Артериальная гипертензия и патология почек

Ухудшение этих показателей в первые дни лечения на 10-30% является ожидаемым и обратимым эффектом, не препятствующим продолжению терапии. Однако повышение уровня креатинина >50% исходного требует отмены ингибиторов АПФ. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2004) при повышении уровня креатинина >265 мкмоль/л (3 мг/дл) следует отменить эти препараты.

Продолжение. Начало в № 146.

Национальная фундация почек США в своих рекомендациях 2004 г. не приводит каких-либо ограничений относительно уровня креатинина при назначении ингибиторов АПФ больным с ХПН.

• Нефропротекторный эффект ингибиторов АПФ наиболее выражен у больных с протеинурией. Наличие протеинурии >1 г/сут является строгим показанием к назначению ингибиторов АПФ.
• Дозы ингибиторов АПФ, выводящихся преимущественно почками, следует уменьшать в 1,5-2 раза (в зависимости от степени ХПН). Препараты, имеющие двойной путь выведения (почки и печень), требуют коррекции дозы только у самых тяжелых больных со скоростью клубочковой фильтрации <10 мл/мин/1,73 м².
• Мониторировать уровень калия в крови.
• Резкое увеличение содержания креатинина вплоть до развития острой ХПН при лечении ингибиторами АПФ указывает на наличие стеноза почечной артерии (двустороннего или единственной почки) либо на гиповолемию и преренальную азотемию вследствие избыточного применения диуретиков. Это требует отмены ингибиторов АПФ и диуретиков и восстановления объема циркулирующей крови с помощью внутривенных инфузий.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (АТ₁-блокаторы) обладают не менее существенным, чем ингибиторы АПФ, нефропротекторным потенциалом.

К настоящему времени проведено несколько крупных клинических исследований, посвященных оценке роли блокаторов АТ₁-рецепторов в лечении больных с АГ на фоне патологии почек. В исследовании IRMA-2 изучена возможность предотвращения поражения почек с помощью блокатора АТ₁-рецепторов ирбесартана у 590 больных с сахарным диабетом 2 типа и АГ. Наблюдение продолжалось 2 года, ирбесартан назначали в дозах 150 или 300 мг в сутки больным с микроальбуминурией, но без других признаков нефропатии, и оценивали частоту ее перехода в явную протеинурию. Больные контрольной группы принимали антигипертензивную терапию, не включавшую блокаторы АТ₁-рецепторов или ингибиторы АПФ. У больных, принимавших 300 мг ирбесартана в сутки, отмечено уменьшение уровня протеинурии на 46%, в то время как в контрольной группе на фоне аналогичного снижения АД она возросла за 2 года в среднем на 9%. Признаки явной нефропатии в виде протеинурии возникали только у 5,2% больных, принимавших ирбесартан в дозе 300 мг, и у 9,7% больных, принимавших его в меньшей дозе (150 мг). В контрольной группе этот показатель был значительно выше (14,9%).

В исследовании MARVAL изучено влияние другого АТ₁-блокатора – валсартана – на прогрессирование микроальбуминурии и развитие явной протеинурии. В нем также приняли участие больные с сахарным диабетом 2 типа (332 человека) с АГ или без нее. Терапия валсартаном способствовала уменьшению протеинурии на 44%, в то время как в контрольной группе, леченной амлодипином (5 мг/сутки), – только на 8%. У больных с АГ влияние препаратов на протеинурию было таким же, как у нормотензивных лиц, т. е. действие на протеинурию обусловлено не снижением АД, а другими механизмами. У части больных выделение белка с мочой полностью нормализовалось, т. е. стало меньше нижнего предела микроальбуминурии (<20 мкг/мин), в т.ч. у 29,9% больных, леченных валсартаном, и у 14,5%, леченных амлодипином.

Исследование IDNT было посвящено изучению влияния ирбесартана на прогрессирование явной нефропатии. Больные с сахарным диабетом 2 типа, АГ и протеинурией (1715 человек) в течение 2,6 года принимали ирбесартан (300 мг в сутки), или амлодипин (10 мг в сутки), или плацебо. Для достижения целевого АД (<135/85 мм рт. ст.) к терапии при необходимости добавляли другие антигипертензивные средства, кроме ингибиторов АПФ, АТ₁-блокаторов и антагонистов кальция. Критериями эффективности (первичными конечными точками) служили: время, необходимое для удвоения содержания креатинина в плазме, развития терминальной ХПН или смерти. При лечении ирбесартаном риск этих осложнений был на 20% ниже, чем в группе больных, получавших плацебо, и на 23% ниже, чем среди принимавших амлодипин. Риск удвоения содержания креатинина среди больных, принимавших ирбесартан, был на 37% ниже по сравнению с леченными амлодипином.

Исследование RENAAL проведено среди таких же больных (1513 человек) и с такими же конечными точками, как и исследование IDNT. Испытуемым препаратом был лосартан (до 100 мг в сутки). Через 3,4 года терапии риск удвоения уровня креатинина, терминальной ХПН или смерти был на 16% ниже среди больных, леченных лосартаном, чем в группе приема плацебо. Риск удвоения содержания креатинина был на 27% ниже, а риск терминальной ХПН – на 28% ниже на лосартане в сравнении с плацебо.

Общим результатом всех этих исследований стало заключение, что блокаторы АТ₁-рецепторов превосходят по нефропротекторному действию другие антигипертензивные препараты (кроме ингибиторов АПФ). Этот эффект не обусловлен антигипертензивным действием, так как снижение АД было одинаковым на АТ₁-блокаторах и на препаратах сравнения. Лечение препаратами, блокирующими АТ₁-рецепторы, предупреждало развитие диабетической нефропатии и оказывало защитное действие на почки у больных с уже развившейся диабетической нефропатией.

Эти результаты послужили основанием для пересмотра в 2002 г. рекомендаций Американской диабетической ассоциации, в которых отмечена ведущая роль блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении диабетической нефропатии, и они рекомендованы для таких больных как препараты первого ряда. Важно отметить, что эффективность этих препаратов – как антигипертензивная, так и нефропротекторная – увеличивается с повышением дозы. Благодаря их хорошей переносимости, которая сопоставима с переносимостью плацебо, увеличение дозы не сопряжено с нарастанием побочных реакций.

Антагонисты кальция широко используются для лечения гипертензии у больных с ХПН. Они не оказывают неблагоприятного влияния на функцию почек и метаболизм натрия, хорошо понижают АД, не требуют коррекции дозы, так как метаболизируются в печени. Тем не менее их нефропротекторное действие не так очевидно, как действие ингибиторов АПФ и блокаторов АТ₁-рецепторов.

Обзор 11 исследований, в которых терапия АГ антагонистами кальция длилась не менее одного года, показал улучшение функции почек (уменьшение содержания креатинина в крови, повышение его клиренса или увеличение скорости клубочковой фильтрации) в 5 из них; ни в одном исследовании не зафиксировано ухудшения функции почек. Эти исследования были (в большинстве) не рандомизированными, охватывали небольшое количество больных и продолжались сравнительно недолго (около 12 месяцев), что ограничивает значимость указанного анализа. Более убедительны результаты, полученные в многоцентровых рандомизированных исследованиях продолжительностью в несколько лет. В некоторых из них (AASK, IDNT) функция почек была основным изучаемым параметром (первичной конечной точкой), в других – оценивалось влияние препаратов на смертность, заболеваемость, уровень АД, а уровень креатинина был одним из второстепенных показателей (ALLHAT, INSIGHT).

Исследование AASK было посвящено изучению влияния снижения АД на функцию почек и сравнительной оценке нефропротекторного действия антигипертензивных препаратов разных классов. Оно продолжалось в течение 7 лет, было двойным слепым плацебо контролируемым, включило 1094 афроамериканца с АГ и почечной недостаточностью, обусловленной АГ (другие причины исключались). Больные были рандомизированы в группы для лечения метопрололом, рамиприлом или амлодипином, при необходимости к этим препаратам добавляли фуросемид, доксазозин, клонидин или гидралазин. Первичной конечной точкой (основным оценочным параметром) было снижение СКФ.

У большинства участников исследования удалось добиться целевого АД, т. е. антигипертензивный эффект был хорошим во всех трех группах; для этого требовалась, как правило, комбинированная терапия тремя препаратами; снижение СКФ было одинаковым при лечении всеми изучавшимися препаратами. Однако рамиприл оказался эффективнее метопролола и амлодипина по влиянию на вторичные конечные точки: снижение СКФ на 50%, развитие терминальной ХПН, смерть.

Более существенный эффект наблюдался у больных с более выраженной протеинурией. Результаты лечения амлодипином были хуже, особенно среди больных с более тяжелым нарушением функции почек.

В исследовании IDNT больные с АГ и сахарным диабетом, леченные амлодипином, также имели худшие результаты, чем те, которых лечили препаратом, подавляющим активность ренин-ангиотензиновой системы (блокатором АТ₁-рецепторов ирбесартаном): у них был более высокий (на 23%) риск ухудшения функции почек, терминальной ХПН или смерти и на 37% чаще наблюдалось удвоение содержания креатинина к концу исследования. Аналогичные результаты получены в небольшом (241 больной) рандомизированном исследовании, в котором сравнивали нифедипин GITS с фозиноприлом у больных со вторичной АГ, обусловленной заболеваниями почек. Через 3 года после начала терапии снижение функции почек реже наблюдали на фозиноприле (у 21% больных), чем на нифедипине GITS (у 36%). Протеинурия уменьшилась на 57% у больных, принимавших фозиноприл, и на 7% у больных, принимавших нифедипин. Эти исследования показывают, что дигидропиридиновые антагонисты кальция не являются препаратами выбора для больных с нарушенной функцией почек, поскольку они менее эффективны, чем препараты, ингибирующие ренин-ангиотензиновую систему.

Исследование ALLHAT, менее убедительное в связи с тем, что функция почек не была в нем основным изучавшимся параметром, дало другие результаты. У 448 больных из 42 394, принимавших участие в этом исследовании, развилась терминальная ХПН. Ее частота была одинаковой в группах, леченных амлодипином, лизиноприлом и хлорталидоном. Расчетный клиренс креатинина к концу исследования был достоверно выше в группе больных, леченных амлодипином (75 мл/мин), чем в группах, леченных хлорталидоном или лизиноприлом (70,0 и 70,7 мл/мин соответственно), что указывает на лучшую сохранность функции почек при лечении амлодипином. Этот результат объясняют тем, что достигнутая у большинства пациентов нормализация АД явилась фактором, противостоящим неблагоприятным гемодинамическим эффектам амлодипина (дилатации афферентной артериолы и повышению внутриклубочкового давления).

Аналогичные результаты получены в другом исследовании – ABCD, в котором больные с повышенным АД и сахарным диабетом с микроальбуминурией принимали антагонист кальция нисолдипин либо ингибитор АПФ эналаприл. Влияние обоих препаратов на функцию почек (клиренс креатинина, прогрессирование микроальбуминурии) было одинаковым, что авторы связывают с полной нормализацией АД в обеих группах и обусловленной этим стабилизацией функции почек. По-видимому, ингибиторы АПФ и блокаторы АТ₁-рецепторов имеют преимущество перед антагонистами кальция главным образом у больных с протеинурией, особенно в отсутствие полной нормализации АД.

Основной недостаток антагонистов кальция с точки зрения нефропротекции – это их способность вызывать дилатацию афферентной артериолы, что приводит к повышению внутриклубочкового давления, т. е. трансмиссии системной гипертензии в гломерулы. Этот недостаток, очевидно, утрачивает свое значение в случае полной нормализации системного АД. Важным фактором является также исходное функциональное состояние почек: антагонисты кальция более эффективны у больных с начальными проявлениями нефросклероза, чем при тяжелой ХПН и протеинурии. В соответствии с рекомендациями Национальной фундации почек США (2004) дигидропиридиновые антагонисты кальция эффективны и безопасны у больных с поражением почек без протеинурии, однако при наличии последней их использование следует ограничить комбинированием с ингибиторами АПФ или АТ₁-блокаторами.

По сравнению с диуретиками дигидропиридиновые антагонисты кальция, вероятно, более эффективные нефропротекторы. На это указывают результаты крупного контролируемого исследования INSIGT (2000), в котором наблюдались достоверно более высокие показатели скорости клубочковой фильтрации при 4-летнем лечении больных нифедипином GITS, чем при терапии гидрохлортиазидом и амилоридом.

Продолжение следует.