История ферментных препаратов

К статье Расширение терапевтических возможностей ферментных препаратов: от таблеток до минимикросфер Креона Слово «фермент» (от лат. fermentum) применяли еще в I в. н. э. для обозначения взрыхления земли, то есть оно использовалось в

К статье Расширение терапевтических возможностей ферментных препаратов: от таблеток до минимикросфер Креона

Слово «фермент» (от лат. fermentum) применяли еще в I в. н. э. для обозначения взрыхления земли, то есть оно использовалось в сельском хозяйстве. Seneca применял его для описания процесса получения меда. Слово «ферментация» служило в те времена для обозначения «мистических» процессов брожения вина и заквашивания теста с образованием пузырьков, пены, с бурлением жидкости. Связь между понятиями «ферменты» и «ферментация» длительное время оставалась неясной. Алхимики XIII-XIV веков приписывали ферментам неведомые силы, которые запускают химические реакции без непосредственного участия в них. Зависимость между двумя понятиями была описана несколько позже. Thomas Bartholini в XVII веке стал применять термин «ферментация» для обозначения всего процесса метаболизма [1].

В конце 50-х — начале 60-х годов XVII века Francois de le Boе Sylvius впервые доказал, что поджелудочная железа (ПЖ) является секреторным органом, который выделяет сок в двенадцатиперстную кишку (ДПК), и этот сок затем смешивается с пищей. Это было принципиальным открытием, которое не сделал Johann Georg Wirsung (хотя именно он в 1642 г. описал главный панкреатический проток ПЖ, открывающийся в ДПК) [1].

Francois Magendie был первым (1816), кто доказал, что панкреатический сок имеет щелочную реакцию и высокое содержание белка.

В 1820 г. Kuntzmann впервые обратил внимание на связь между стеоторитом и заболеваниями ПЖ.

В 1838 г. Johann Evangelista Purkinje и Samuel Moritz Pappenheim описали пищеварительную субстанцию в панкреатическом секрете, воздействующую на белковые компоненты.

С 1849 г. Claude Bernard опубликовал целый ряд работ о секреции ПЖ. Он считал, что ПЖ имеет широкий спектр возможностей в отношении пищеварения, то есть в отличие от слюны и желудочного сока панкреатический сок действует на все три «категории» пищи (белки, жиры, углеводы), но наиболее существенно в отношении расщепления жиров. Причем, это свойство, по мнению Claude Bernard, является эксклюзивным, и ни один другой орган не может заменить эту функцию. Был сделан важный вывод о том, что стеоторит является симптомом заболевания ПЖ, т.е. без этого органа расщепление жиров невозможно. Claude Bernard разработал способ получения пищеварительной субстанции из пищеварительного секрета и назвал его панкреатином [1].

В 1859 г. Joseph Alexander Fles впервые применил экстракт ПЖ теленка для лечения больного сахарным диабетом (работа опубликована в 1864 г.). Он отметил, что в результате лечения улучшается абсорбция жиров и усвоение белка [1].

В 1861 г. Александр Яковлевич Данилевский — практикующий врач из Харькова — обратил внимание на то, что панкреатический секрет гидролизует три принципиально различные субстанции: белки, жиры и углеводы. Он предположил, что такое действие не может оказывать один и тот же фермент — панкреатин, а оно связано с тремя различными ферментами [1].

В 1869 г. Langdon-Down доложил о случае успешного лечения заболевания ПЖ, но не экстрактом органа (как в работе Joseph Alexander Fles), а специально выделенным препаратом из сока ПЖ — панкреатином В 1843 г. William Brockedon получил первый патент на производство лекарственных средств в виде таблеток [1].

В 1875 г. Willy Kuhne предложил называть химические ферменты энзимами, панкреатический фермент, гидролизующий белки, он назвал трипсином и доказал, что пепсин желудочного сока расщепляет трипсин, а не наоборот.

В 1897 г. Conversion of Fabrik Hasenclever & Co стала производить на фабрике Rhenania AG в Аахене эффективный pancreatinum absolutum. Однако было замечено, что панкреатин, проходя через желудок, теряет свою активность вследствие разрушения ферментов желудочным соком. 22.04.1900 г. доктора F. Thomas и W. Weber получили патент на производство панкреатина в оболочке из 10% танина, которая защищала активное вещество от действия желудочного сока (первое поколение ферментных препаратов). Так «родился» препарат Pankreon. Эта идея оказалась очень успешной, и в дальнейшем прогресс в технологии касался обеспечения еще большей кислотоустойчивости оболочки препарата, ее удалось сделать, кроме того, и энтеросолюбильной. Так было создано второе поколение ферментных препаратов.

В ряде исследований было доказано, что принципиальное значение для беспрепятственной эвакуации ферментного препарата из желудка вместе с химусом, обеспечения большой площади соприкосновения панкреатина с субстратом необходимо уменьшить размер частиц препарата. Эвакуироваться из желудка вместе с химусом могут лишь частицы не более 1,5 мм в диаметре [2, 3]. Минимикросферы 1,0-1,2 мм в диаметре на 25% эффективнее микросфер диаметром 1,9-2,0 мм [8].

Таким образом, между созданием таблетированных и минимикросферических (Креон 10 000 и 25 000) ферментных препаратов лежит около 50 лет, наполненных реализацией идей по повышению их эффективности.