К вопросу о применении гликопептидных антибактериальных препаратов в лечении тяжелых грамположительных нозокомиальных инфекций

Подготовила Галина Липелис

Отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) — специализированные высокотехнологичные лечебные отделения стационаров для госпитализации наиболее тяжелых больных. В таких отделениях осуществляются мониторинг и временное замещение функций жизненно важных систем организма. Скопление в ограниченном пространстве тяжелых больных и персонала, применение инвазивных методов диагностики и лечения, нарушение биоценоза кишечника, иммунологические нарушения повышают риск развития инфекций, актуальность которых определяется значительным ростом заболеваемости, летальности и экономических потерь, обусловленных затратами на лечение и увеличение сроков пребывания в стационаре.

Игорь Геннадьевич Березняков В настоящее время широко обсуждается клиническая интерпретация микробиологических данных, полученных у больных в критических состояниях. Данные клинико-микробиологических исследований, проведенных в различных странах Европы, указывают на устойчивую тенденцию к преобладанию грамположительных кокков, особенно S. aureus и коагулазонегативных стафилококков. Также следует отметить, что с каждым годом возрастает проблема резистентности к антибактериальным препаратам, без которых трудно представить лечение таких больных. С просьбой рассказать о проблемах, связанных с проведением антибиотикотерапии при тяжелых инфекциях в условиях ОРИТ, наш корреспондент обратился к президенту Украинской ассоциации за рациональное использование антибиотиков, заведующему кафедрой терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования, профессору Игорю Геннадьевичу Березнякову.

— Действительно, сегодня среди возбудителей тяжелых инфекций в ОРИТ преобладают грамположительные микроорганизмы. В начале 80-х годов прошлого века в этиологии инфекций на их долю приходилось около 40% случаев заболеваний, спустя 10 лет — свыше 50%, в настоящее время — 55-60%. Результаты исследования, в котором приняло участие более 85 тысяч взрослых пациентов ОРИТ, показали, что относительный риск смерти при сепсисе, вызванном грамположительными микроорганизмами, в 1,8 раза выше, чем при сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями.

— Чем, по вашему мнению, можно объяснить изменение спектра этиологически значимых микроорганизмов?

— Надо сказать, что изменение спектра актуальных возбудителей инфекций за период существования антибактериальных препаратов тесно связано с «эволюцией» последних.

Антибиотики — особый класс лекарственных средств. Основное их отличие заключается в том, что мишень для антибиотиков — не структуры человеческого организма, а бактерии. И, к сожалению, не только те, которые являются непосредственными возбудителями инфекционного процесса, но и все чувствительные микроорганизмы, в том числе и сапрофиты. Как и все живое, микробы борются за выживание, адаптируясь к новым условиям существования: развивается антибиотикорезистентность, и чем совершеннее ее механизмы, тем выше шансы на выживание и распространение новых штаммов микроорганизмов.

Первые антибиотики, в частности пенициллин, были активны, главным образом, в отношении грамположительных микроорганизмов — стафилококков и стрептококков. Эффективное лечение заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, повлекло за собой изменение этиологической струк-туры ряда инфекций. В частности, стала возрастать роль микроорганизмов, обладающих природной устойчивостью или способных быстро формировать приобретенную резистентность к доступным антибиотикам. Как правило, это были грамотрицательные бактерии. Происшедшие изменения стимулировали поиск и внедрение в клиническую практику новых антибиотиков, активных, прежде всего, в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Параллельно с этим формировались и совершенствовались механизмы антибиотикорезистентности у грамположительных бактерий, что, по-видимому, и стало основной причиной возвращения их на лидирующие позиции в этиологии тяжелых инфекций. Так, первые сообщения о лабораторных штаммах стафилококков, способных вырабатывать ферменты, разрушающие пенициллин, появились в 1942 году, вскоре после его открытия. Начиная с 50-х годов, распространенность пенициллинустойчивых штаммов прогрессивно увеличивалась, в настоящее время около 80% штаммов стафилококков способны вырабатывать пенициллиназу. При этом надо отметить интересную особенность: в отличие от стафилококков, пиогенные стрептококки за 60 лет использования пенициллина так и не приобрели к нему устойчивости, они по сей день высокочувствительны к этому антибиотику.

Говоря о других группах антибактериальных средств, например гликопептидах, подчеркну, что прошло около 30 лет с момента внедрения в клиническую практику ванкомицина, прежде чем появились первые сообщения об устойчивых к нему штаммах энтерококков. И понадобилось еще более 10 лет, чтобы развилась умеренная устойчивость к этому препарату у отдельных штаммов стафилококков.

Таким образом, изменение структуры актуальных возбудителей тяжелых инфекций, безусловно, связано с применением антибактериальных средств, активных в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, с формированием устойчивых штаммов и их распространением.

— Какие представители грамположительной флоры наиболее часто становятся причиной развития тяжелых инфекций, и чем располагает врач ОРИТ для борьбы с ними?

— К наиболее актуальным возбудителям относятся стафилококки, стрептококки и энтерококки. Как я уже говорил, стрептококки сохраняют чувствительность к пенициллину, исключение представляет лишь пневмококк. В 90-е годы возникли и широко распространились штаммы пневмококка, устойчивые к β-лактамным антибиотикам. Для решения этой проблемы мы используем «респираторные» фторхинолоны — левофлоксацин, моксифлоксацин. Существуют и другие препараты, например телитромицин, который уже зарегистрирован в Украине, и мы вправе ожидать его появления в ближайшее время.

Гораздо более неблагоприятная ситуация наблюдается при лечении инфекций, вызванных стафилококками и энтерококками. До начала 90-х годов роль энтерококков в этиологии тяжелых инфекций была невелика, не были известны и их факторы вирулентности. По своей природе энтерококки высокоустойчивы ко многим антибиотикам, стандартом терапии энтерококковых инфекций является комбинация пенициллина и гентамицина, и ни один из цефалоспоринов по отношению к этим микроорганизмам не активен. Это касается и цефоперазона, который, хоть и активен in vitro, клинически абсолютно не эффективен. При аллергии на β-лактамные антибиотики и в случаях устойчивости к β-лактамам препаратами выбора для лечения энтерококковых инфекций являются гликопептиды.

В конце 80-х годов в странах Европы и США появились устойчивые и к гликопептидам штаммы энтерококков, которые представляют большую проблему для клиницистов. Широкое распространение резистентности энтерококков к ванкомицину в Соединенных Штатах Америки — результат его нерационального и неразумного применения в клинической практике, прежде всего с профилактической целью при хирургических вмешательствах. В Европе основной причиной появления ванкомицинорезистентных энтерококков считают использование гликопептидов в животноводстве (прежде всего, авопарцина, который не применяли для лечения людей). В 1999 году Европейский Союз запретил использование этого антибиотика в животноводстве.

В России, насколько мне известно, выделен только один штамм энтерококков, устойчивый к ванкомицину. Можно полагать, что ситуация в Украине примерно такая же в силу близких традиций использования антибиотиков. Отсутствие данной проблемы в наших регионах обусловлено, в первую очередь, ограниченным применением ванкомицина.

Что касается стафилококков, то тут вопрос стоит еще более серьезно. В отношении стафилококков активны многие β-лактамы, которые широко применяются в клинической практике, эти бактерии благодаря генным мутациям приобрели способность «ускользать» от действия антибиотиков. Объясняется это тем, что β-лактамные препараты воздействуют на микробную клетку через определенные мишени, которые назвали пенициллиносвязывающими белками (ПСБ). В качестве защитного механизма стафилококки «научились» синтезировать новый белок — ПСБ2, благодаря которому утратили эффективность не только пенициллины, но и карбапенемы, и цефалоспорины. Эти бактерии получили название метициллиноустойчивых золотистых (MRSA) и эпидермальных (MRSE) стафилококков. В России их распространенность в различных стационарах варьирует от 0 до 60% и более, в Москве — 33,4% (для MRSA). Частота встречаемости MRSA в странах Южной Европы (Греция, Португалия, Италия) — 40-50%, в то время как на севере Европы (в Исландии, Дании, Голландии) эти штаммы выделяются редко или совсем отсутствуют.

К факторам риска персистирующего носительства MRSA можно отнести: предшествующий прием любого антибиотика во время госпитализации, недавнее лечение фторхинолонами, катетеризацию мочевых путей и центральной вены, наличие такой сопутствующей патологии, как сахарный диабет, а также заболевания дыхательных путей, пищеварительной системы, онкопатологию и другие.

Надо отметить, что инфекции, вызванные MRSA, представляют серьезную клиническую проблему. И, пожалуй, единственный выход в такой ситуации — это назначение гликопептидов.

— Расскажите, пожалуйста, об этой группе антибиотиков более подробно. Как давно они вошли в клиническую практику?

— Первым гликопептидом, вошедшим в клиническую практику, был ванкомицин, синтезированный в 1956 году, его появление привело к колоссальному прорыву в антибиотикотерапии, в частности при лечении инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Не только в случае устойчивости к β-лактамам, но и при их непереносимости ванкомицин всегда был достойной альтернативой. Он очень долго оставался единственным представителем группы гликопептидов, только в 1988 году в клиническую практику был внедрен тейкопланин (Таргоцид), который впервые стали использовать в Италии. Этот препарат имеет ряд положительных отличий от своего предшественника.

Если говорить о различиях в их химической структуре, надо отметить, что тейкопланин представляет собой комплекс шести родственных соединений, которые имеют разную антибактериальную активность. Тейкопланин хорошо проникает в клетки и ткани (особенно в легкие, кости, мягкие ткани), поскольку его липофильность в 50-100 раз выше, чем у ванкомицина. Тейкопланин можно применять как внутривенно, так и внутримышечно. Он хорошо растворяется в виде натриевой соли, что обусловливает его быстрое всасывание при внутримышечном введении. Ванкомицин назначается только внутривенно. Правда, иногда оба антибиотика применяют внутрь — для лечения диареи, вызванной антибактериальными препаратами других групп. Период полувыведения тейкопланина составляет от 33 до 190 часов, что в несколько раз превышает аналогичный показатель для ванкомицина, это позволяет применять Таргоцид один раз в сутки, более того, рассматриваются возможность использования данного препарата через день и перспектива его применения в амбулаторной практике при лечении стафилококковых эндокардитов. Наконец, тейкопланин активнее ванкомицина в отношении золотистого стафилококка в 2-4 раза, стрептококка, включая пневмококк, и некоторых энтерококков — в 4-8 раз и т. д.

— Известно, что применение ванкомицина ассоциируется с целым рядом побочных эффектов, а как с этой позиции можно охарактеризовать Таргоцид?

— Безопасность и переносимость — очень важные аспекты действия антибактериальных препаратов. Ванкомицин, к сожалению, имеет большое количество побочных эффектов, что зачастую ограничивает его применение. Нужно отметить, что в значительной мере это связано с недостаточной первичной очисткой препарата, а не со свойствами самого активного вещества. Современные технологии в некоторой степени позволяют устранить этот недостаток. В связи с тем, что оба препарата выводятся из организма посредством клубочковой фильтрации, возникает вопрос об их способности оказывать токсическое воздействие на почки. По данным метаанализа результатов девяти сравнительных клинических исследований, нефротоксичность ванкомицина превышает таковую у тейкопланина более чем в 2 раза. Кроме того, установлена возможность увеличения дозы тейкопланина без риска возрастания токсичности.

Но, пожалуй, самым впечатляющим не только для врача, но и для пациента представляется синдром «красного человека» — следствие некоторых неантибактериальных эффектов ванкомицина. Как правило, развитие этого синдрома ассоциируется с быстрым его внутривенным введением (обычно первой дозы), но описаны случаи возникновения и при приеме препарата внутрь. Это состояние обусловлено способностью ванкомицина вызывать дегрануляцию тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина. В результате возникают гиперемия и зуд в области лица, шеи, верхней части грудной клетки, изредка отмечаются загрудинные боли, гипотензия, ангионевротический отек. Выраженность синдрома значительно ослабевает при назначении антигистаминных препаратов, которые можно использовать с профилактической целью перед введением ванкомицина. Надо сказать, что по данным контролируемых рандомизированных исследований, в которых в общей сложности принимали участие более 6 тыс. больных, при введении Таргоцида отмечено только три случая развития синдрома «красного человека». Это — очень низкий показатель.

Кроме того, тейкопланин имеет еще одну отличительную черту от ванкомицина, которая, хоть и не имеет прямого отношения к побочным эффектам, но представляется крайне важной. Она заключается в том, что способность тейкопланина индуцировать резистентность значительно ниже, чем у ванкомицина.

— Игорь Геннадьевич, на ваш взгляд, какое место должны занимать гликопептиды, в частности Таргоцид, в клинической практике?

— Несмотря на то, что гликопептиды активны не только в отношении грамположительных патогенных кокков (в первую очередь, стафилоккоков, стрептококков и энтерококков), но и коринебактерий, листерий и целого ряда других микроорганизмов, включая анаэробные, основным показанием к их назначению являются тяжелые стафилококковые и энтерококковые инфекции, которые вызваны штаммами, устойчивыми к β-лактамным антибиотикам, или в случае непереносимости последних. Я считаю, что применение Таргоцида (тейкопланина) перспективно при тяжелых системных инфекциях, вызванных метициллинорезистентными золотистыми и эпидермальными стафилококками (MRSA, MRSE), энтерококками и пенициллинорезистентными пневмококками, прежде всего в ОРИТ, а также в отделениях детской гематологии — у больных нейтропенической лихорадкой. Гликопептиды необходимы этой категории пациентов и должны включаться в стандарты их лечения.