, или проведенными реваскуляризационными процедурами, или положительным нагрузочным тестом. При этом все пациенты имели стабильную стенокардию напряжения. Нифедипин GITS добавляли титрационно в дозе 60 мг 1 раз в сутки (начальная доза 30 мг) к уже назначенному ранее лечению, которое не включало АКК: 99% пациентов получали антиангинальную, 68% – липидоснижающую терапию, 20% – ингибиторы АПФ, 86% – аспирин и 80% – бета-адреноблокаторы. 52% пациентов исходно имели АГ. Длительность наблюдения составила 5 лет. Первичной конечной точкой исследования были общая смертность, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инвалидизирующий инсульт, рефрактерная стенокардия, хирургические вмешательства по проведению периферической реваскуляризации.

Результаты исследования были следующими: по количеству побочных эффектов нифедипин GITS сравним с плацебо, он не уступал в отношении предупреждения возникновения первичной конечной точки традиционной терапии, на 11% снижал частоту возникновения первичной конечной точки плюс реваскуляризационные процедуры, на 29% – новых случаев сердечной недостаточности, на 22% – инвалидизирующего инсульта, на 14% уменьшал необходимость проведения аортокоронарного шунтирования, дополнительно снижал АД.

Наиболее значимый эффект нифедипина отмечен у пациентов с ИБС и АГ. У пациентов с ИБС нифедипин достоверно снижал частоту возникновения первичной конечной точки и любого сердечно-сосудистого события соответственно на 13 и 17% у пациентов с АГ. Кроме того, в этой популяции пациентов на 33% достоверно снижалась частота развития инвалидизирующего инсульта, на 28% – любого инсульта или транзиторной ишемической атаки, на 38% – сердечной недостаточности, на 16% – необходимость в проведении коронарной ангиографии и на 32% – в аортокоронарном шунтировании. Нифедипин не влиял на общую, сердечно-сосудистую смертность и частоту развития инфаркта миокарда. Таким образом, была подтверждена безопасность нифедипина GITS в лечении пациентов с ИБС.

Следует также отметить, что у пациентов с АГ, получавших нифедипин, достигался достоверно лучший контроль АД, чем у принимавших плацебо и традиционные антигипертензивные препараты (кроме АКК). И этим, частично, объяснялась большая эффективность нифедипина у больных с АГ. Кроме того, независимо от снижения АД нифедипин оказывал вазопротекторное действие, уменьшая необходимость проведения ангиографии, аортокоронарного шунтирования, снижая риск возникновения рефрактерной стенокардии как у пациентов с нормотензией, так и с АГ.

Таким образом, нифедипин пролонгированного действия можно безопасно назначать пациентам со стабильной стенокардией, прием этого препарата особенно полезен при сочетании ИБС с АГ.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что АГ сама по себе является грозным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Она требует достижения целевого АД и коррекции других факторов риска. Нифедипин длительного действия способен обеспечить стабильный контроль АД, позитивно влиять на атеросклеротический процесс, этот препарат безопасен в комплексном лечении стабильной стенокардии. На сегодня имеются убедительные клинические и экспериментальные доказательства этого, и нет научно обоснованных данных для ограничения его использования у пациентов с АГ, поражением почек и ИБС.

Список литературы находится в редакции.