Дозы, эффективность и безопасность статинов

С 28 августа по 1 сентября 2004 года в Мюнхене проходил конгресс Европейского кардиологического общества, в котором приняли участие 25 тысяч специалистов из разных стран. Они обсудили последние достижения в области кардиологии, перспективы развития

С 28 августа по 1 сентября 2004 года в Мюнхене проходил конгресс Европейского кардиологического общества, в котором приняли участие 25 тысяч специалистов из разных стран. Они обсудили последние достижения в области кардиологии, перспективы развития профилактики и лечения основных заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе атеросклероза. Известно, что центральное место в медикаментозном лечении занимают препараты группы статинов. Несколько заседаний конгресса были посвящены актуальным и до сих пор нерешенным вопросам: дозы, эффективность и безопасность статинов; уровни, до которых необходимо снижать общий холестерин (ОХС) и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП); когда начинать лечение статинами и как их применять в комбинации с другими препаратами.

За прошедшие десять лет в рандомизированных клинических исследованиях (4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS, ASCOT-LLA) показано, что регулярный прием статинов в течение 5-6 лет уменьшает число повторных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии и смертельных исходов на 25-40%, ишемических инсультов – на 25-30%. Эти впечатляющие достижения ассоциируются со снижением ОХС и ХС ЛПНП на 25-30% и 30-35% соответственно [2,13].

Полученные положительные результаты объясняются прежде всего стабилизацией атеросклеротической бляшки, предотвращением ее повреждения и формирования тромбоза за счет гиполипидемических и плеотропных (не связанных со снижением ХС и ХС ЛПНП) эффектов. К ним в настоящее время относят: противовоспалительный, антитромботический, антитромбоцитарный и нормализующий функциональное состояние эндотелия [4, 5].

Тщательный анализ результатов этих и ряда других исследований позволил обнаружить отчетливые расхождения между выраженным уменьшением клинических проявлений атеросклероза и минимальными изменениями в анатомии артерий, прежде всего коронарных, которые можно расценить как незначительное замедление прогрессирования атеросклероза, а не как его обратное развитие. Более того, анализ результатов 14 рандомизированных исследований показал, что при умеренном снижении ХС ЛПНП (на 26%) в конце лечения при повторной коронарографии у 34% больных прогрессировал атеросклеротический процесс, у 48% динамики не было, а в 18% случаев имело место незначительное обратное развитие атеросклероза коронарных артерий [2]. Иными словами, при применении умеренных доз статинов (симвастатин – 20-40 мг, правастатин – 40 мг) и умеренном снижении ОХС и ХС ЛПНП достигается достаточно выраженный клинический эффект при отсутствии стойкой стабилизации и регресса атеросклеротического процесса [3].

Ряд дальнейших исследований, в первую очередь REVERSAL (Reversing Atherosclerosis With Agressive Lipid Lowering), показали, что достигнуть стабилизации, а тем более регресса атеросклеротического процесса можно при так называемой агрессивной гиполипидемической терапии, снижая уровень ОХС на 50-60%. Это обстоятельство послужило основанием для экспертов в Европе и США считать целевым уровнем у больных с ИБС и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза (табл.) ОХС 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП – 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) и ниже [3,7,8,14].

При выраженном повышении уровня холестерина (ХС), когда использование статинов не позволяет достичь целевых уровней, следует стремиться снизить ХС ЛПНП на 40-45% от исходного. Имеются доказательства того, что такое снижение приводит к стабилизации атеросклеротического процесса.

Для достижения этих уровней ОХС и ХС ЛПНП в настоящее время предлагается два варианта.

1. Агрессивная терапия (снижение ХС ЛПНП на 50-60%) с применением высоких доз известных статинов (симвастатин, аторвастатин в дозе 80 мг) и внедрение новых статинов с новыми возможностями (розувастатин).
2. Комбинация ингибиторов абсорбции холестерина (эзетимиб) со средними дозами симвастатина (эзетимиб – 10 мг + симвастатин – 20 мг).

У того и другого направления есть аргументированные «за» и «против». В пользу высоких доз аторвастатина говорят недавно опубликованные и активно обсуждаемые на Европейском конгрессе общества кардиологов результаты исследования REVERSAL. Среди больных с коронарным атеросклерозом и повышенным уровнем ХС ЛПНП агрессивная гиполипидемическая терапия (аторвастатин в дозе 80 мг) ассоциировалась со статистически достоверным снижением объема атеросклеротической бляшки по сравнению с более умеренной гиполипидемической терапией (правастатин в дозе 40 мг) [8].

Первичной конечной точкой было внутрисосудистое ультразвуковое сканирование. Исследование не предусматривало анализа клинических событий и смертности. Многие специалисты считают, что для того, чтобы оценить превосходство одного статина перед другим, необходимо провести более крупное исследование по этим конечным точкам. Тем не менее, руководство NCEP ATP III рекомендует лечение статинами больных с высоким риском ССЗ до снижения уровня ХС ЛПНП менее 100 мг/дл (50-70 мг/дл).

Теме агрессивной гиполипидемической терапии при остром коронарном синдроме были посвящены сообщения на так называемой Hot line session (сессии горячей линии) о результатах исследований A to Z, PRINCESS и PROVE-IT.

В исследовании A to Z при ранней агрессивной терапии симвастатином (40 мг первые 30 дней с увеличением дозы до 80 мг) острого коронарного синдрома повторные сердечные атаки, инсульты, летальный исход и повторные госпитализации имели место у 14,4% больных по сравнению с 16,7% у тех, кто получал 20 мг симвастатина. Эта разница статистически недостоверна. В группе леченных большими дозами симвастатина достоверно реже развивалась застойная сердечная недостаточность. В группе агрессивной терапии чаще встречались случаи миопатии по сравнению с группой леченных (один случай) в дозе 20 мг в день.

Результаты исследования PRINCESS, прерванного в связи с прекращением продажи церивастатина, также представленные на сессии горячей линии в Мюнхене, показали аналогичную тенденцию. До какой степени снижать уровень ХС ЛПНП и какова роль инфекции (Chl. Pneumonie) в клинических проявлениях атеросклероза, обсуждалось по данным исследования PROVE-IT. Результаты свидетельствуют о том, что применение аторвастатина в дозе 80 мг у больных с острым коронарным синдромом предупреждало большее количество сердечно-сосудистых событий (прежде всего ИМ), чем использование правастатина в дозе 40 мг в сутки. Снижение ХС ЛПНП достигало 62 мг/дл [5,7].

Как и ожидалось, в группе леченных аторвастатином чаще встречались побочные эффекты: в 3 раза чаще, чем в группе леченных правастатином в умеренных дозах, а также 3-кратное, по сравнению с нормой, повышение печеночных трансаминаз; 3,3% пациентов вынуждены были прекратить прием высоких доз аторвастатина из-за миалгии или повышения уровня креатинкиназы.

Следовательно, для того чтобы учитывать риск осложнений при назначении высоких доз статинов, необходимо провести тщательное мониторирование состояния пациентов, особенно это касается функционального состояния печени.

Кроме побочных эффектов при назначении высоких доз статинов и большой частоты выбывания участников из исследования (23% в REVERSAL), зарубежные специалисты поднимали крайне важный даже для таких стран, как США, экономический вопрос [3,5]. В статье «Интенсивная терапия статинами – много изменений в профилактике сердечно- сосудистых заболеваний» профессор Э. Топполь, известный специалист в области атеросклероза, пишет, что на основании критериев, которые содержатся в современных рекомендациях, 36 млн. граждан США должны получать статины, тогда как на самом деле эти препараты получают лишь 11 млн. человек. В других странах это расхождение носит еще больший масштаб, одной из причин этого является стоимость препаратов, которые используются в высоких дозах. Для многих американцев, которые получают необходимое лечение при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарном диабете и других заболеваниях, стоимость их в ближайшие годы будет непреодолимой даже для здравоохранения США [5,7].

Несмотря на несомненную научную ценность результатов исследований REVERSAL и PROVE-IT, учитывая стоимость и повышенную вероятность побочных эффектов высоких доз статинов, эти рекомендации для нашей страны как в отношении высоких доз статинов, так и достижения целевых уровней ХС ЛПНП меньше 2,5 ммоль/л (<100 мг/дл, а тем более < 70 мг/дл) для большинства больных нереальны.

К целевым уровням ОХС и ХС ЛПНП следует стремиться, но постановка вопроса об их обязательном достижении в наших условиях в ближайшее время может оказаться бесперспективной. Сегодня маловероятна и возможность внедрения новых, сильнодействующих статинов, таких как розувастатин. По прошествии семи месяцев с момента начала его продажи зарегистрировано 18 случаев рабдомиолиза, из них 11 – в США [10], из 18 пациентов 2 получали розувастатин по 40 мг, 5 – по 20 мг и 11 – минимальную дозу препарата, 10 мг [10].

Другое направление – комбинация ингибиторов абсорбции холестерина со статинами (эзетимиб 10 мг + средняя доза симвастатина) базируется, прежде всего, на том, что комбинация средних доз статинов и эзетимиба практически не вызывает миопатий и в то же время способствует достижению такого же снижения ХС ЛПНП. При этом учитывается и то обстоятельство, что симвастатин является наиболее изученным препаратом как в отношении эффективности, так и его безопасности [6].

В настоящее время используется фиксированная комбинация этих препаратов под названиями Inegy, Vytorin. Эти препараты состоят из фиксированных доз эзатимиба (10 мг) и симвастатина, которые колеблются в разных таблетках от 10 до 80 мг (10/10мг; 10/20мг; 10/40мг; 10/80мг) [6]. Но эти препараты не получили пока широкого распространения в клинике, в Украине и в странах СНГ они не зарегистрированы. Когда они будут хорошо изучены и реально войдут в практику, неизвестно, поэтому на сегодняшний день лучшими гиполипидемическими (антиатеросклеротическими) средствами можно с уверенностью назвать только статины.

Нерешенные вопросы дискуссии по поводу высоких доз статинов и целевых уровней ОХС и ХС ЛПНП ни в коем случае не означают, что пациенты в нашей стране должны ждать и оставаться без эффективного лечения атеросклероза и его осложнений. Как упоминалось в ряде исследований (4S, WOSCOPS, HPS CARE), которые составляют основу доказательной медицины в области лечения атеросклероза статинами, в них использовали средние дозы статинов. В более поздних исследованиях ASCOT-LLA и GREACE, хотя они и отличаются как по целям, так и по дизайну от REVERSAL и PROVE-IT, также получены хорошие клинические результаты при применении умеренных доз (10 мг – ASCOT-LL и 24 мг – GREACE) аторвастатина [12].

В мировой практике агрессивные (высокие) дозы при ИБС не используются, стартовая доза аторвастатина в США составляет 10 мг [5,7].

Необходимо отметить, что в Украине в 2003 году под руководством академика АМН Украины Г.В. Дзяка в рамках исследования Vasilip study (изучение вазилипа) проведено постмаркетинговое исследование гиполипидемической эффективности и безопасности умеренных доз (20-40 мг) симвастатина. При отличной переносимости в течение 12 недель выявлено снижение ОХС на 27%, а ХС ЛПНП на 34% [1]. Эти результаты полностью сопоставимы с результатами исследования 4S (25 и 35% соответственно), в котором получены убедительные подтверждения снижения клинических проявлений атеросклероза при применении средних доз симвастатина.

В заключение дадим ряд практических рекомендаций, касающихся применения статинов с целью вторичной профилактики атеросклероза.

1. Приоритетными в лечении атеросклероза остаются пациенты с установленным диагнозом клинических проявлений атеросклероза (ИБС, ишемическая болезнь мозга, окклюзивные заболевания других локализаций).
2. Стартовая доза симвастатина для первичной профилактики составляет 10 мг, для вторичной (лечение болезней с клиническими проявлениями атеросклероза) – 20 мг с последующим повышением дозы до 40 мг в сутки при стартовой дозе аторвастатина – 10 мг.
3. Назначать статины следует с момента постановки диагноза атеросклеротического поражения сосудов независимо от исходного уровня ХС, а при острых ситуациях (острый коронарный синдром) – в первые часы и дни заболевания.
4. Целевым уровнем для ОХС является 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а для ХС ЛПНП – 2,5 ммоль/л (100 мг/дл). Эти целевые уровни не являются обязательными для лиц с исходным уровнем ОХС выше 8 ммоль/л (320 мг/дл) и ХС ЛПНП выше 6 ммоль/л (240 мг/дл).
5. Там, где нет возможности определять ХС ЛПНП, можно ориентироваться на целевой уровень ОХС или на снижение его в процентном отношении (25-50% от исходного).
6. При отсутствии достаточного липидокорригирующего эффекта повышать дозы следует не ранее чем через 1-2 месяца с учетом функционального состояния печени и признаков миалгии.

Литература

1. Дзяк Г.В., Коваль Е.В., Лутай М.И. и др. Эффективность и безопасность применения Вазилипа (при повторной профилактике ИБС// «Медична газета «Здоров'я України», 2004, №17, с.17.
2. Зимин Ю.В. Липидснижающая терапия при ишемической болезни сердца// Кардиология, 2003, №4, с.74-82.
3. Cannon C.P., Braunwald E., Mc.Cabe C.H., et.al. Comparison of intensive and Moderate Lipid Lovering with Statins after Acute Coronary Syndromes.// N. Engl. J. Med. -2004. -Vol. 350. -P.15- 24.
4. Uldis Kalnins. Is statin therapy indicated for patients with acute coronary syndrome? // Seminar in Cardiology. -2004. -Vol. 10. -N 1. -P.7-10.
5. E. Topol M.D. Intensive Statin Therapy – A Sea Change in Cardiovascular Prevention.// N. Engl. J. Med. -2004. -Vol. 350. -N 15. -P.1562-1564.
6. John Kastelein, Marjer J.Van Dam. A new role for combination therapy in lipid management.// The British J. Of Cardiology.-2001. Vol.8. -N11.
7. Kiran K. Khush, David Waters. Higher dose of potent statin better for high-risk patients. //Cleveland Clinic J. of Medicine.-2004. -Vol. 1. -N.8. P.609-616.
8. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Shoenhagen P., et al. Effect of intensive compared with moderate lipid- lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. //Jama.- 2004. -Vol.291. – N.9. P. 1071-1080.
9. Weis M., Heeschen C., Glassford AJ., Cooke JP. Statins have biphasic effects on angiogenesis.// Circulstion. -2002. -Vol.106. – N11.P.739-745.
10. Wolfe S. Dangers of rosuvastatin identified before and after FDA approval (correspondence).//Lancet.-2004.-Vol.363. -P.2189-2190.
11. De Lemo JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed concervative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: Not just lipid levels. //Jama -2004. Available at: http://jama.ama-assn.org/.
12. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. //Ann Intern. Med.-2004. -Vol. 140. -N.11. -P.857- 866.
13. Laupacics A., Mamdani M. Observational studies of treatment effectiveness: some caution. //Ann. Intern. Med. -2004. -Vol.140-N.11. -P.923-924.
14. VHA Pharmacy Benefits Management Strategic Healthcare Group and the Medical Advisory Panel. Reversal and PROVE-AT //Updated versions may be found http://www.vapbm.org april 2004.