Інгібітори АПФ та β-адреноблокатори у лікуванні хронічної серцевої недостатності: клінічна роль та методологія застосування

Фармакотерапія є провідним лікувальним підходом при хронічній серцевій недостатності (ХСН). З огляду на прогресуючий характер останньої медикаментозне лікування пацієнтів має здійснюватися впродовж усього їхнього життя та контролюватися (тобто оцінюватися і відповідно коригуватися) лікарем.

Натепер детально розробленим є алгоритм лікування пацієнтів з ХСН із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ), оскільки він спирається на досить значний обсяг даних так званої доказової медицини, а саме на результати оцінки ефективності та безпечності відповідних груп медикаментозних засобів у зазначеної категорії хворих у масштабних (багатоцентрових) плацебо-контрольованих дослідженнях.

З огляду на цілі лікування ХСН (покращання якості та збільшення тривалості життя хворих) відповідні фармакологічні засоби можна умовно розділити на симптоматичні та такі, що сприяють виживанню пацієнтів. Перші впливають на гемодинаміку та клінічний стан хворих, проте їх здатність поліпшувати довгостроковий прогноз життя пацієнтів не доведено (петльові та тіазидні діуретики, серцеві глікозиди). Другі, а саме нейрогуморальні антагоністи, блокують на різних рівнях активність ключових нейрогуморальних систем – «провідників» прогресування ХСН і таким чином сприяють збільшенню тривалості життя пацієнтів (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту [ІАПФ], β-адреноблокатори [ББ], антагоністи рецепторів альдостерону та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ [АРА ІІ]). Окрім цього, комбіноване застосування нейрогуморальних антагоністів, насамперед інгібіторів АПФ та ББ, завдяки покращанню кровообігу та пригніченню механізмів аритмогенезу істотно зменшує вираженість клінічних симптомів та кількість госпіталізацій у таких хворих (рис. 1).

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

ІАПФ повинні обов’язково (окрім випадків непереносимості) застосовуватися у всіх хворих з ХСН та систолічною дисфункцією ЛШ (фракція викиду [ФВ] менше 40-45%), зумовленою ішемічною хворобою серця (ІХС), артеріальною гіпертензією або дилатаційною кардіоміопатією (ДКМП) [1].

Оскільки бракує даних доказової медицини щодо клінічної ефективності та безпечності ІАПФ у хворих із систолічною дисфункцією іншого походження (клапанні регургітації, соr рulmоnаlе тощо), їх застосування у зазначеної категорії пацієнтів не можна вважати достатньо обґрунтованим.

Механізм дії ІАПФ полягає у пригніченні АПФ, що каталізує утворення ангіотензину II і водночас стимулює розщеплення брадикініну на неактивні фрагменти. Наслідком зниження концентрації ангіотензину II у циркуляторному руслі й тканинах є пригнічення низки спричинюваних ним ефектів, тісно пов’язаних із прогресуванням та поганим прогнозом ХСН, таких як:

• периферична та ренальна вазоконстрикція;
• затримка натрію та води з одночасним підвищенням екскреції калію;
• гіпертрофія та формування фіброзу міокарда;
• збільшення утворення супероксидного аніона – важливого чинника та провідника окислювального стресу;
• стимуляція синтезу альдостерону, експресії ендотеліну-1, секреції вазопресину та норадреналіну, пригнічення фібринолізу (внаслідок збільшення експресії інгібітору тканинного активатора плазміногену).

Наслідком блокування процесу деградації брадикініну є підвищення його концентрації у тканинах та зростання продукції брадикінінзалежних ендотеліальних контррегуляторних факторів – оксиду азоту та вазодилататорних простагландинів (рис. 2). Окрім периферичної вазодилатації, стимуляція ендотеліальних контррегуляторних чинників під впливом ІАПФ зумовлює ендотелійпротекторну та антитромбоцитарну дію, що лежить в основі здатності цієї групи препаратів знижувати ризик асоційованих з ураженням судин серцево-судинних порушень [2, 3], зокрема ризик виникнення дестабілізації ІХС та реінфаркту (див. нижче).

У численних плацебо-контрольованих дослідженнях продемонстровано, що у хворих із ХСН інгібітори АПФ при тривалому застосуванні зумовлюють поліпшення клінічної симптоматики, підвищення толерантності до фізичних навантажень та запобігають прогресуванню дилатації і систолічної дисфункції ЛШ, відповідно знижуючи ризик повторних госпіталізацій. На відміну від традиційних периферичних вазодилататорів, гемодинамічне розвантаження декомпенсованого серця під впливом ІАПФ не тільки не асоціюється з активацією симпатичної ланки вегетативної нервової системи, а й супроводжується патогенетично сприятливим підвищенням парасимпатичної складової регуляції ритму серця [4].

Найважливішою клінічною властивістю ІАПФ є їх здатність покращувати клінічний прогноз хворих із ХСН. Йдеться про такі доведені у багатоцентрових дослідженнях їх ефекти, як:

а) поліпшення довготривалого виживання хворих із ХСН (за рахунок зниження ризику летальних випадків від прогресуючої насосної недостатності серця та раптової аритмічної смерті);

б) зниження ризику повторних коронарних подій (реінфаркт, нестабільна стенокардія) у хворих із ХСН, зумовленою ІХС (табл. 1).

Тактика застосування

Абсолютними протипоказаннями для застосування ІАПФ є: вагітність, лактація; білатеральний стеноз ниркових артерій; дані про алергію (ангіоневротичний набряк) при застосуванні в минулому будь-якого препарату цієї групи. Принциповий алгоритм призначення ІАПФ полягає у лікуванні найнижчими дозами на початку та подальшому поступовому (впродовж кількох тижнів) їх збільшенні (титруванні) до максимально переносимих під клініко-лабораторним контролем. В ідеальному випадку в результаті титрування потрібно досягати так званих цільових доз ІАПФ (табл. 2), оскільки саме при застосуванні таких доз були отримані зазначені позитивні щодо поліпшення прогнозу хворих результати відповідних багатоцентрових досліджень.

Перед початком лікування ІАПФ необхідно оцінити ступінь ризику їх призначення у конкретного хворого з погляду можливості виникнення таких проявів побічної дії препарату, як виражена симптомна гіпотензія, азотемія та гіперкаліємія. ІАПФ не слід призначати хворим із ХСН при рівнях К+ плазми вище 5,4 ммоль/л і/або креатиніну понад 250 ммоль/л, доки вони відповідним чином не будуть скориговані.

Не слід також призначати ІАПФ хворим із тяжкою серцевою недостатністю (СН) та низьким серцевим викидом, які перебувають на внутрішньовенній інотропній підтримуючій терапії (симпатоміметики, інгібітори фосфодіестерази). В інших пацієнтів зі схильністю до артеріальної гіпотензії слід переглянути список ліків, які вони отримують, з погляду можливої відміни вазодилататорів і/або зниження доз діуретика, аби стало реальним призначити ІАПФ.

Початкову дозу ІАПФ призначають за умови відміни або зниження доз діуретиків упродовж останніх 24 год. Після прийому першої дози ІАПФ слід рекомендувати хворому залишатися у ліжку (сидячи або лежачи) упродовж 2-3 год, протягом яких бажано щогодини вимірювати артеріальний тиск (АТ) та контролювати стан пацієнта.

Подальше вимірювання АТ, а також оцінку рівня К+ та креатиніну плазми необхідно виконувати після кожного наступного збільшення дози ІАПФ, тобто кожні 1-2 тиж. Під час підтримуючої терапії стабільною дозою ІАПФ, досягнутою шляхом титрування, зазначені лабораторні тести спочатку мають проводитися кожні 3 міс, а згодом, за нормальних показників, – з інтервалом 6 міс.

При правильному призначенні та адекватно контрольованому підтримуючому лікуванні ІАПФ нормально переносять близько 90% хворих із ХСН, про що свідчать дані сучасних багатоцентрових досліджень.

Проблеми, що можуть виникати при клінічному застосуванні ІАПФ

Гіпотензія. Практично у всіх пацієнтів із ХСН при лікуванні ІАПФ спостерігається зниження рівня АТ відносно вихідного, а у частини хворих – гіпотензія (систолічний АТ нижче 100 мм рт. ст.). Утім, у більшості випадків остання є безсимптомною і не досягає значного (85 мм рт. ст. і менше) ступеня. Ризик вираженої, поєднаної із запамороченням і навіть синкопальними епізодами гіпотензії існує переважно на початку лікування ІАПФ. Факторами її ризику є: початковий систолічний АТ нижче 100 мм рт. ст., гіпонатріємія менше 135 ммоль/л; тяжка СН; значний об’єм діурезу; супутнє лікування периферичними вазодилататорами. Більшість із зазначених чинників можуть бути скориговані (зниження дози діуретиків, відміна або зменшення дози вазодилататорів, тимчасова лібералізація вживання солі), що зазвичай дає змогу почати лікування ІАПФ.

Погіршання азотовидільної функції нирок реєструють у 15-30% хворих із тяжкою ХСН та у 5-15% інших пацієнтів. Його механізм полягає у переважній дилатації еферентних ниркових артеріол під впливом ІАПФ, оскільки ангіотензин II чинить вазоконстрикторний ефект здебільшого саме на них. У результаті знижується клубочковий фільтраційний тиск і відповідно кліренс креатиніну (так звана постренальна азотемія). Факторами ризику останньої є IV функціональний клас (ФК) хворого за NYНА, гіпонатріємія, супутні захворювання нирок, форсований діурез. Клінічне значення ІАПФ-індукованої азотемії не слід переоцінювати. Як правило, вона зменшується або зникає після зниження дози діуретиків і/або ІАПФ. Рівень креатиніну плазми до 200 мкмоль/л не вважається приводом для відміни ІАПФ. У багатоцентрових дослідженнях підвищення рівня креатиніну спричиняло припинення терапії ІАПФ лише у 1-3% пацієнтів.

Гіперкаліємія. У разі її виникнення заходом першої лінії є відміна антагоністів альдостерону. За необхідності наступним кроком є зниження дози ІАПФ. Випадки повної відміни ІАПФ у зв’язку з розвитком гіперкаліємієї траплялися досить рідко.

Кашель. Непродуктивний кашель, пов’язаний із підвищенням концентрації брадикініну та деяких інших вазоактивних субстанцій у бронхах, спостерігається у 5-10% хворих. Слід пам’ятати, що наявність бронхообструктивних захворювань не є фактором ризику такого кашлю, а його вираженість є дозозалежною. З огляду на винятково важливе (з позицій впливу на клінічний прогноз ХСН) значення лікування ІАПФ, слід рекомендувати хворим продовжувати їх прийом у разі, якщо кашель помірний і не дуже турбує пацієнта. При відчутному дискомфорті, спричинюваному цим кашлем, ІАПФ має бути замінено на АРА ІІ.

Ангіоневротичний набряк спостерігається менше ніж у 1% випадків прийому ІАПФ, є дозонезалежним і становить потенційну небезпеку для життя. Виникнення ангіоневротичного набряку вимагає повної відмови від застосування у майбутньому будь-якого іншого препарату цього класу.

До спорадичних проявів побічної дії ІАПФ належать зміна смакових відчуттів та нейтропенія (ризик останньої є дещо вищим при застосуванні каптоприлу).

β-адреноблокатори ББ мають призначатися усім хворим (окрім випадків протипоказань та непереносимості) з ХСН II-IV ФК, зумовленою ІХС, артеріальною гіпертензією або ДКМП, які перебувають на підтримуючому лікуванні ІАПФ і діуретиком та мають стабільну гемодинаміку [1].

Обґрунтування застосування ББ при ХСН

Сформульована вище сучасна доктрина використання ББ при ХСН ґрунтується на майже 30-річному досвіді відповідних експериментальних та клінічних пілотних досліджень і мотивована результатами широко відомих багатоцентрових досліджень – US Сагvedilоl Неагt Failure Ргоgгаm (USСР, 1996), СІВІS-II (1999), МЕRІТ-НF (1999) та СОРЕRNIСUS (2001), що охопили загалом понад 10 тис. хворих. Принципова схема їх проведення була однотипною: пацієнтам із клінічно маніфестованою ХСН та систолічною дисфункцією ЛШ, які отримували стандартну на той час терапію (ІАПФ та діуретик, а також у багатьох випадках дігоксин), додатково призначали ББ (так звана група активного лікування) або плацебо. Згідно з принципами доказової медицини групи активного лікування та плацебо істотно не розрізнялися за кількістю учасників та основними демографічними, клінічними та гемодинамічними показниками. Тривалість спостереження коливалася від 6 (USСР) до 21 міс (МЕRІТ-НF, СОРЕRNІСUS).

Застосування ББ, що вивчалися у зазначених дослідженнях (карведилолу, бісопрололу та ретардної форми метопрололу сукцинату – так званого метопрололу СR/ХL), приводило до зниження (статистично високодостовірного) частоти летальних наслідків за період спостереження на 34-65%, випадків раптової смерті – на 41-56% порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо додатково до ІАПФ та діуретика (табл. 3). Про покращання клінічного перебігу ХСН також свідчило зниження ризику госпіталізації хворих на 20-35%.

На відміну від ІАПФ з їх унітарним механізмом дії (пригнічення АПФ), ББ суттєво розрізняються за фармакологічними характеристиками (селективність, внутрішня симпатоміметична активність, додаткові властивості), і тому, на думку експертів, дані щодо впливу на клінічний перебіг певного ББ не можуть автоматично переноситися на інші препарати цього класу.

Як було показано вище, сьогодні існують переконливі докази сприятливого впливу на довгострокове виживання хворих із ХСН лише трьох зазначених ББ. У закінченому у 2004 р. багатоцентровому дослідженні SENIORS отримано результати, що свідчать про певне поліпшення клінічного перебігу ХСН у хворих старше 70 років (зниження комбінованого показника ризику кардіоваскулярної смертності та госпіталізацій незалежно від величини ФВ ЛШ) під впливом селективного ББ небівололу, що дозволило включити цей препарат у чинні Європейські рекомендації з лікування ХСН [1].

Щодо інших ББ, то відповідно сплановані багатоцентрові дослідження їх впливу на прогноз життя хворих із ХСН або не проводилися (пропранолол, атенолол, бетаксолол, dl-соталол), або не продемонстрували достовірного позитивного результату (буциндолол).

Окрім збільшення тривалості життя хворих із ХСН та зниження ризику їх повторних госпіталізацій, зазначені ББ мають здатність покращувати при тривалому прийомі клінічний стан пацієнтів (знижують ФК), зменшувати дилатацію та підвищувати ФВ ЛШ. Дані метааналізів відповідних досліджень [16, 17] продемонстрували, що за розрахунковим показником «кількість летальних випадків, яким вдалося запобігти серед 1000 хворих, лікованих протягом року» карведилол істотно випереджає бісопролол та метопролол СR/ХL (71; 41 та 38 відповідно), а за здатністю покращувати ФВ ЛШ – метопролол СR/ХL. Таку перевагу карведилолу пов’язують із неселективним характером β-адреноблокади та наявністю в нього додаткових фармакологічних властивостей (див. нижче). Окрім цього, карведилол може розглядатися як ББ вибору у пацієнтів із ФВ ЛШ 25% і менше, оскільки є єдиним представником зазначеного класу препаратів, що продемонстрував у спеціально спланованому великому дослідженні (СОРЕRNIСUS, 2001) здатність покращувати прогноз життя таких хворих.

Необхідно враховувати, що всі основні дані щодо сприятливого впливу ББ на прогноз виживання хворих з ХСН отримано в результаті використання підходу, відповідно до якого ББ призначали на фоні терапії ІАПФ і надалі препарати обох класів постійно застосовувались одночасно. У такій ситуації цілком справедливо говорити про синергістичну терапевтичну дію двох зазначених груп нейрогуморальних антагоністів. Отже, спираючись на дані доказової медицини, лікар може сподіватися на належну реалізацію очікуваних терапевтичних ефектів ББ у хворих із ХСН саме при їх комбінуванні з ІАПФ.

Механізми терапевтичного ефекту ББ при ХСН

У хворих з ХСН ББ чинять терапевтичну дію внаслідок нейтралізації низки патогенних ефектів, спричинюваних перманентно існуючою гіпернорадреналінемією.

Ключовими механізмами впливу ББ на кардіоміоцити декомпенсованого міокарда є усунення перевантаження кардіоміоцитів Са²⁺ і збільшення тривалості діастоли. Це зумовлює:

• відновлення енергетичного потенціалу кардіоміоцитів (тобто ліквідацію дефіциту макроергічних сполук);
• усунення ішемії;
• запобігання некрозу кардіоміоцитів;
• регрес так званої фетальної (патологічної ембріоноподібної) трансформації міокардіального фенотипу;
• покращання скорочувальної функції кардіоміоцитів;
• зниження електричної нестабільності міокарда і відповідно ризику фатальних шлуночкових аритмій;
• запобігання апоптозу кардіоміоцитів.

Разом із тим при лікуванні ХСН ББ виступають як системні нейрогуморальні антагоністи, оскільки пригнічують ренін-ангіотензинову систему на початковому етапі її активації (блокада β₁-опосередкованої секреції реніну) і внаслідок зниження утворення ангіотензину II – гіперсекрецію норадреналіну.

Під впливом ББ у хворих із систолічною дисфункцією ЛШ також покращуються барорефлекторна відповідь та вегетативна регуляція серця [18], ступінь порушення яких тісно асоціюється з рівнем смертності таких пацієнтів [19].

Терапевтична дія карведилолу при ХСН, окрім ефектів, зумовлених β-адреноблокадою, пов’язана також з його α₁-антагоністичною активністю (периферична вазодилатація, пригнічення стимулів до гіпертрофії та аритмогенної активації міокарда, опосередкованих через α₁-адренорецептори) та із здатністю пригнічувати активований у хворих з ХСН процес утворення у тканинах вільних радикалів за рахунок специфічного хімічного зв’язування останніх [20]. Карведилол поки що залишається єдиним ББ, що продемонстрував здатність підвищувати ФВ ЛШ у хворих на ІХС із систолічною дисфункцією за рахунок відновлення функціонування гібернованих («відключених» унаслідок вираженої перманентної гіпоперфузії) зон міокарда (дослідження СHRISТМAS, 2002) [21].

Тактика та особливості застосування

Тактика призначення ББ у пацієнтів із систолічною ХСН відрізняється від такої, що застосовується у кардіологічних хворих інших категорій. Вона базується на розумінні принципових відмінностей між «гострими» гемодинамічними ефектами цього класу препаратів, з одного боку, та їх довготривалою, так званою плейотропною, захисною щодо декомпенсованого міокарда, дією – з іншого. У першому випадку йдеться про відносно швидке уповільнення частоти серцевих скорочень (ЧСС) та пригнічення скоротливості міокарда у відповідь на одноразове введення ББ, що закономірно зумовлює зниження хвилинного об’єму серця і для хворих із систолічною дисфункцією ЛШ є несприятливим та навіть потенційно небезпечним. У другому випадку йдеться про поступову перебудову на фоні хронічної β-адреноблокади, метаболізму, регуляції функції та ультраструктури кардіоміоцитів декомпенсованого серця, що забезпечує їх більш тривале виживання та адекватне функціонування. Клінічними еквівалентами такої перебудови є покращання систолічної функції ЛШ (так званий парадокс тривалої β-адреноблокади при ХСН), редукція симптоматики та подовження життя хворих.

Емпірично розроблена та перевірена часом спеціальна техніка призначення ББ при ХСН (початок з дуже низьких доз із подальшим поступовим їх підвищенням упродовж кількох місяців до підтримуючої) спрямована на профілактику негативних «гострих» гемодинамічних ефектів β-адреноблокади (зниження систолічного викиду крові) доти, доки не почнуть реалізуватися вельми сприятливі довготривалі клініко-гемодинамічні ефекти останньої.

ББ не слід призначати хворим на ХСН із вираженими ознаками затримки рідини в організмі, які потребують активної діуретичної терапії, а також пацієнтам, що перебувають на внутрішньовенній терапії з приводу декомпенсації ХСН. Усунення клінічних ознак легеневого застою та набрякового синдрому має тривати стільки, скільки це потрібно для того, аби були дотримані зазначені вище умови для початку лікування ББ.

Протипоказання для призначення ББ при ХСН:

• бронхообструктивний синдром;
• ЧСС 60 уд/хв; синдром слабкості синусового вузла; атріовентрикулярні блокади II або III ступеня (якщо не імплантований водій ритму);
• облітеруюче ураження артерій кінцівок з відповідними симптомами у стані спокою;
• виражена артеріальна гіпотензія (систолічний АТ 85 мм рт. ст. і нижче).

Позаяк немає доказів клінічної ефективності застосування ББ у хворих із ХСН, зумовленою клапанними або вродженими вадами серця та легеневим серцем, призначення препаратів цієї групи вказаним категоріям пацієнтів не показане.

Згідно з вищенаведеною схемою призначення ББ хворим із ХСН, лікування ББ має починатися з мінімальних доз, з подальшим збільшенням останніх кожні 2-4 тиж до досягнення максимально клінічно переносимої дози, з урахуванням цільової (табл. 4, рис. 3).

Підвищення дози ББ на етапах її клінічного титрування можливе лише у разі, якщо пацієнт адекватно переносив попередню. Необхідно відкласти будь-яке заплановане підвищення дози ББ доти, доки побічні ефекти (гіпотензія, ознаки затримки рідини, брадикардія), пов’язані з попередньою, більш низькою дозою препарату не зникнуть.

З метою усунення артеріальної гіпотензії як фактора, що перешкоджає плановому збільшенню дози ББ, рекомендують:

а) зниження доз діуретика і/або ІАПФ (у подальшому поступове відновлення дози ІАПФ є вкрай бажаним, тоді як необхідність відновлення дози діуретика має визначатися клінічно);

б) призначення разових доз ББ, ІАПФ, діуретика у різні години протягом дня.

Упродовж перших 1-2 тиж після призначення ББ у деяких хворих можуть дещо посилюватися ознаки декомпенсації кровообігу (відновлення ортопное, збільшення маси тіла). Це не є приводом для відміни ББ, а вказані ознаки мають бути скориговані тимчасовим підвищенням підтримуючої дози діуретика (табл. 5).

При сповільненні ритму серця менше 55 скорочень за 1 хв дозу ББ слід знизити вдвічі, а якщо це спостерігається при прийомі початкової дози, лікар повинен переглянути призначення з погляду можливості відміни інших препаратів з негативною хронотропною дією або відмінити ББ.

Бажано дотримуватися схеми титрування ББ, наведеної в таблиці 4, однак тривалість періодів між підвищенням доз препаратів (етапами титрування) може бути збільшена лікарем із клінічних мотивів (наприклад, усунення артеріальної гіпотензії, інтеркурентні захворювання). В останніх випадках доза ББ навіть може бути тимчасово зменшена.

Бажаним також є досягнення цільової дози відповідного ББ. Лікування ББ, якщо не виникає ознак його непереносимості, має бути постійним; у разі різкої відміни препарату може спостерігатися клінічне погіршання, аж до гострої декомпенсації кровообігу.

Література

1. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (Update). Europ Heart J 2005; 26: 1115-1140.
2. Scholkens B.A., Landgraph W. ACE inhibition and atherogenesis. Can J Physiol Pharmacology 2002; 80: 354-359.
3. Воронков Л.Г. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: 25-летняя история с продолжением // Укр. кардіолог. журнал. – 2002. – № 2. – С. 5-9.
4. Malfatto G., Branzi G., Gritti S. Different baseline sympathovagal balance and cardiac responsiveness in isсhemic and non isсhemic congestive heart failure. Eur J Heart Failure 2001; 3: 197-202.
5. The CONSENSUS trial study group. Effects on enalapril on mortality in severe congestive heart failure: Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). New Engl J Med 1987; 316: 1429-1435.
6. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. New Engl J Med 1991; 325: 303-310.
7. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
8. Pfeffer M.A., Braunwald E., Мoуе L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. New Engl J Med 1992; 327: 669-677.
9. TRACE: Torp-Pedersen C., Kober L., Carlsen J. Angiotensin-converting enzyme inhibition after myocardial infarction: the Trandolapril Cardiac Evaluation Study. Amer Heart J 1996; 132: 235-243.
10. AIRE: The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors in acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 42: 821-828.
11. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. U.S.; Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. New Engl J Med 1996; 334: 1349-1355.
12. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al.; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. New Engl J Med 2001; 344: 1651-1658.
13. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
14. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/ XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XR Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007.
15. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J.S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). European Heart J 2005; 26: 215-225.
16. Mc Murray J.J.V., Kendall M.J. Beta-blockers in Heart Failure / Martin Dunitz. – London, 2002. – 108 p.
17. Packer M., Antonopoulos G.V., Berlin J.A. et al. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of meta-analysis. Arer Heart J 2001; 141: 899-907.
18. Воронков Л.Г., Богачова Н.В. Клініко-гемодинамічні ефекти лікування карведилолом хворих з хронічною серцевою недостатністю: зв’язок лабораторних показників i параметрів вегетативної регуляції серцевого ритму // Укр. кардіолог. журнал. – 2004. – № 2. – С. 93-96.
19. La Rovere M.T., Bigger J.T. et al.; ATRAMI Investigators. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in prediction of total mortality after myocardial infarction. Lancet 1998; 351: 478-484.
20. Feuerstein G.Z., Poste G., Ruffolo R.R. Carvedilol update III: rationale for use in congestive heart failure. Drugs Today 1993; 31 (Suppl. F): 1-23.
21. Cleland J.G.F., Pennel D.J., Ray S.G. et al.; CHRISTMAS (Carvedilol Hibernation Reversible Ischaemia Trial: Marker of Success) investigators. Myocardial viability as a determinant of the ejection fraction response to carvedilol in patients with heart failure (CHRISTMAS trial): randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 1421.