Фторхинолоны в сегодняшней клинической практике

Разительные успехи в области этиотропной терапии инфекций относятся к числу важнейших достижений науки текущего столетия. Как человечество не стоит на месте, так и микроорганизмы приобретают лекарственную устойчивость к новым высокоактивным препаратам. Изменение этиологического профиля инфекций, тяжелое течение инфекционных процессов на фоне иммунодефицитных состояний, особенности патогенеза инфекций, вызванных возбудителями с внутриклеточной локализацией, плохая переносимость ряда лекарственных средств, возрастные ограничения к применению некоторых препаратов и ряд других факторов постоянно стимулируют дальнейшие интенсивные поиски новых лекарств с еще более оптимальными свойствами и возможностями.

Уже более шестидесяти лет прошло с момента создания и внедрения в клиническую практику первого антибиотика пенициллина. За последующие годы арсенал медикаментов пополнился не одним новым классом антибактериальных препаратов. Самое широкое клиническое применение сегодня имеют β-лактамные антибиотики. Это как широкий арсенал от I до IV поколения цефалоспоринов, так и «самые сильные» карбопенемовые антибиотики. Так же и другие группы антибиотиков занимают свою стойкую позицию на так называемом древе антибиотиков.

Единственным классом синтетических препаратов, способных конкурировать с природными и полусинтетическими антибиотиками, в настоящее время являются фторхинолоны. Нельзя не вспомнить об истории появления и эволюции фторхинолонов. Первый хинолон был получен случайно в процессе очистки хлорохина – вещества с антималярийными свойствами. Это была налидиксовая кислота, которая уже более 40 лет применяется для лечения инфекций мочевых путей.

В последующем введение атома фтора в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений – фторхинолонам. Первым из этой группы был норфлоксацин, обладающий активностью к грамотрицательным микроорганизмам и воздействующий на инфекцию мочеполовой системы. Дальнейшее совершенствование фторхинолонов привело к выводу на фармацевтический рынок в середине 80-х годов прошлого века офлоксацина и ципрофлоксацина, которые стали флагманами победоносного шествия фторхинолонов по всему миру до сегодняшнего дня. Внедрение в клинику этих препаратов положило начало широкому их использованию для лечения самых разнообразных инфекций с различной локализаций и этиологией.

При дальнейшей эволюции фторхинолонов клиницисты хотели видеть их действие в отношении грамположительных бактерий, особенно пневмококков, при сохранении прежней высокой активности по отношению к грамотрицательной флоре.

При изучении самых различных изомеров фторхинолонов многие из них после тщательных клинических испытаний не выдержали тех или иных стандартов безопасности на фоне высокой активности.

В большинстве случаев различают 3 поколения препаратов, некоторые авторы выделяют и подгруппы. Однако в последнем издании «Практического руководства по антимикробной химиотерапии» Л.С. Страчунский разделяет хинолоны-фторхинолоны на 4 поколения [1]:

1. Налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота.
2. Ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин.
3. Левофлоксацин, спарфлоксацин.
4. Моксифлоксацин, гатифлоксацин.

Чем же привлекают внимание фторхинолоны?

Первым и одним из самых важных моментов является то, что эта группа препаратов относится к бактерицидным химиопрепаратам, а значит может назначаться больным как с легкой, так и самой тяжелой патологией. Во-вторых, гибель возбудителей с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальных клеток, благодаря точке приложения на ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV), является следующим важным моментом преимущества этого семейства химиопрепаратов. Известно, что наибольшей способностью стимулировать образование провоспалительных цитокинов обладает липополисахарид грамотрицательных бактерий, его обильное высвобождение из погибших бактерий может привести к развитию серьезных осложнений вплоть до бактериологического шока. Фармакокинетические свойства фторхинолонов характеризуются большим объемом распределения, длительным периодом полуэлиминации, низким связыванием сывороточными белками, метаболическими превращениями в организме человека, элиминацией почечными и внепочечными механизмами, хорошей биодоступностью при приеме внутрь.

Фторхинолоны относятся к дозозависимым антибиотикам. Приводя характеристики любых антибактериальных препаратов, никогда нельзя не охарактеризовать их основное свойство – антибактериальную активность. В таблице мы приводим некоторые основные показатели микробиологической чувствительности к фторхинолонам, приведенные зарубежными авторами [3-7].

Моксифлоксацин имеет самую высокую активность по сравнению с другими фторхинолонами в отношении пневмококка при МПК до 0,25 мг/л. По данным одного из самых больших исследований, 99,8% из 5680 штаммов были чувствительны к препарату [4].

Следует также отметить, что моксифлоксацин – единственный из фторхинолонов обладает высокой активностью против анаэробов, причем как неспорообразующих, так и спорообразующих. По своей антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с классическими антибактериальными препаратами, такими как клиндамицин и метронидазол.

Обоснованием для применения в клинической практике того или иного антибиотика является микробиологический мониторинг чувствительности. Около 10 лет эти исследования проводят как микробиологи, так и клиницисты в Украинском центре интенсивной терапии сепсиса. Для проведения мониторинга необходимо регулярное определение микробиологической чувствительности, которая основывается на исследовании минимальной подавляющей концентрации (МПК).

Мы имеем опыт определения методом Е-теста чувствительности к 10 антибиотикам. Однако в связи с трудностями финансирования медицинской отрасли мы продолжаем использовать диско-диффузные методы (ДДМ) определения чувствительности микроорганизмов. Порой звучат высказывания медиков, что ДДМ не точный, а значит делать его не нужно, так как данные, полученные с его помощью, вводят в заблуждение врачей. Мы категорически с этим не согласны. Ведь если ничего не делать, то можно и дальше скатываться в «каменный век». К возможным источникам ошибок при определении чувствительности ДДМ можно отнести погрешности, связанные с [2]:

• агаром, используемым для определения чувствительности (как известно, в лабораториях Украины можно использовать агар АГВ, который имеет ряд недостатков, относящихся к определенным тонкостям точной интерпретации);
• дисками, содержащими антибиотики (мы проводили параллельное определение дисками фирмы «Кали» и Becton diccens чувствительности микроорганизмов к цефалоспоринам и только у Pseusdomonas spp. отметили 4% разницу);
• бактериальной суспензией (это зависит от качества работы сотрудника лаборатории);
• условиями тестирования (необходимо иметь в лабораториях контрольные штаммы со стандартным перечнем).

Гарантией получения корректных данных при тестировании является подготовленность медицинского персонала и обязательное проведение внутреннего контроля качества, что мы стараемся неуклонно соблюдать.

Ниже, основываясь на данных микробиологического мониторинга, проведенного во втором полугодии 2004 года с использованием ДДМ, мы хотим показать, какие из фторхинолонов сегодня реально оказывают химиотерапевтическое действие на те или иные микроорганизмы в Украинском центре интенсивной терапии сепсиса. В этой короткой публикации нет возможности отобразить чувствительность многих микроорганизмов, поэтому приводим данные относительно двух групп (рис.1, 2).

Как видно из первой антибиотикограммы, на сегодняшний день самая высокая чувствительность стафилококков определяется к моксифлоксацину (78,3%), на втором месте гатифлоксацин (67,8%). Довольно прочную позицию занимает уже давно применяемый пефлоксацин (63,6%).

Относительно данных активности различных фторхинолонов к синегнойной палочке отмечается лидирующее положение ципрофлоксацина – чувствительность к нему 42,8%. В одних клиниках она ниже, в других выше. Мы же имеем данные, которые дают основание при выявлении синегнойной палочки или характерных клинических признаков синегнойной инфекции назначать эмпирически ципрофлоксацин. Моксифлоксацин является более «кокковым» антибиотиком с преобладанием противоанаэробного действия, в нашем исследовании он все же проявляет относительно высокую активность и к Ps. aeruginosa.

Хотелось бы привести один клинический пример применения фторхинолонов последнего поколения в практике. Больной С., 29 лет, поступил в хирургическое отделение в октябре 2004 года с диагнозом флегмоны левого предплечья. Произведено оперативное лечение – раскрытие флегмоны, дренирование, произведен бактериологический посев отделяемого из раны. Больному были назначены антибиотики цефалоспоринового ряда в дозировке 4,0 г в сутки в сочетании с аминогликозидами. Однако регулярные перевязки с хорошим очищением раны и применение данных антибиотиков желаемого эффекта не дали – больной продолжал температурить, периодически появлялись ознобы. На третий день лечения были получены результаты бактериологического посева, где в массивном росте был выделен золотистый стафилококк с избирательной чувствительностью к ванкомицину и гатифлоксацину, последний по фармакоэкономическим соображениям и был назначен больному. Однако в дальнейшем была отмечена продолжающаяся лихорадка, несмотря на то, что рана очистилась и не была ее причиной. Было установлено, что гатифлоксацин, несмотря на его активность по отношению к инфекционному агенту, эффекта не давал. Было решено дополнительно определить чувствительность выделенного штамма к моксифлоксацину как возможному антибиотику с высокой антибактериальной активностью. Используя методику ДДМ, был получен положительный ответ, и больному назначен моксифлоксацин 400 мг в/в 1 раз в сутки. На вторые сутки температура тела уменьшилась, лейкоцитоз, а также палочкоядерный сдвиг в крови имели тенденцию к снижению. Дальнейшее применение данного антибиотика привело к нормализации температуры тела, и на седьмой день пациент был переведен на таблетированную форму препарата.

На этом примере мы хотели показать, что препараты одной и той же группы с хорошей микробиологической активностью не всегда дают клинический эффект, что свидетельствует о необходимости тщательного их подбора.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

• антибиотики необходимо назначать, определив предварительно микробиологическую чувствительность;
• эмпирическое назначение антибиотиков требует микробиологического мониторинга «изолятов» в стационарных отделениях;
• моксифлоксацин (Авелокс) сегодня занимает лидирующее место среди фторхинолонов в клиническом применении в лечебных учреждениях Украины.

Литература

1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Л.А. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – М.: Боргес, 2002. – 384 с.
2. Современные методы клинической микробиологии. Выпуск 1. – Смоленск: МАКМАХ, 2003. – 104 с.
3. Blondeau J., Church D., Laskowski R., Borsos S. Comparative activity of moxifloxacin and other quinolones against macrolide sensitive and resistant Streptococcus pyogenes. JAntimicrob Chemother 1999; 44 (Supp lA): 131.
4. Jones M., Staple A., Critchley I. et al. Benchmarking the in vitro activities of moxifloxacin and comparator agents against resent respiratory isolates from 377 medical centers throughout the United States. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2645-52.
5. Kretchikov V.A., Dekhnich A.V., Startchounski L.S. Comparative activity of old and new quinolones against nosocomial Staphylococcus aureus. 12th ECCMID; 2002, Apr. 24-27; Milan, Italy, p. 261.
6. Langtry H.D., Lamb H.M. Levofloxacin: its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract. Drugs 1998; 56 (3): 487-515.
7. Woodcock J., Andrews J., Boswell F., Brenwald N., Wise R. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoro-quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 101-6.