Проблема інфекцій та антибактеріальної терапії у новонароджених

Проблема інфекцій та антибактеріальної терапії у новонароджених має певні особливості на кожному етапі розвитку медичної науки та практики, зокрема перинатології, неонатології та медичної допомоги.

Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Т.В. Кончаковська, О.Т. Лакша, О.Г. Король, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, кафедра неонатології; Українська дитяча спеціалізована лікарня «ОХМАТДИТ»

Зазначені проблеми зумовлені постійною зміною етіологічної структури та біологічних особливостей збудників інфекцій, організаційними умовами та підходами до надання медичної допомоги вагітним, породіллям та новонародженим, неспецифічністю ранніх клінічних проявів інфекцій у новонароджених, застосуванням нових антибактеріальних препаратів та дезінфектантів, обмеженими можливостями бактеріологічного та вірусологічного обстежень, практичною відсутністю системи інфекційного контролю в родопомічних та дитячих лікувально-профілактичних закладах.
Особливістю сучасного етапу розвитку неонатології та медичної допомоги є збільшення питомої ваги дітей з дуже малою масою тіла при народженні (500-1499), важкою поєднаною перинатальною патологією у доношених, множинними вродженими вадами розвитку, інфекцією, сепсисом, що потребують інтенсивного лікування та тривалого виходжування в умовах неонатологічних відділень інтенсивної терапії та патології новонароджених і недоношених дітей. Також можна виділити впровадження нових сучасних технологій медичного догляду та інтенсивної терапії, ведення здорових новонароджених, виходжування дітей з малою масою тіла та новонароджених із перинатальною патологією. Таким чином, інфекції та оптимальна антибактеріальна терапія є одними з провідних проблем перинатології, неонатології та педіатрії.
За даними ВООЗ, у країнах із відносно низьким рівнем неонатальної смертності сепсис і пневмонія можуть бути причиною приблизно 20% усіх випадків смерті дітей в нео-натології [1]. Загальна частота сепсису новонароджених у різних країнах становить 3,5-40 на тисячу дітей, які з`явилися на світ живими [2].
В Україні протягом останніх років інфекції перинатального періоду, вроджені пневмонії, сепсис займають 3-4 місце в структурі захворюваності та смертності новонароджених, із тенденцією до зростання. Серед причин летальності питома вага інфекцій становить 23-25%, інфекцій перинатального періоду та сепсису в новонароджених у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) – приблизно 40-60%.
Відповідно до сучасних підходів, виділяють ранній сепсис новонароджених із клінічною маніфестацією в перші три доби (72 години) життя дитини та пізній із клінічною маніфестацією після п`ятої доби. Ранній сепсис є вродженим, провідним збудником якого є стрептокок групи В, що колонізує пологові шляхи матері та може стати причиною важкої інфекції у новонародженого. Ранні клінічні прояви інфекції Streptococcus B: персистуюча тахі-/брадикардія плода, низька оцінка за шкалою Апгар (кардіо-респіраторна депресія), початок захворювання в перші 48-72 години життя, апное, респіраторний дистрес-синдром, персистуючий фетальний кровообіг, нестабільність гемодинаміки, порушення перфузії тканин, гіпотензія, кардіоваскулярний колапс, інфекційно-токсичний шок, поліорганна недостатність.
У 30% новонароджених з інфекцією Streptococcus B спостерігається розвиток менінгіту, при цьому за результатами лабораторного дослідження цереброспінальна рідина має незначні відхилення від норми.
У розвитку пізнього сепсису переважне значення має нозокоміальна (госпітальна) інфекція, що розвивається на фоні морфофункціональної незрілості, перенесеної гіпоксії плода та асфіксії новонародженого, важкої патології перинатального періоду. Вона потребує інтенсивної терапії з забезпеченням респіраторної та парентеральної підтримки, застосування інвазивних методів лікування та обстеження. Також має значення недіагностована інфекція материнського організму. Пізній сепсис властивий переважно дітям із дуже малою масою тіла.
В умовах великої питомої ваги перинатальних інфекцій у вагітних та новонароджених, відсутності специфічних клінічних проявів у більшості таких дітей, обмеженої можливості бактеріологічного обстеження в родопомічних закладах, недостатнього впровадження системи мікробіологічного контролю своєчасна діагностика та лікування бактеріальних інфекцій у новонароджених є досить проблемними питаннями. Водночас саме своєчасна діагностика та ефективна антибактеріальна терапія визначають результати інтенсивного лікування та виход-жування хворих новонароджених та недоношених дітей з важкою перинатальною патологією.
Проведений аналіз неонатальної захворюваності та смертності свідчить, що переважна більшість новонароджених, які отримують медичну допомогу в ВІТ, та виходжування недоношених дітей мають постнатальний перебіг захворювання плода на фоні екстрагенітальної, акушерської або репродуктивної патології матері, досить часто поєднаної або зумовленої інфекціями перинатального періоду (вірусами, стрептококом групи В, E. coli, хламідіями тощо).
Інфікування може відбуватися внутрішньоутробно (трансплацентарно, інтраамніально, висхідним шляхом), інтранатально (в процесі пологів) та постнатально
(після народження). Сепсис новонароджених діагностують на підставі даних перинатального анамнезу, клінічних, лабораторних та мікробіологічних даних.
Для визначення оптимальної тактики антибактеріальної терапії сепсису необхідно враховувати етіологічну структуру збудників.
Провідними збудниками раннього неонатального сепсису є Streptococcus agalaktiae (група В), E. coli, Enterobacter, Klebsiella, ентерококи, лістерії, золотистий і епідермальний стафілококи, стрептококи. Збудниками пізнього неонатального сепсису переважно є грамнегативні бактерії, а саме Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Enterobacter
та інші. В економічно розвинутих країнах провідним збудником є коагулазонегативний стафілокок.
Останніми роками збільшилася кількість новонароджених із проявами перинатальних інфекцій, які є наслідком як гематогенної трансплацентарної, внутріамніальної так і ранньої постнатальної інфекцій. Певна кількість переносить вірусно-бактеріальну інфекцію внутрішньоутробно, внаслідок чого їхній загальний стан при народженні важкий або значно порушений (оцінка стану за шкалою Апгар менше 5 балів, затримка внутрішньоутробного розвитку, вроджені вади тощо), а імунна система не здатна забезпечити достатнім захистом при інтра- та постнатальній інфекціях.
Дослідженнями багатьох вітчизняних і зарубіжних вчених доведено неефективність і шкідливість призначення антибактеріальних препаратів з метою профілактики інфекційних ускладнень новонародженим із перинатальним ризиком. Таке призначення не знижує загального рівня інфекцій, а в разі виникнення захворювання лікування буде ускладнено. По-перше, буде звужено вибір препарату, оскільки той, що використовувався для профілактики, неможна застосовувати для лікування. По-друге, антибактеріальна ефективність засобів тієї ж або іншої групи з близьким механізмом антибактеріальної дії може бути значно нижчою через набуття мікроорганізмами резистентності до препарату, що застосовувався для профілактики [3, 4, 5].
Проблема антибактеріальної терапії полягає в тому, що все частіше спостерігається колонізація бактерій госпітальними штамами мікроорганізмів, які характеризуються резистентністю до поліантибіотиків, навіть ще до початку антибіотикотерапії. Новонароджені з важкою перинатальною патологією є головним резервуаром госпітальних штамів бактерій і вірусів, а головним фактором їх передачі є руки медичного персоналу, засоби лікування, інтенсивної терапії та догляду за дітьми [4, 5, 8, 9]. Проблема нечутливості до антибіотиків пов'язана з циркуляцією генів резистентності в екосистемі мікроорганізмів, що зазнають селекційного тиску. Екосистема в даному випадку – біотоп пацієнта, новонароджений, палата або ВІТ, а селекційним тиском може бути тривале використання тих самих антибіотиків, невиправдана часта зміна препаратів або доз, нераціональне використання дезінфектантів і т. ін. Неузгодженість доз та кратності введень засобів, необгрунтоване зниження дозування, аби «менше зашкодити дитині», призводять до того, що недостатня кількість введеного препарату не виявляє очікуваного клінічного ефекту, натомість селекціонують нові, стійкі до препарату штами мікроорганізмів. Водночас високі дози потужних засобів є токсичними для новонароджених, особливо тих, які з`явилися на світ передчасно [13, 14].
Сучасні новітні антибактеріальні препарати широкого спектру дії, які застосовуються для лікування новонарод-жених із генералізованими інфекціями або для деескалаційної терапії в ВІТ, стають все менш ефективними, та потребують збільшення доз і перегляду схем застосування [3, 4, 5]. Це пояснюється зміною біологічних властивостей госпітальних штамів мікроорганізмів, які є збудниками важких інфекцій у новонароджених, під селективним тиском використовуваних антибактеріальних препаратів та дезінфектантів [4, 6, 8, 9].
Проведені дослідження виявили високу питому вагу штамів мікроорганізмів, стійких чи помірно стійких до таких антибіотиків резерву, як тієнам, цифран тощо (таблиця). Такі штами виявлялись як у новонароджених, які за життєвими показниками отримували вищезазначені антибактеріальні препарати, так і в інших хворих немовлят, що перебували в ВІТ, в лікуванні яких застосовували засоби вузького спектру дії [7, 8, 9]. Високий рівень резистентності ентеробактерій до ампіциліну, гентаміцину, еміпенему, ципрофлоксацину та цефалоспоринів. Ентерококи, які дедалі більше привертають увагу лікарів як збудники інфекцій у новонароджених, виявили високу полірезистентність, хоча поки що не було виявлено штамів, нечутливих до ванкоміцину. Враховуючи широке (до 80-100%) використання ванкоміцину у ВІТ, селекція таких штамів – справа часу, тим більше, що згідно з мікробіологічним дослідженням, дія ванкоміцину на них вже переважно бактеріостатична.
До 50% стафілококів, виділених у новонароджених із клінікою нозокоміальної інфекції, були нечутливими до метициліну (для виявлення резистентності до метициліну тепер використовують оксацилін). Висока резистентність виділених штамів також до цефалоспоринів, макролідів і навіть ципрофлоксацинів. Жоден із виділених штамів нечутливий до пеніциліну.
Основні помилки, яких припускаються при проведенні антибактеріальної терапії:
• профілактичне призначення антибіотиків «про всяк випадок»;
• бажання використовувати сильніші антибіотики широкого спектру дії без клінічних показань та результатів бактеріологічного дослідження;
• комбінування 3-5 антибактеріальних препаратів широкого спектру, деякі з яких несумісні, а токсичність при цьому кратно збільшується;
• необгрунтовані зміни антибактеріального засобу або дози антибіотика, що продовжує використовуватися при переведенні дитини в інше відділення (лікарняний заклад).
Шляхи впливу на резистентність до антибіотиків:
1. Рання діагностика інфекцій та своєчасне призначення відповідної терапії.
2. Раціональна антибактеріальна терапія, що грунтується на даних інфекційного контролю з урахуванням клінічного стану дитини.
3. Затвердження протоколів лікування новонароджених із сепсисом та іншими інфекціями неонатального періоду, які визначать тактику призначення та дози антибактеріальних препаратів у кожному нозологічному випадку захворювання.
4. Адаптація клінічних протоколів до потреб даного відділення (лікарні) згідно з правилами інфекційного конт-ролю відповідно до наказу МОЗ України № 234, даними міжнародних досліджень на підставі доказової медицини.
5. Ситуація, яка складається в ВІТ, є епідеміологічно складною, з високим ризиком нозокоміальних інфекцій, що обумовлено тривалим перебуванням хворих новонарод-жених, які знаходяться на штучній вентиляції легень, парентеральному харчуванні тощо. Основним шляхом зменшення формування резистентності мікроорганізмів, згідно з досвідом зарубіжних колег, є введення інфекційного конт-ролю та спостереження за розповсюдженістю нечутливості до антибіотиков у закладі/відділенні.
Наказ МОЗ України № 234 «Про організацію профілактики внутрішньолікарняних інфекцій в акушерських стаціонарах» (травень, 2007) регламентує наступні заходи стосовно проблеми резистентності до антибіотиків:
1. Зазначення у карті спостереження за новонародженим (історії хвороби) назви, дози, кратності та шляху введення антибактеріальних препаратів.
2. Розробка та впровадження внутрішніх (для лікарні, відділення) алгоритмів виконання процедур та маніпуляцій (розведення, зберігання, введення, застосування антибіотиків тощо).
3. Обов'язкове визначення для бактеріологічних лабораторій профілів резистентних до антибіотиків штамів мікроорганізмів, виділених у пацієнтів та об'єктів навколишнього середовища (це зробить ефективним підбір препаратів емпіричної терапії).
Основні очікувані результати впровадження положень цього наказу – покращення ефективності діагностики, лікування та профілактики інфекцій у вагітних, породілль та новонароджених.
З досвіду Росії можна очікувати, по-перше, на значне зменшення відсотку резистентних до антибіотиків штамів, виділених у пацієнтів вже через 6 місяців з початку дії прог-рами. Так, кількість резистентних до гентаміцину штамів Acinetobakter spp. протягом року знизилася з 80 до 45%, P. aeruginosa – зі 100 до 40%, K. pneumoniae – зі 100 до 57%, а S. aureus – з 40 до 23% [4, 5, 8]. По-друге, важливим наслідком введення інфекційного контролю та дотримання правил обробки рук медперсоналом виявилося зниження частоти використання у новонароджених антибіотиків резерву [9]. Знизилась і частота виділення у пацієнтів таких умовно-патогенних мікроорганізмів, як Acinetobakter та P. aeruginosa. Внаслідок впровадження правил забору матеріалу для бактеріологічних досліджень значно зменшилася частота виділення S. epidermalis.
Введення внутрішніх алгоритмів виконання процедур дозволить зменшити випадки неефективності антибактеріальних препаратів через порушення умов їх розведення, зберігання та введення. Наприклад, розчин ампіциліну можна зберігати не більше 1 години, ацикловір не можна тримати в холодильнику, більшість препаратів треба вводити повільно інфузоматом за 0,5-1 годину, в тому числі, амікацин, нетілміцин, цефепим, цефотаксим, іміпенем, меропенем, метронідазол та інші. В деяких випадках стабільність розчину залежить від розчинника, в інших – від умов зберігання.
Цефтріаксон не можна призначати новонародженому з жовтяницею, ванкоміцин несумісний з метициліном та пеніциліном, а цефалотин – із клоксациліном та гентаміцином. Рекомендації щодо дозування та кратності препарату можуть відрізнятися в залежності від виробника лікарського засобу (наприклад, аміноглікозидів), тому перед використанням антибіотиків слід уважно прочитати рекомендації виробника на вкладиші. Дози аміноглікозидів та глікопептидів у новонароджених, особливо з малою масою, треба оптимально добирати, враховуючи їх рівень у сироватці крові [13, 14].
Застосування антибіотикотерапії вимагає врахування особливостей фармакокінетики препаратів. Hа синтез клітинної стінки впливають: фортум, зинацеф, пеніцилін, оксацилін, цефатоксим, іміпінем, ванкоміцин; на синтез ДНК – ципрофлоксацин та інші фторхінолони; пригнічують (інгібують) синтез білка у бактеріальній клітині: аміноглікозиди, ерітроміцин, хлорам-фенікол, кліндаміцин, лінкоміцин [13, 14]. Слід враховувати і швидкість потрапляння антибактеріальних препаратів у внутрішні середовища дитячого організму. Наприклад, максимальний рівень піку в сироватці крові при невеликих дозах дають: уназин, піперацилін, азобактам, цефпіразон, іміпінем, тобраміцин. Необхідно зважати на препарати, що мають найбільший бактерицидний ефект за рахунок блокування пеніцилінзв'язуючих білків І та ІІ типів, відповідальних за розвиток вторинного ендотоксинового шоку.
Такі препарати, як карбапенеми, цефепім, аміноглікозиди і фторхінолони можна застосовувати у вигляді монотерапії госпітальної інфекції. В той же час антибіотики, що зв'язують лише пеніцилінзв'язуючі білки І або ІІІ типів, слід використовувати тільки у комбінаціях з іншими бактерицидними антибіотиками.
Важливо також враховувати, що фармакокінетика багатьох антибактеріальних препаратів у перші доби життя зумовлена збільшеною кількістю позаклітинної рідини, легшою проникністю судин, здатністю зв'язування з білками плазми (та зменшення їх кількості при патології та недоношеності), незрілістю нирок та печінки, і значно відрізняється від фармакокінетики в пізньому неонатальному періоді. Розподілення антибіотиків в організмі, їх реабсорбція, детоксикація та екскреція в постнатальному періоді швидко змінюються. Особливо це стосується ново-народжених, які з`явилися на світ передчасно, з дуже малою та надзвичайно малою масою.
Поступове введення програм інфекційного контролю, запровадження посад госпітального епідеміолога, зміна практики реєстрації випадків внутрішньоутробних і нозокоміальних інфекцій, введення внутрішньої реєстрації випадків захворювань із відповідним аналізом дозволять практичним лікарям краще орієнтуватися в ситуації у відділенні, обирати оптимальні та раціональні схеми
антибактеріальної терапії. Загалом кінцевим завданням усіх можливих заходів повинно стати зменшення захворюваності новонароджених з перинатальною патологією на нозокоміальні інфекції.
Загальними шляхами зниження тиску антибактеріальної терапії на циркулюючі в відділенні мікроорганізми, що призводить до формування резистентності до анти-біотиків, є:
• відмова від рутинного використання антибактеріальних препаратів широкого спектру дії;
• вибір антибіотиків для емпіричної терапії з урахуванням результатів мікробіологічного моніторингу;
• узгодженість та послідовність терапії на різних етапах надання допомоги хворим новонародженим;
• епідеміологічний нагляд та ретельне дотримання правил обробки рук медичним персоналом [4, 5].
Для зниження селективного тиску антибактеріальних препаратів на умовно патогенні мікроорганізми, які найчастіше є збудниками інфекцій у новонароджених, емпіричну терапію хворим дітям із клінічними проявами інфекції в родопомічному закладі слід починати з призначення двох антибіотиків вузького спектру, спираючись на дані щодо циркулюючих у відділенні штамів умовно патогенних мікроорганізмів, з урахуванням клінічного стану та перебігу захворювання [4, 5, 9, 10].
При проведенні антибактеріальної терапії у новонарод-жених слід ретельно враховувати дані перинатального анамнезу (стан здоров'я матері, перебіг вагітності, пологів), клінічний стан дитини, лікувати клінічні прояви інфекції, а не результати бактеріологічного обстеження.
Ранній (перші 3 дні життя) сепсис новонароджених розвивається, як правило, внаслідок внутрішньоутробної або інтранатальної інфекції.
Нажаль в Україні практично не проводиться обстежень вагітних на стрептококи групи В, тому при підозрі на наявність у матері (підвищення температури породіллі під час пологів, безводний період більше 12 годин, хоріоамніоніт, ендометрит, неприємний запах навколо-плідних вод) необхідно призначити дитині відповідну анти-бактеріальну терапію.
Сьогодні не використовуються такі поняття, як «курс антибіотикотерапії» або «профілактичне використання антибіотиків» (крім специфічної профілактики). При наявності клінічної ефективності використовуваного препарату зміна антибіотика не проводиться навіть після отримання результатів мікробіологічного обстеження. Залежно від клінічного стану дитини та ефективності антибактеріальної терапії лікування тими самими препаратами може бути продовжено після переведення хворого до дитячої лікарні. Водночас враховуючи важкість стану дитини в ВІТ дитячих лікарень, антибактеріальна терапія доповнюється або змінюється відповідно до клінічного перебігу захворювання та результатів обстеження.
Дані про резистентність виділених у дитини умовно патогенних мікроорганізмів треба враховувати при призначенні антибактеріальної терапії іншим новонародженим у даному відділенні, оскільки вони свідчать про мікробіологічні умови оточення.
При клінічній неефективності – погіршенні стану, відсутності позитивної динаміки, появі інших симптомів, вогнищ чи ускладнень, антибактеріальна терапія має бути підсилена, або проведена заміна використовуваних препаратів.
Однією з важливих складових сучасної антибактеріальної терапії є профілактика і лікування кандидозних уражень. Через складність та обмеженість можливостей діа-гностики грибів вибір терапії грунтується на міжнародних рекомендаціях, які надають перевагу флюконазолу. Вивчення фармакокінетики показало, що препарат має найменшу токсичність, добре розподіляється в різних органах (в тому числі, очах і ЦНС), мінімально блокує білки крові. 80% флюконазолу метаболізується в нирках і видаляється з сечею. Це привело до його впровадження в клінічну практику, але слід дотримуватися кратності дозування (наприклад, через 48-72 години в перший тиждень життя).
Важливими для проведення сучасної антибактеріальної терапії є питання економії, тобто оцінка вартості й ефективності лікування. Слід пам'ятати, що найдорожчим є невдала терапія. Потрібно також враховувати тривалість застосування та вартість препарату, моніторинг процесу лікування.
У процесі антибіотикотерапії, враховуючи вірогідний розвиток дисбіоценозів, необхідно проводити одночасно профілактику та корекцію порушень мікробіоценозу, використовуючи пробіотики для профілактики та лікування. За результатами досліджень стосовно клінічної та мікробіологічної ефективності доцільним є застосування у новонароджених мультипробіотика симбітер при наявності ентерального годування дитини.
Таким чином, проблема інфекцій у новонароджених та оптимальної ефективної антибактеріальної терапії може бути вирішена шляхом впровадження системи інфекційного контролю в родопомічних та дитячих лікувально-профілактичних закладах, підвищення якості та покращення технологій бактеріологічного і вірусологічного обстеження вагітних, породілль та ново-народжених, оптимізації антибактеріальної терапії, розробки клінічних протоколів, впровадження сучасних технологій інтенсивної терапії та виходжування недоношених дітей.

Література
1. Lawn J.E. et al. Statistika annex – the World Health Report 2005. Geneva: World Health Organization, 2005
2. Vergano S. et al. Neonatal sepsis: an international perspective // ADCFNE. – 2005. – 90. – Р. F220.
3. Основы эпидемиологического контроля: Практическое руководство, перевод с англ. 2 издание. – М., 2003. – 478 с.
4. Зуева Л.П. Обоснование стратегии борьбы с госпитальными инфекциями и пути ее реализации // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2000. – № 6. – С. 10-13.
5. Семина Н.А. Внутрибольничные инфекции как проблема биобезопасности // Вестник Российской Академии медицинских наук: Ежемес. науч.-теоретич. журн. / Рос. АМН. – М., 2002. – № 10. – С. 48-50.

Повний список літератури, який включає 14 пунктів, знаходиться в редакції.